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Patogenesi delle patologie immunomediate di interesse odontoiatrico
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Patogenesi delle patologie immunomediate di interesse odontoiatrico

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  • Transcript

    • 1. Patogenesi patologie immunomediate di interesse odontoiatrico Torino, 04/09/2008
    • 2. Obiettivi di apprendimento
      • Patologie del sistema immunitario
      • Generalità sull’autoimmunità e criteri di definizione di una malattia autoimmune
      • Esempi di patologie autoimmuni di interesse odontoiatrico
        • LES
        • Sindrome di Sj ö gren
        • S. di Behcet
        • Dermatosi bollose
    • 3. Classificazione dei disordini immuni
      • Ipersensibilità/allergia
      • Immunodeficenze
      • Patologie autoimmuni
      • Malattie immunoproliferative
    • 4. Obiettivi di apprendimento
      • Patologie del sistema immunitario
      • Generalità sull’autoimmunità e criteri di definizione di una malattia autoimmune
      • Esempi di patologie autoimmuni di interesse odontoiatrico
        • LES
        • Sindrome di Sj ö gren
        • S. di Behcet
        • Dermatosi bollose
    • 5. Reazioni di ipersensibilità
      • Tipo I (ipersensibilità immediata)‏
        • entro due ore dal contatto con gli allergeni
        • si legano ad anticorpi IgE già attaccati a:
          • mastcellula
          • granulocita basofilo
        • Rilascio di mediatori chimici dell’infiammazione:
          • Istamina
          • Fattori chemiotattici eosinofili
    • 6.  
    • 7. Reazioni di ipersensibilità
      • Tipo I (ipersensibilità immediata)‏
        • I sintomi allergici, legati all’ubicazione della mastcellula:
          • Congestione sinusale
          • Broncocostrizione, crisi asmatica
          • Orticaria ed eczema
          • Artrite
          • Infiammazione mucosa intestinale  malassorbimento
          • Cefalea, disturbi della memoria e mancanza di concentrazione a livello nervoso
    • 8. Reazioni di ipersensibilità
      • Tipo IV ( dipendente dai linfociti T)‏
        • Reazione di tipo ritardato
        • Contatto tra l’allergene e la superficie mucosa  T sensibilizzati  cascata infiammatoria 36-72 ore dal contatto
        • Assenza coinvolgimento di Ab
    • 9. Evidenze di autoimmunità
      • Prove dirette
        • Trasferimento della malattia mediante Ab
          • Sperimentale
          • Materno-fetale
          • Ad animali
      • Prove indirette
        • Trasferimento della malattia mediante cellule T autoreattive in topi SCID
        • Induzione di malattia mediante infusione di AutoAg in animali
        • Identificazione nelle lesioni di:
          • Ab
          • Linfociti T
        • Modelli genetici
        • Auto Ab o linf T self reattivi
    • 10. Classificazioni patogenetiche
      • Da difetti generalizzati della selezione o omeostasi linfocitaria
      • Da risposta aberrante a particolari Ag
      • Da risposta organo-specifica
      • Da risposta sistemica
    • 11. Dogma centrale dell’immunologia
      • Delezione clonale delle cellule autoreattive
      • Repertorio linf T e B  riconosce Ag esogeni specifici
      • Permanenza di un basso livello di autoimmunità
    • 12. Tolleranza centrale Kamradt T. NEMJ, 2001;344:655-64
    • 13. Tolleranza periferica Kamradt T. NEMJ, 2001;344:655-64
    • 14. Cause e meccanismi
      • Suscettibilità genetica
        • Cluster familiari
        • HLA
      • Stimoli ambientali esterni
        • Mimetismo molecolare
        • Attivazione linfocitaria policlonale (Superantigeni)‏
      • Triggers endogeni
        • Rottura dell’anergia T nel timo
        • Rilascio di Ag sequestrati
        • Mancata soppressione
        • Mancata delezione clonale
    • 15. Mimetismo molecolare Batteriche : Recettore colinergico Glicoproteina HSV Proteina basica della mielina Ottameri HBV octamer RA DRB1 epitopo T-cellulare condiviso EBV gp110 Glutamato decarbossilasi Coxsackie B Miocardio Coxsackie B Virali: RA DRB1 epitopo T-cellulare condiviso E. Coli DNAJ hsp HLA-DR4 Ureasi di Proteus mirabilis HLA-B27 Klebsiella nitrogenase HLA-B27 Shigella flexneri artrogenica Molecole endogene Molecole esogene
    • 16. Patologie autoimmuni
      • 5% popolazione occidentale
      • Sindromi cliniche caratterizzate dall’attivazione di linfociti T o B o di entrambi
      • Assenza di infezioni sottostanti o di altre possibili cause
    • 17. Classificazioni patogenetiche
      • Da difetti generalizzati della selezione o omeostasi linfocitaria
      • Da risposta aberrante a particolari Ag
      • Da risposta organo-specifica
      • Da risposta sistemica
    • 18. CD2 APC MHC II B7 (CD80/86)‏ CTLA-4 CD28 B7 (CD80/86)‏ TCR CD58 (LFA-3)‏ CD4 + T Cell  Activation  Activation Recognition Adhesion  Activation CD154 CD40
    • 19. Linfociti T*
      • CD8+ citotossici (CTL)‏
        • I killer
        • Uccidono a contatto
        • Legano il complesso Ag:MHCI
        • Ag citosolici (es. viruses)‏
        • Inducono apoptosi
        • Citotossicità specifica e direzionale
          • Perforine, granzima
        • Producono pure citochine
          • IFN-  , TNF
      • CD4+ helper
        • “ I burocrati”
        • Dirigono altre cellule a fare il lavoro sporco
        • Legano le APC mediante il complesso Ag:MHC II
        • Dirigono altre cellule effettrici
          • Macrofagi
          • Linf B
        • Utilizzano diffusamente le citochine
    • 20. CD4 + Th1/Th2* Th1 Th2 Th0 IL-2 TNF IFN IL-4 IL-5 IL-10 Immunità cellulo mediata Immunità umorale IL-12 IL-10 IL-12, IFN IL-4
      • Attivano i macrofagi e CTL
      • Facilitano l’immunità cell-mediata
      • Inibiscono la proliferazione Th2
      • Attivano i linf B  Ab
      • Facilitano l’immunità umorale
      • Inibiscono la proliferazione Th2
    • 21. Obiettivi di apprendimento
      • Patologie del sistema immunitario
      • Generalità sull’autoimmunità e criteri di definizione di una malattia autoimmune
      • Esempi di patologie autoimmuni di interesse odontoiatrico
        • LES
        • Sindrome di Sj ö gren
        • S. di Behcet
        • Dermatosi bollose
    • 22. Definizione di LES
      • Malattia cronica autoimmune sistemica
      • Infiammazione dei tessuti colpiti
      • Presentazione e decorso variabile
      • Incidenza annua:
        • 3/100.000 caucasici
        • 30/100.000 neri
      • Prevalenza in aumento
        • Dati contrastanti (5-12/10000)‏
      • Cause di morte :
        • malattia attiva
        • Aterosclerosi
        • Infezioni
        • APS
        • Rischio :
          • rene 
          • Trombocitopenia 
          • Attività all’esordio
      • Esordio : qualsiasi età
        • Donna: 15-60 anni
        • > 60 Uomo
      • Femmine/Maschi : 8/1
    • 23. Manifestazioni cliniche del LES 31% Sedimento “attivo” 14% Sindrome nefrosica Renali 6% Polmonite lupica 31% Pleurite 13% Valvulopatia 3% Insuff. cardiaca 12% Miocardite 2% Pericardite Cardiorespiratorie 79% Mialgia 91% Artrite e/o artralgie Muscoloscheletriche - Perdita di peso 41% Febbre Costituzionali Pistiner et al. 1991 570 pz Manifestazioni
    • 24. Manifestazioni cliniche del LES - Alterazioni cognitive (stimate 50%)‏ 5% Neuriti periferiche 6% Sindromi convulsive 5% Psicosi SN 16% Piastrinopenia (< 100.000)‏ 51% Leucopenia (< 4500)‏ 30% Anemia (Hb< 11 g/dl)‏ - Adenomegalia Emato-linfatiche 1% Enterorragie 8% Crisi dolorose addominali - Ascite Gastroenteriche Pistiner et al. 1991 570 pz Manifestazioni
    • 25. Manifestazioni cliniche del LES 37% Fotosensibilità 4% Orticaria 25% Raynaud 19% Erosioni mucose orali e/o nasali 31% Alopecia 23% Lesioni discoidi 34% Eritema malare a farfalla Cutaneo-vascolari Pistiner et al. 1991 570 pz Manifestazioni
    • 26. Manifestazioni cliniche del LES
      • Eritema malare
      • Eritema discoide
    • 27. Manifestazioni cliniche del LES
      • Depositi di C3 in una biopsia cutanea
    • 28. Manifestazioni cliniche del LES
      • Artrite simil-reumatoide
      • Fenomeno di Raynaud
    • 29. Manifestazioni cliniche del LES
      • Eritema del cavo orale
    • 30.
      • Pericardite
      Manifestazioni cliniche del LES
      • Pleurite
    • 31.  
    • 32. Criteri diagnostici (ACR) 1982 Positività non motivata da farmaci Ab antinucleo a) Positività per cellule LE b) Positività per anti nDNA c) Positività per anti-Sm d) Test falsamente positivi per LUE Alterazioni immunologiche [a) o b) o c) o d)] a) Anemia emolitica con reticolocitosi b) Leucopenia < 4000 / mm 3 in 2 o più occasioni c) Linfopenia < 1500 / mm 3 in 2 o più occasioni d) Piastrinopenia < 100.000 / mm 3 non motivata da farmaci Coinv. Ematologico [a) o b) o c) o d)] a) Crisi convulsive b) psicosi Coinv. Neurologico a) Proteinuria persistente > 0,5 g/24 h o > 3+ b) Cilindruria e/o GR Coinvolgimento renale a) Pleurite b) pericardite Sierosite [a) o b)] Artrite non erosiva, 2 o + articolazioni periferiche Artrite Ulcerazioni alla mucosa oro-naso-faringea poco dolenti Ulcere orali Rash cutaneo per inusuale reazione al sole Fotosensibilità Chiazze eritematose, rilevate con cheratosi desquamante Rash discoide Eritema malare, piano o rilevato, risparmio pieghe naso-labiali Rash malare Definizione Criteri
    • 33. Farmaci e LES
      • Farmaci lupus inducenti:
        • Idralazina
        • Procainamide
        • Isoniazide
        • Practololo
        • D-penicillamina
        • Anticonvulsivanti
        • Clorpromazina
        • Betabloccanti
        • Etosuccimide
        • Tiouracile
        • Trimetadione
        • L-DOPA
        • Fenilbutazone
        • Chinidina
        • Reserpina
        • Acido aminosalicilico
      • Farmaci che possono esacerbare un LES preesistente:
        • Contraccettivi orali
        • Sulfonamidi
        • Penicillina e derivati (Betalattamici)‏
        • Griseofulvina
        • Sali d'oro
        • Labetalolo
        • Aminoglutetimide
        • Acido nalidixico
        • Vaccinazioni
        • Farmaci contenenti gruppi sulfidrilici (Fluimucil, ...)‏
    • 34. Patogenesi del LES
      • Ab anti ds-DNA ad alto titolo  caratteristica tipica del LES
      • Alcuni di questi Ab sono patogenetici
      • Predisposizione al LES  formazione Ab anti ds-DNA patogenetici  mancata downregolazione di tali Ab
    • 35. Caratteristiche anti ds-DNA
      • 1957: Prima descrizione
      • Sottogruppo degli Ab antinucleari = Ab che riconoscono:
        • ss-DNA
        • ds-DNA
        • Entrambi
      • Isotipo:
        • IgM
        • Sottoclassi di IgG
    • 36. Caratteristiche anti ds-DNA
      • IgM anti ss-DNA
        • Presenti in molti soggetti normali  Ab naturali
        • Bassa affinità
        • Riconoscono:
            • DNA
            • Altri Ag self (tireoglobulina, miosina, ...)‏
      • IgG anti ds-DNA
        • Rari nei soggetti sani
        • Alta affinità
        • Scarsa cross-reattività
    • 37. Pattern ANA omogeneo, HEp2 (x400)‏
    • 38. Pattern ANA Speckled, HEp2 cells (x400)‏
    • 39. Ruolo anti DNA
      • IgG anti ds-DNA:
        • Diagnosi di LES
        • Spesso correlano con l’attività di malattia e con il rischio di glomerulonefrite
      • IgM anti ds-DNA:
        • Nefritogeni ?
      • Anti ss-DNA:
        • Nefritogeni ?
    • 40. Ag riconosciuti da anti DNA
      • Anti ds-DNA
        • Scheletro di riboso-fosfato
        • Coppie di Basi (CG, AT)
        • Epitopi conformazionali della doppia elica (B DNA o Z DNA)‏
      • Anti ss-DNA:
        • Basi azotate
        • Nucleosidi
        • Nucleotidi
        • Oligonucleotidi
        • Scheletro di riboso-fosfato
    • 41. Patogenicità Ab anti-DNA
      • Crosreattività con altri Ag
        • Laminina
        • Eparansolfati
        • Collagene IV
        • DNA o nucleosomi intrappolati nelle MB
        • Cromatina e nucleosomi
      • Capacità di fissare il complemento
      • Affinità per il DNA
      • Carica elettrica degli Ab o degli IC
    • 42. Origine Ab anti DNA
      • Ab naturali 
        • IgM anti ss-DNA e dsDNA
        • Bassa affinità
        • Scarsa specificità
      BEVRA HANNAHS, NEJM 1998
    • 43. Origine Ab anti DNA
      • Ab naturali 
        • Possibile switch isotipico IgM  IgG  aumento patogenicità
        • Mutazioni somatiche  IgG ad alta affinità  GN
      BEVRA HANNAHS, NEJM 1998
    • 44. Origine Ab anti DNA
      • Possibili agenti inducenti:
        • Sostanze chimiche (Es. pristano)‏
        • Batteri (DNA, fosfolipidi di parete complessi DNA-proteine)
        • Virus
        • Complessi riboproteici
        • Complessi DNA-proteine
          • Cromatina
          • Nucleosomi
    • 45. Origine Ab anti DNA
      • Ruolo linfociti T:
        • Attivati spt dai nucleosomi  Induzione linf B a produrre IgG anti DNA
      BEVRA HANNAHS, NEJM 1998
    • 46. BEVRA HANNAHS, NEJM 1998
    • 47. Via classica
    • 48. Via alternativa
    • 49. Trattamenti
      • Steroidi
      • Immunosoppressori
        • Aza
        • Cyc
        • Mtx
        • Cia
        • MMF
        • Terapia immunoablativa con o senza trapianto di cellule staminali
      • Antimalarici di sintesi
      • Terapia ormonale
        • Deidroepiandrosterone
        • Bromocriptina
      • Talidomide
      • Dapsone
      • Megadosi IgVena
      • C1Q based immunoabsorption
      • Anti CD154/CTLA4-Ig
      • Terapie anticitochiniche
      • Immunotolleranza mediante iniezione nucleosidi
    • 50. Obiettivi di apprendimento
      • Patologie del sistema immunitario
      • Generalità sull’autoimmunità e criteri di definizione di una malattia autoimmune
      • Esempi di patologie autoimmuni di interesse odontoiatrico
        • LES
        • Sindrome di Sj ö gren
        • S. di Behcet
        • Dermatosi bollose
    • 51. S. di Sj ö gren: modelli patogenetici
        • Non Obese Diabetic mouse (NOD)‏
        •  flusso salivare
        •  linf T CD4+ e citochine tipo Th1
        • Induzione Ag MHC II
        • Topi MRL/lpr
        • Ab  SSA
        • Infiltrato CD4+
    • 52. S. di Sj ö gren: modelli patogenetici
        • Topi knock-out per il TGF 
        • Infiltrati linfocitari ghiandole oculari e salivari
        • Topi IQI/Jic
        • Sesso femminile
        • Infiltrati linfocitari delle ghiandole salivari
        • Induzione Ag MHC II cellule epitelio ghiandolare
        • ANA
    • 53. S. di Sj ö gren: patogenesi
      • Ghiandola 3,4,5,6
      Vasi Linfo 1 Citochine 2 Nuclei salivari e lacrimali Input corticale Superficie mucosa EFF AFF
      • CD 44v6+vi (NHL)  epitopo spreading + clonal expansion
      • IL1, INFg, TNFa (   metalloproteinasi  degradazione matrice)‏
      • Ab a recettore muscarinico M3 (?)‏
      • Infiammazione/citotossicità   cellule mucina secernenti
      • EBV, retrovirus, HCV
      • Cells ghiandolari esprimenti HLA II e SSB/La
    • 54. S. di Sj ö gren: criteri diagnostici
      • EEC Criteri diagnostici (1994) > 4 di:
        • Sintomatologia oculare
        • Sintomatologia orale
        • Semeiologia oculare (Schirmer 5 mm/m’, Rosa Bengala)‏
        • * Istopatologia (focus-50 mononucleate-score  ¼ mm)‏
        • Coinvolgimento salivare (scinti o sialografia parotidea)‏
        • * Auto-anticorpi (SSA/Ro, SSB/La, ANA, FR)*
        • *  performance se inclusi (revisione 1998)‏
    • 55. S. di Sj ö gren: criteri diagnostici
        • Malattia probabile  2 di
          • Schirmer e Bengala 1+
          • Ridotta secrezione salivare
          • Tumefazione ghiandolare ricorrente
      • Japanese criteria
        • Malattie definita  2 di
          • Schirmer e Bengala 2+
          • Bio ghiandolare
          • Sialografia
        •  2 di
          • Sialometria non provocativa
          • Scintigrafia
          • Bio ghiandola salivare minore
      • Copenaghen criteria
        •  2 di
          • Schirmer (< 10 mm/5’)‏
          • Breakup time
          • Rosa bengala
      • San Diego criteria (1998)
        • Cheratocongiuntivite secca obiettivabile
        • Xerostomia
        • Biopsia o autoanticorpi
    • 56. S. di Sj ö gren: forme cliniche
      • Idiopatica
      • Secondaria a:
        • AR
        • LES
        • Sclerodermia
        • Polimiosite
        • Cirrosi biliare
        • Infezione HIV o HCV
        • Protesi mammaria al silicone
    • 57. S. di Sj ö gren: forme cliniche +   6 1.2 4.5 82 % 61 % Primaria + Ab  dotto   2 microglobulina salivare 3.5 N° foci mm 2 3.6 Flusso parotideo (ml/min)‏ 2.9 Durata media sintomi 14 % Gonfiore ghiandolare 18 % Grave cheratocongiuntivite Secondaria
    • 58. Manifestazioni orali
    • 59. Manifestazioni ghiandolari della SS
    • 60. Manifestazioni oculari
    • 61. Istologia
    • 62. S. di Sj ö gren: manifestazioni extraghiandolari 17 % Febbre 17 % Nefropatia 20 % 21 % 34 % 35 % 38 % 57 % Tireopatia Porpora Raynaud Leucopenia Astenia Artralgie 1 % 1 % 3 % 5 % 8 % 10 % Pancreatite Splenomegalia Malattie linfoproliferative S. ostruttiva polmonare Trombocitopenia Neuropatia periferica
    • 63. S. di Sj ö gren: patologia clinica § Alti titoli associati a vasculite e fibrosi polmonare * Alti titoli associati ad interessamento extraghiandolare 30-60% * § Ab anti SSB/La 40-70% * § Ab anti SSA/Ro (52Kd RNP) 80-90% ANA (omogeneo o speckled)‏ 45-70% * FR 80% Ipergammaglobulinemia 90% VES (con PCR bassa)‏ 10% Leucopenia 25% Anemia da malattia cronica
    • 64. S. di Sj ö gren: diagnosi differenziale
      • Ipovitaminosi A, diete, dimagramento
      • Ipo-ipertiroidismo, menopausa
      • Dermatite seborroica, pemfigoide oculare
      • Lesioni traumatiche o da ustione della superficie oculare
      • Lenti a contatto, colliri con conservanti
      • Connettiviti (AR, LES, sclerodermia), sarcoidosi, amiloidosi
      • Farmaci (antiipertensivi, antiaritmici, antidepressivi, antiparkinsoniani, ansiolitici, neurolettici, antiemetici, estroprogestinici)‏
      • Infezione da HIV
      • Xerosi senile
    • 65. Xerostomia: Generalità
      • Xerostomia = bocca secca
      • Sintomo di differenti patologie
      • Peggiora la qualità di vita
        • Abitudini alimentari, difficoltà di nutrizione
        • Alterazioni del gusto
        • Difficoltà a parlare
        • Difficoltà a indossare protesi dentarie
      •  suscettibilità a carie dentarie e patologie del periodonto
    • 66. Xerostomia: Fattori causali generali
      • Patologie autoimmuni
        • Artite reumatoide
        • Sindrome di Sjogren
        • Lupus
        • Sarcoidosi
      • Infezioni
        • HIV/AIDS
        • EBV
        • HCV
      • Disordini endocrini
        • Diabete Mellito
      • Disordini neurologici
        • Morbo di Parkinson
        • Sclerosi multipla
        • Danni neuronali traumatici o iatrogeni
      • Malattie croniche
        • Amiloidosi
      • Anemia
      • Stress
    • 67. Xerostomia: Fattori causali generali
      • Anoressia e Bulimia Nervosa
        • Vomito e abuso di lassativi
        • Antidepressivi
      • Menopausa
        • Problemi gengivali (gengivostomatite menopausale):
          • Secchezza
          • Presenza di leucosi
          • Sanguinamenti frequenti
        • Sensazioni di bocca urente
    • 68. Xerostomia: Fattori causali Farmaci
      • È la più comune causa di diminuito flusso salivare soprattutto nei soggetti > 65
      • > 400 provocano xerostomia
        • Chemioterapia antitumorale  modificano sia il flusso che la composizione della saliva
      Antipsicotici Antiparkinson Antispastici Anticonvulsivanti Analgesici oppioidi Anticolinergici (atropina)‏
        • Barbiturici
      Broncodilatatori
        • Antidepressivi triciclici
      Degongestionanti
        • Anoressizzanti
      Miorilassanti
        • Sedativi-Ipnotici
      Antiipertensivi
        • Ansiolitici
      Diuretici
        • Anfetamine
      Antiistaminici
    • 69. Xerostomia: Fattori causali locali
      • Neoplasie delle ghiandole salivari o dei dotti escretori (Es. carcinomi, linfomi)‏
      • Rimozione di tumori delle ghiandole salivari
      • Disfunzioni funzionali
        • Difficolta a masticare  incremento cibi liquidi  riduzione flusso salivare
      • Radioterapia antineoplastica
        • Trattamento di tumori di testa, collo ed orali  xerostomia da danno permanente post irradiazione
    • 70. Xerostomia: Approccio diagnostico
      • Analisi dei sintomi e segni
      • Analisi delle secrezioni salivari
      • Diagnostica per immagini
      • Scintigrafia
      • Biopsia delle ghiandole salivari minori
      • Altri esami di laboratorio
    • 71. Xerostomia: Sintomi
      • Secchezza delle fauci
      • Sensazione di bruciore
      • Difficoltà a mangiare e deglutire
      • Irritazione della lingua
      • Difficoltà a parlare
      • Alitosi
      • Sete frequente
      • Difficoltà ad indossare protesi dentarie
      • Alterazioni del gusto
    • 72. Xerostomia: Segni
      • Carie e disordini periodontali progressivi
      • Labbra a angoli della bocca secchi ed ulcerati
      • Lingua arrossata e secca
    • 73. Xerostomia: Analisi secrezioni salivari
      • Velocità di flusso salivare
        • Masticazione di paraffina per 5’  raccolta di tutta la saliva in un contenitore graduato
        • Volume totale
        • Flusso salivare in ml/min
          • < 0.7 ml/min: pz a rischio
          •  1.0 ml/min: normale
        • Buona accuratezza
      • pH salivare
      • Sialocolture
    • 74. Xerostomia: diagnostica per immagini
      • Sialografia:
        • Fastidiosa per il pz
        • Distruzione dell’arborizzazione duttale (SS)
        • Presenza di calcoli
        • Ostruzione da parte di neoplasie
      • Ecografia e RMN:
        • Identificazione delle stesse lesioni evidenziate dalla sialografia
        • Identificazione lesioni extra duttali
    • 75. Scintigrafia parotidea nella SS Normale Sindrome di Sjogren
    • 76. Xerostomia: Biopsia ghiandole salivari minori
    • 77. Xerostomia: Analisi immunologiche
      • Fattore reumatoide
      • FAN
      • nDNA
      • ENA
        • SS-A
        • SS-B
      • Proteine faqse acuta
      • VES
      • Sierologia per
        • HCV
        • HBV
        • HIV
        • EBV
      • Ig totali
      • QPE
      • Emocromo
      • Profilo epatico
      • Profilo renale
      • Amilasi
      • Glicemia
    • 78. ENA
      • ELISA
      • Western blot
    • 79. LEN
    • 80. Xerostomia: Imaging sistemico
      • Rx torace
      • Ecografia addominale
    • 81. Xerostomia: Terapia
      • NB: La maggior parte dei trattamenti sono sintomatici
      • Identificare le possibili cause:
        • Farmaci  sostituire con altri farmaci
        • Sindrome di Sjogren 
          • FANS
          • Antimalarici di sintesi
          • Terapia steroidea
          • Metotrexate, Ciclosporina, Ciclofosfamide
          • Ig Vena
          • Terapia antilinfomatosa: chemioterapia, anti CD20
          • Antidepressivi triciclici, Gabapentin
    • 82. Xerostomia: Terapia
      • Umettanti
        • Sorsi frequenti di acqua
        • Gel orali (Oralbalance)‏
      • Stimolanti la secrezione salivare
        • Caramelle senza zucchero
        • Pilocarpina (Salagen): 5 mg qid
        • Bromexina (Bisolvon): 8 mg qid
        • Betanecolo (Urecholine): 5 mg qid
      • Consigli nutrizionali
        • Evitare bevande gasate o contenenti caffeina
        • Evitare tabacco ed alcolici
        • Cibi secchi, speziati, acidi o salati  dolore e secchezza orale
        • Aumentare il consumo di liquidi
        • Evitare i cibi contenenti zuccheri  carie
    • 83. Xerostomia: Terapia
      • Prevenzione delle carie
        • Istruzioni di igiene orale
        • Trattamento con fluoro
        • Sciacqui con clorexidina
      • Preventzione delle candidosi
        • Nistatina in sospensione orale (Mycostatin)‏
    • 84. Obiettivi di apprendimento
      • Patologie del sistema immunitario
      • Generalità sull’autoimmunità e criteri di definizione di una malattia autoimmune
      • Esempi di patologie autoimmuni di interesse odontoiatrico
        • LES
        • Sindrome di Sj ö gren
        • S. di Behcet
        • Dermatosi bollose
    • 85. Malattia di Behcet
      • Vasculite caratterizzata da:
        • Ulcere orali (98%)‏
        • Ulcere genitali (80%)‏
        • Uveite o irite (75%)‏
        • Coinvolgimento dermatologico (70%)‏
          • Follicoliti
          • Pioderma
          • Vesciche, papule, pustole
          • Eritema nodoso
        • Coinvolgimento articolare (65%)‏
          • Artralgie, artriti monoarticolari (spt ginocchia)‏
    • 86. Malattia di Behcet
      • Vasculite caratterizzata da:
        • Vasculite piccoli, medi e grossi vasi
          • Tromboflebiti
          • Trombosi
          • Trombosi cava sup e inf
          • Budd-Chiari
        • SNC (Neuro Bechet) (18%)
          • Meningoencefalite
          • Sordità sensineurale progressiva
          • Tinnito e vertigine
        • Coinvolgimento respiratorio
          • Ulcere nasali, laringee, tracheali e mucose
        • GI
          • Sintomi aspecifici: coliche, nausea, vomito, diarrea
        • Rene:
          • Glomerulonefriti
          • Sindrome nefrosica
        • Amiloidosi (molto rara)‏
    • 87. Malattia di Behcet
      • Ulcere orali
        • Di tipo aftoso
        • Dolenti
        • Localizzate su
          • Labbra
          • Gengive
          • Lingua
          • Palato
          • Orofaringe
    • 88. Malattia di Behcet
      • Ulcere genitali
        • glande e scroto
        • Vagina, clitoride
        • Simili alle orali
    • 89. Behcet’s Disease
      • Occhio:
        • Irite, iridociclite
        • Ipopion
        • Possono provocare esiiti cicatriziali
        • Uveite
        • Papilliti
        • Neuriti ottiche
        • Complicazioni:
          • Glaucoma
          • Cataratta
          • Cecità.
    • 90. Behcet’s Disease
    • 91. Malattia di Behcet
      • Test
        • Patergy test
        • HLA B-51
        • Ulcere nasali, laringee, tracheali e mucose
        • Coinvolgimento di:
          • SNC
          • Intestino
          • Arterite dei grossi vasi
    • 92. Malattia di Behcet
      • Trattamento:
        • Azatioprina
        • Metotrexate
        • CCS
        • Talidomide
    • 93. Obiettivi di apprendimento
      • Patologie del sistema immunitario
      • Generalità sull’autoimmunità e criteri di definizione di una malattia autoimmune
      • Esempi di patologie autoimmuni di interesse odontoiatrico
        • LES
        • Sindrome di Sj ö gren
        • S. di Behcet
        • Dermatosi bollose
    • 94. Definizione dermatosi bollose autoimmuni
      • Dermatosi bollose a patogenesi autoimmune
      • Autoanticorpi malattia e tessuto specifici
      • Diretti contro Ag presenti nella cute e nelle mucose normali
        • Pemfigo  Ag sulla superficie dei cheratinociti
        • Pemfigoide  Ag a livello della mebrana basale epidermica
      • Numerosi altre patologie bollose sono state individuate recentemente  Ag componenti dei complessi desmosomiali o emisdesmosomiali
    • 95. Struttura della cute
    • 96. Funzioni della cute
      • Epidermide
        • Protezione da infezioni e agenti nocivi (soprattutto polari)‏
        • Protezione dalla perdita di liquidi
      • Derma:
        • Sostegno
        • Nutrimento
    • 97. Funzioni della cute
      • Adesione cellula-cellula  desmosomi
    • 98. Funzioni della cute
      • Adesione cellula-cellula  desmosomi
      • Adesione a livello della giunzione dermo-epidermica  emidesmosomi e strutture sottostanti
    • 99. Desmosomi
      • Strutture di giunzione intercellulare presenti principalmente a livello dei tessuti epiteliali
      • Placca di attacco elettrodensa  inserzione di filamenti intermedi di cheratina
    • 100. Desmosomi
      • Glicoproteine transmembrana
      • Desmogleina (1-3)‏
      • Desmocollina (1-3)
      • Famiglia delle caderine  caderine desmosomali
      • Adesione fra cheratinociti  legami omofilici
      Modificato da Hashimoto, Arch. Dermatol. Res. 2003
    • 101. Desmosomi
      • Proteine citoplasmatiche
      • Desmoplachina I/II
        • Proteina più abbondante a livello della placca
        • Lega direttamente i filamenti intermedi attraverso il dominio C terminale
      • Placoglobina
        • Lega Dsg1 e Dsg3
        • Regola la loro attività di adesione
      Modificato da Hashimoto, Arch. Dermatol. Res. 2003
    • 102. Desmosomi
      • Proteine citoplasmatiche
      • Placofillina 1
      • Envoplachina
      • Periplachina
      • Desmoiochina
      Modificato da Hashimoto, Arch. Dermatol. Res. 2003
    • 103. Desmosomi
      • Proteine citoplasmatiche
      • Desmoplachina, envoplachina e periplachina  famiglia delle plachine
      • Placoglobina e placofillina 1  famiglia del supergene “armadillo”
      Modificato da Hashimoto, Arch. Dermatol. Res. 2003
    • 104. Definizione: Pemfigo
      • Presenza di bolle intraepidermiche
      • Acantolisi = separazione delle cellule epidermiche le une dalle altre
      • Legame in vivo di IgG dirette contro la superficie cellulare dei cheratinociti
      • Presentazione variabile: da forme localizzate a forme diffuse
    • 105. Classificazione: Pemfigo
      • Pemfigo volgare
      • Pemfigo foliaceo
        • Pemfigo eritematoso
      • Pemfigo paraneoplastico
      • Pemfigo a deposito di IgA
    • 106. Classificazione: Pemfigo Plectina, desmoplachina, BP230, envoplachina, periplachina, p170, Dsg3, Dsg1 (Dsc)‏ Ig G Pemfigo paraneoplastico Dsg1 e/o Dsg3 Ig G Shift da pemfigo vegetante a foliaceo Eterogenei Ig G Pemfigo farmaco-indotto Dsg1 (Dsg3)‏ Ig G Pemfigo erpetiforme Dsg1 Ig G Pemfigo eritematoso Dsg1 Ig G Pemfigo foliaceo Dsg3+Dsg1 Ig G Pemfigo vegetante Dsg3+Dsg1 Ig G
        • Mucocutaneo
      Dsg3 Ig G
        • Delle mucose
      Pemfigo volgare Ag Ig Patologia
    • 107. Classificazione: Pemfigo Dsg1 +  Ig G
        • Colombiano
      Dsg1, Dsg3 Ig G
        • Tunisino
      Dsg1 (Dsg3, Dsc1–3?)‏ Ig G
        • Brasiliano (Fogo selvagem)‏
      Pemfigo endemico Dsc1–3 Ig A / Ig G Pemfigo IgG/IgA Dsg1 Ig A
        • Pemfigo foliaceo a IgA
      Dsg3 Ig A
        • Pemfigo volgare a IgA
      Sconosciuto Ig A
        • Tipo IEN
      Dsc1 Ig A
        • Tipo SPD
      Pemfigo a IgA Ag Ig Patologia
    • 108. Epidemiologia: Pemfigo
      • M=F
      • Età media: 50-60 anni (Range ampio)‏
    • 109. Pemfigo volgare
      • Bolle che originano a livello dell’epidermide profonda  al di sopra dello strato basale
      Scott, South. Med. J. 2003
    • 110. Pemfigo volgare
      • Bolle che originano a livello dell’epidermide profonda  al di sopra dello strato basale
      • If diretta ed indiretta  depositi diffusi fra le cellule epidermiche
    • 111.  
    • 112. Pemfigo volgare
      • Presentazione:
        • Pemfigo vegetante di Hallopeau
        • Pemfigo vegetante di Neumann
        • Pemfigo volgare diffuso
      • Ag coinvolti
        • Mucoso  Dsg3
        • Mucocutaneo  Dsg3+Dsg1
    • 113. Pemfigo volgare Scott, South. Med. J. 2003
      • Ulcerazioni superficiali ed irregolari
      • Ricoperte da fibrina
    • 114. Pemfigo fogliaceo
      • Bolle che originano superficialmente  strato granuloso
    • 115. Patogenesi: cenni storici
      • 1964: Beutner e Jordon  Ab circolanti anti superficie cheratinocitaria in pz con pemfigo volgare
      • 1982: Anhalt et al .  iniezione intraperitoneale in topi neonati di IgG isolate da sieri di pazienti affetti da PV o PF  bolle caratteristiche  gli auto-Ab sono patogenetici
      • 1994: Amagai et al .  Dsg1 e Dsg3 ricombinanti  adsorbimento degli Asb patogenetici dal siero di pazienti  ruolo Ab anti Dsg1/Dsg3 nella formazione della bolle
      • 1997: Ishii et al .  ELISA per Dsg1/Dsg3  analisi routinaria IgG nel siero  elevata sensibilità e specificità
    • 116. Auto Ab sono patogenetici nel pemfigo: evidenze
      • Il siero di pz con PV posto su cellule in coltura  danno istologico del PV
      • Trasferimento passivo in topi neonati  malattia
      • PV transitorio in neonati nati da madri affette
    • 117. Auto Ab sono patogenetici nel pemfigo: evidenze
      • Il siero di pz con PV posto su cellule in coltura  danno istologico del PV
      • Trasferimento passivo in topi neonati  malattia
      • PV transitorio in neonati nati da madri affette
    • 118. Modelli animali Modelli su topo neonato Bolle subepidermiche Antisiero di coniglio contro l’epilgrina purificata Pemfigoide cicatriziale anti-epiligrina (laminina 5)‏ Bolle subepidermiche Antisiero di coniglio contro il dominio BP180 NC16a di topo Pemfigoide bulloso Nessunal lesione cutanea Ig di paziente Eritema multiforme Acantolisi a livello basale Ig di paziente Pemfigo paraneoplastico Acantolisi a livello granuloso Ig di paziente Pemfigo foliaceo Acantolisi a livello basale Ig di paziente Pemfigo volgare Lesioni indotte Ab trasferiti Patologia
    • 119. Patogenesi pemfigo volgare
      • IgG anti desmogleina III (130-kDa )‏
      • Molti sieri reagiscono anche contro la Dsg I
    • 120. Patogenesi pemfigo fogliaceo
      • IgG anti desmogleina I (160-kDa )‏
    • 121. Patogenesi della formazione delle bolle
      • Legame degli Auto Ab alle Dsg  impedimenti sterici  rottura dell’adesione
      • L’adesione fra cellule può mantenersi se sono funzionali o la Dsg1 o la Dsg3 = teoria della compensazione
    • 122. Teoria della compensazione
      • Cute:
      • Dsg1  intera epidermide
      • Dsg3  2-3 strati profondi
      • Mucosa orale
      • Dsg3  intero epitelio
      • Dsg1  minimamente espresso
    • 123. Teoria della compensazione
      • Pemfigo Foliaceo
      • Anti Dsg1 
        • Acantolisi strati superficiali epidermide
        • Mucosa orale indenne
    • 124. Teoria della compensazione
      • Pemfigo volgare a dominanza mucosa
      • Anti Dsg3 
        • Epidermide quasi indenne
        • Acantolisi strati basali epitelio orale
    • 125. Teoria della compensazione
      • Pemfigo volgare
      • Mucocutaneo
      • Anti Dsg3 + Dsg1 
        • Acantolisi strati basali epidermide
        • Acantolisi strati basali epitelio orale
    • 126. Teoria della compensazione
      • Shift PVM  PVMC
      • PV dominanza mucosa (anti-Dsg3)
      • PV mucocutaneo (anti Dsg3 e Dsg1)
      • Trattamento
      • PV mucosa orale (anti-Dsg3)‏
    • 127. Patogenesi della formazione delle bolle
      • Legame degli Auto Ab alle Dsg  impedimenti sterici  rottura dell’adesione
      • L’adesione fra cellule può mantenersi se sono funzionali o la Dsg1 o la Dsg3 = teoria della compensazione
    • 128. Importanza Ab
      • Impedimento sterico
        • Topi knockout x Dsg3  lesioni acantolitiche mucosa orale
        • Legame Ab-Ag  interferenza con l’adesione via placoglobina
        • Cheratinociti in cultura placoglobina - 
    • 129. Importanza Ab
      • Attivazione segnali intracitoplasmatici
      Produzione attivatore plasminogeno Plasminogeno Acantolisi Plasmina
    • 130. Modello su topo Dsg3 -/- Amagai M, Clin Invest 2000
    • 131. Modello su topo Dsg3 -/- Amagai M, Clin Invest 2000
    • 132. Pemfigo ed MHC II
      • DRB1*0402
      • DQB1*0503
    • 133. Pemfigo paraneoplastico
      • Lesioni erosive severe delle mucose orali, oculari ma anche polmonari
      • Associato a tumori ematologici
      • Prognosi pessima
    • 134. Pemfigo paraneoplastico: patogenesi
      • Ag:
        • DSG 1,3
        • Desmoplachina I/II
        • BPG 1
        • Periplachina
        • Envoplachina
      • Ab anti DSG  danno cellulare  Ab anti desmoplachina, ...  Infiltrato infiammatorio e necrosi
    • 135. Pemfigo endemico
      • Pemfigo fogliaceo Brasiliano  Fogo selvagem
        • Spt anti Dsg1
        • Probabile mimetismo molecolare
      • Altre zone di endemia:
        • Tunisia
        • Colombia
    • 136. Emidesmosomi
    • 137. Pemfigoide bulloso
      • Bolle tese
      • Base eritematosa (urticarioide)‏
      • Più frequente negli anziani
    • 138. Pemfigoide cicatriziale o delle membrane mucose
      • Malattie bollosa infiammatoria cronica che coinvolge principalmente le mucose con o senza coinvolgimento mucoso
      • Coinvolgimento oculare fino all’amaurosi
    • 139. Pemfigoide cicatriziale o delle membrane mucose
      • Malattie bollosa infiammatoria cronica che coinvolge principalmente le mucose con o senza coinvolgimento mucoso
      • Coinvolgimento oculare fino all’amaurosi
      • Immuniistochimica diretta su tessuto perilesionale
        • Deposito continuo a livello della BMZ di:
          • IgG
          • IgA
          • C3
    • 140. Herpes gestationis
      • Gravidanza e puerperio
      • Compare in gravidanze successive
      • Pruriginosa
      • Contraccettivi orali
      • Ruolo ormoni
      • Colpisce anche i neonati
    • 141.  
    • 142. Patogenesi pemfigoide
    • 143. Patogenesi pemfigoide bolloso
      • Auto-Ab anti BMZ
        • Ag 230 kd  (BPAG-1)‏
          • 100% dei pz
          • Famiglia plachine
          • Spreading Ag
        • Ag 180 kd  (BPAG-2)‏
          • 65% dei pz
          • Collageno tipo XVII
          • Patogenetico
          • Determinante Ag  adiacente alla MP
    • 144. Patogenesi pemfigoide bolloso
      • Auto-Ab anti BMZ
        • Ag 180 kd  (BPAG-2)‏
          • Trasferimento Ab in topi BALP/c 
            • Bolle
            • Infiltrato ricco di leucociti (spt eosinofili)‏
            • Deposito di IgG e C3
          • Gli auto Ab correlano con l’attività di malattia
    • 145.
      • Deposito IgG
      Patogenesi pemfigoide bolloso Attivazione complemento Infiltrato PMN Formazione bolle Attività proteasica
    • 146. Patogenesi pemfigoide cicatriziale
      • Auto-Ab anti BMZ
        • Trasferimento Ab anti Ag 2 del pemfigoide bolloso e laminina-5  bolle cutanee
        • Probabilmente patogenetici nell’uomo
        • Trasferimento IgG anti laminina 5 in topi SCID + trapianto cute umana  bolle sottoepidermiche
        • Culture di epitelio congiuntivale umano  Ab anti subunità di integrina  4  separazione BMZ
        • Legame autoAb – Cicatrici e fibrosi  Ab anti porzione distale BP180
    • 147. Patogenesi pemfigoide cicatriziale
      • Immunità cellulare
        • Infiltrato T cellulare nella congiuntiva di pazienti con MMP
        • T CD4+  alcuni sono attivati (IL2 R+)‏
        • Cellule di Langerahans
    • 148. Patogenesi pemfigoide cicatriziale
      • Immunogenetica
        • HLA II DQB1*0301 in pemfigoide membrane mucose
      • Citochine
        • TGF   fibrosi e formazione cicatrici
      • “ Spreading degli epitopi”
        • Autoimmunità o infiammazione  danno tissutale  esposizione Ag nascosti  autoimmunità
        • Infiammazione cronica  precipita MMP
    • 149. Patogenesi pemfigoide cicatriziale
      • Rapporto Ab e immunità cellulare
        • Auto Ab  richiamo cellule T ?
        • Immunità cellulare  produzione secondaria di Auto-Ab
        • Ab + immunità cellulomediata
          • Insulto infiammatorio membrane mucose  proteine BMZ + linf T autoreattivi  stimolazione B autoreattivi  AutoAb
          • Linf B  Ab  bolle
          • Linf T  Citochine (TGF  )  cicatrici
    • 150. Tecnica bioptica per le dermatosi bollose

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