7)elementi di immunopatologia

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7)elementi di immunopatologia

  1. 1. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -ASPETTI GENERALI-1) AssiomaIl SISTEMA IMMUNE è il presupposto biologico e funzionale per la difesa dell’organismo da aggressioniesterne ed opera un certo grado di sorveglianza nei confronti di patologie neoplastiche. ⇓IL controllo si esercita sulla base della distinzione tra ciò che è “SELF” e ciò che è “NON SELF” o cheappare derivare da strutture proprie, ma è profondamente alterato2) Conseguenza razionaleHORROR AUTOTOXICUS (Herlich) come presupposto essenziale3) Evidenze attuali•Il S.I e’ in grado di riconoscere i costituenti autologhi dell’organismo e di riprodurre risposteimmunologiche verso di essi senza peraltro che si realizzi una malattia autoimmune vera e propria
  2. 2. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -ASPETTI GENERALI- Concezioni universalmente accettataLa patogenesi di una malattia autoimmunitaria implica:1) Riconoscimento di strutture self come non-self2) Autoreattività verso tali costituenti3) Malattia autoimmunitariaMeccanismi alla base dell’autoimmunità:a) Emergenza di cloni “proibiti” contro Ag selfb) Desegregazione Agc) Complessazione di Ag self con prodotti estranei  neo-Ag Osservazioni- b) e c) non sono autoimmunità- a) è autoimmunità- Nessuna delle ipotesi contempla razionalmente che si rompa l’omeostasi che regola la Tolleranza verso il self stabilita a partire dalla vita fetale.
  3. 3. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -AUTOREATTIVITA’ FISIOLOGICA-Evidenze attualiSoggetti normali possiedono auto-Ab a basso titolo e cloni T autoreattivi senza manifestazioni clinicheMancata distinzione self/non-selfnon sempre sfocia in patologiaOsservazioniFenomeni di autoimmunita’ transitoria sono riscontrabili (spesso senza manifestazioni cliniche) in corso di:1) malattie infettive acute e croniche2) malattie linfoproliferative3) neoplasie4) malattie da deficienza immunologica
  4. 4. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -AUTOREATTIVITA’ FISIOLOGICA-Caratteristiche degli autoAb naturali1) Comunemente presenti a basso titolo (anche senza patologie concomitanti)2) Frequenti nel mieloma (ruolo patogenetico?)3) Nei topi sono prodotti da linfociti B1B CD5+ con l’ausilio di citochine Th24) Anche nell’uomo esistono subsets di linfociti B CD5+ con simile funzione5) Presenti anche in animali germ-free6) Prevalentemente IgM7) Idiotipo cross-reattivo8) Polispecifici verso Ag self e non-self (actina, albumina, DNA, mielina, mioglobina, miosina, perossidasi, renina, tireoglobulina, …)IpotesiMeccanismo di sicurezza "Mascheramento" degli epitopi autoantigenici/network idiotipico  Inibizione sintesi autoanticorpi IgG lesivi Similmente esistono cloni T che riconoscono MHC-II self e proteine sieriche
  5. 5. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -AUTOREATTIVITA’ FISIOLOGICA-ConclusioniIl S.I. si dividerebbe in due compartimenti:a) Compartimento della risposta immune (65-90% del totale)b) Compartimento dell’autoreattività (10-15%) con repertorio sostanzialmente differente ma non sottoposti a stimolazione specifica determinabileAUTOIMMUNITA’ PATOLOGICA:1)Presenza di una reazione autoimmune2)Evidenza che tale reazione non sia secondaria a danni tissutali3)Malattia determinata dai meccanismi immunologici in assenza di altrimomenti patogenetici
  6. 6. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -AUTOREATTIVITA’ FISIOLOGICA- LINFOCITI B CD5+PARTICOLARE SOTTOPOPOLAZIONE B-LINFOCITARIA LE CUI DIMENSIONI SONO GENETICAMENTE REGOLATE- DIVERSI FUNZIONALMENTE DAI B-LINFOCITI RESPONSABILI DELLA SINTESI DEGLI ANTICORPI CONTRO ANTIGENI ESOGENI- RESPONSABILI DELLA SINTESI DI ANTICORPI NATURALI" A BASSA AFFINITA CON REATTIVITA AUTO-ANTICORPALE:-POSSONO AGIRE ANCHE DA APCPRESENTI E NOTEVOLMENTE AUMENTATI IN MOLTE CONNETTIVITI COME: - ARTRITE REUMATOIDE - LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO - S. DI SJOGREN - SCLERODERMIA
  7. 7. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -TOLLERANZA IMMUNOLOGICA-AssiomaTolleranza: incapacità del S.I. di reagire contro il selfEvidenze attualiSperimentalmente inducibile:- Esposizione pre/perinatale (gemelli dizigoti, topi neonati,…)- Inoculazione secondo schema a basse dosi ed ad alte dosi: - Tolleranza a bassa zona (basse dosi  tolleranza T) - Tolleranza ad alta zona (alte dosi  tolleranza T e B)  T helperAgattivazione  T suppressor ( meglio dire T regolatori)
  8. 8. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -MECCANISMI DI TOLLERANZA- TOLLERANZA CENTRALE -Delezione clonale TOLLERANZA PERIFERICA -APC Anergia clonale Esaurimento clonale Ignoranza clonale Modulazione del TCR -Cooperazione T-B e T-T -IL-2 -Linfociti T regolatori  Soppressione clonale -Network idiotipico 
  9. 9. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -MECCANISMI DI TOLLERANZA- TOLLERANZAVIENE MANTENUTA EFFICIENTE DA:- Modalità di presentazione e riconoscimento antigene- Controllo vicendevole esercitato dalle popolazioni linfocitarie normo-funzionantiAlcuni cloni auto-reattivi non sono eliminati, ma entrano in fase di anergia reversibile e sono tenuti quiescenti da meccanismi regolatori T-linfocitari continuativi
  10. 10. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -MECCANISMI DI TOLLERANZA- TOLLERANZA CENTRALE -Selezione positiva T -Selezione negativa  -Sopravvivenza e maturazioneB Nel midollo osseo: se riconoscono Ag ubiquitari come MHC e peptidi self -Delezione per apoptosi -Riediting recettoriale (IgD)
  11. 11. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -MECCANISMI DI TOLLERANZA-TOLLERANZA CENTRALE- LIMITI-Limitato repertorio peptidiantigenici self presenti neisiti di selezione
  12. 12. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -MECCANISMI DI TOLLERANZA- TOLLERANZA PERIFERICA1) Presentazione dell’antigene- Teoria del doppio segnale (B7.1 e B7.2 –CD28; CD40-CD40L; CD28-CTLA-4)2) Vie di somministrazione dell’antigene- Per os (MBPCD8+TGF-βattivazione)- Assenza di adiuvanti (presentazione con MHC, citochine proinfiammatorie)3) Ignoranza clonale (distretti ignoti al S.I.)3) Cooperazione T-B e T-T- Coprocessazione Ag (carrier ed aptene)- Funzione Th4) IL-2- Condiziona l’attivabilità (in senso duplice)
  13. 13. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -MECCANISMI DI TOLLERANZA- TOLLERANZA PERIFERICA3) Ignoranza clonale
  14. 14. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -MECCANISMI DI TOLLERANZA- TOLLERANZA PERIFERICA4) Linfociti T regolatori- TGF-βattivazione- CD4+CD25+ (IL-2Rα)  Linfociti autoreattivi  attivazione (GITR, FOX???)- Iperespressione di IL-2R [IL-2] disponibile- Th3  TGF-β MHC e costimolatori +  Th1- Tr1  IL-10 MHC e costimolatori +  Th1- Blocco secondo segnale APC5) Alterazioni del network idiotipico- Possibile cross-reattività di Ab-antidiotipo per Ab verso Ag non-self ed Ab vs. Ag self che condividono un idiotipo  stimolazione- Attività agonistica su recettori
  15. 15. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -MECCANISMI DI TOLLERANZA- TOLLERANZA PERIFERICA5) Alterazioni del network idiotipico- Attività agonistica su recettori
  16. 16. -MECCANISMI DI TOLLERANZA- Ag Clonal ignorance
  17. 17. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI- Elementi essenziali-Concomitanza di fattorigenetici ed ambientali-Malattie mediate dalinfociti T, Ab e miste-All’inizio la patologia èspecifica per un Ag, poi ildisordine si estende
  18. 18. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI- Fattori genetici-Geni coinvolti che possono alterare le funzionalità del S.I. (cluster familiari con ≠patologie autoimmuni)-Geni polivalenti (Idd3 IDDM e EAE)a) Geni e riconoscimento/presentazione antigene
  19. 19. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI- Fattori ambientali-LPS e prodotti di microrganismi citochine proinfiammatorieAPC-Infezionisbilancio equilibrio Th1 – Th2-Squilibrio cellule helper/regolatorie-Citolisi da agenti infettivi rilascio auto-Ag in condizioni infiammatorie-Mimetismo molecolare
  20. 20. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI- Meccanismi patogenetici1) RISPOSTE VERSO Ag SELFRuolo centrale delle risposte linfocitariea) TH condizionano le risposte (anche produzione Ab verso Ag proteici)b) associazioni con particolare assetto MHC (presentazione Ag)-Perdita tolleranza centrale (in teoria i meccanismi periferici sono comunque sufficienti) (ruoloalterazioni funzionali MHC?)-Perdita tolleranza periferica- Rottura anergia T ◊ attivazione infiammatoria, per cause anche disgiunte, di APC che possono presentare l’Ag coni costimolatori e citochine) (alcune patologie si evocano solo somministrando l’Ag con opportuniadiuvanti) (Enecefalomielite, tiroidite, IDDM) ◊ Alterazioni a carico dei linfociti T (CTLA- come KO o bloccato con Ab)- Assenza di morte cellulare indotta dall’attivazione ◊ alterazioni sistema Fas/FasL [topi lpr (Fas) e gld (FasL)]⇒ alterazioni dei meccanismi di tolleranza periferica⇒mancata delezione cloni TH e B ⇒autoAb (S. linfoprolif. Autoimm. rara sindrome genetica; anche LES ha simile clinica, ma Fas nonimplicato) ◊ Alterazioni recettore IL2 (potenzia anche effetto di Fas e forse attiva cellule T regolatorie) (α o β; γ impedisce anche l’espressione di IL7R ⇒ depressione)- Alterazioni T regolatori (trasferimento passivo in animali linfocitopenici⇒ patologia)
  21. 21. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI- Meccanismi patogenetici-Fattori genetici (50% gemelli monozigoti IDDM)-per lo più tali geni aumentano la probabilità,ma non sono sufficienti-MHC - specie classe II per interazione TH - precisazioni: 1) linkage disequilibrium (allelli che si associano - aplotipi HLA estesi) 2) sottotipi di alleli (anche variazioni puntiformi, specie tasca legame) 3) eredità predisponente ed eredità protettiva-Modello: protezione da IDDM con HLA-DQ (Asp 57) a) MHC poco efficiente nel legare specifici peptidi self ⇒ mancata selezione - ( ⇒ come potranno però poi rispondere i cloni sopravvissuti?) b) interazione preferenziale tra T regolatori (protettivi o patogeni) con ≠ MHC c) geni interni al complesso MHC, ma che non ne fanno parte (emocromatosi, def. 21-idross.) d) mimetismo molecolare MHC e Ag di microrganismi
  22. 22. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-Meccanismi patogenetici
  23. 23. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI- Meccanismi patogenetici-Altri geni (per lo più associazioni epidemiologiche a significato incerto)- 20 diversi geni sembrano associarsi a IDDM- Fas e FasL- proteine del complemento (deficit C2 e C4⇒ridotta clearance IMC)- Vβ- citochine (bilancio reciproco)- CTLA-4 e porzioni vicine al locus (Polimorfismi)-…- Ruolo delle infezioni- attivazione policlonale- infiammazione e molecole costimolatorie- neoAg cross-reattivi- Alterazioni anatomiche (traumi, etc.)- esposizione di Ag normalmente sequestrati, alterazioni infiammatorie, neoAg- Altro- influenze ormonali-…
  24. 24. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-Meccanismi patogenetici-Attivazione policlonale linfociti B ◊ attivazione ad opera di molecoleche interagiscono con recettori diversida quello per l’Ag (LPS per il topo,superantigene) che attivano clonilinfocitari anergizzati, ma specifici perl’Ag ⇒risposta autoimmune (trapianti)-Cross reattività tra Ag self e non-self (mimetismo molecolare) ◊ produzione di Ab ed attivazione di linfociti T specifici per Ag batterici, ma in grado di cross-reagire con Ag self (febbre reumatica) ◊ Ag con più determinanti (alcuni cross-reattivi) possono attivare TH e determinare risposte auto-Ab
  25. 25. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-Meccanismi patogenetici
  26. 26. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-Meccanismi patogenetici
  27. 27. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-Meccanismi patogenetici
  28. 28. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-Meccanismi patogenetici mediti da Ab
  29. 29. Il lupus eritematoso sistemico Malattia infiammatoria, sistemica, cronica ad eziologia multifattoriale e patogenesi autoimmune. Prototipo delle malattie da immunocomplessi. Caratterizzato dalla produzione di anticorpi antinucleo rivolti verso diverse specificità antigeniche.
  30. 30. Criteri classificativi1. Rash malare 7. Impegno renale2. Rash discoide 8. Manifestazioni3. Fotosensibilità neurologiche4. Aftosi orale 9. Alterazioni ematologiche5. Artrite 10. Alterazioni6. Sierosite immunologiche 11. Anticorpi antinucleo
  31. 31. Patogenesi del LES
  32. 32. Quadro clinico Estremamente polimorfo. Le manifestazioni più frequenti sono l’artrite, il rash malare, le sierositi e la glomerulonefriti. Tra le alterazioni ematologiche sono di particolare rilievo la leucopenia, l’anemia, la piastrinopenia, l’ipergammaglobulinemia, l’ipocomplementemia, la positività degli ANA. Cellule LE: fagociti repleti di residui di nuclei di cellule aggredite dagli auto-Ab
  33. 33.  Manifestazioni muscoloscheletriche Artrite: tumefazione modesta a carico dei tessuti molli, non erosiva. Possono svilupparsi deformità (artrite di Jacoud) Miosite: può essere secondaria alla flogosi articolare, alla terapia steroidea o dovuta ad una infiammazione delle fibre muscolari. Fibromialgia: sindrome dolorosa da stress secondaria a molte malattie reumatiche.
  34. 34. Artrite: infiammazione delle articolazioni periferiche contumefazione, e alterazioni pigmentarie cutanee
  35. 35.  Manifestazioni cutanee Lesioni specifiche  Lesioni acute: rash malare, eritema generalizzato, lesioni bollose  Lesioni subacute: anulari policicliche, psoriasiformi  Lesioni croniche: lupus discoide, lupus profundus Lesioni non-specifiche  Vascolari: vasculite, teleangectasie, livaedo reticularis, ulcere croniche, gangrena periferica, noduli reumatoidi,  Lesioni orali, mucose  Alopecia non cicatriziale, frontale o diffusa  Panniculite  Lesioni orticarioidi  Sclerodattilia  Anomalie pigmentarie  Calcinosi cutanea
  36. 36. Rash malare
  37. 37. Lupus cutaneo acuto generalizzato
  38. 38. Lupus discoide
  39. 39. Impegno renale nel LESLincidenza dellimpegno renale è stimata tra il 30 e l’80% nelle diverse casisticheFino al 25% dei pazienti con impegno renale sviluppa insufficienza renale cronicaE’ caratterizzato dalla presenza di una infiammazione dei glomeruli (glomerulonefrite)Importante fattore prognosticoLa classificazione della OMS distingue 6 diversi pattern di impegno renale nel LES
  40. 40. Classificazione WHO Quadro clinico associatoClasse I: glomeruli normali Assenza di alterazioniClasse II: gn mesangiale Lieve proteinuria, modeste alterazioni del sedimento urinarioClasse III: gn proliferativa focale Proteinuria raramente nefrosica, alterazioni del sedimento urinario Rara la alterazione della funzione renaleClasse IV: proliferativa diffusa Proteinuria spesso nefrosica, ematuria, ipertensione, insufficienza renaleClasse V: gn membranosa Sindrome nefrosica. Talvolta insufficienza renale a lenta evoluzioneClasse VI: sclerosi glomerulare Insufficienza renale terminale
  41. 41. Glomerulonefrite proliferativa diffusa La evoluzione clinica della glomerulonefrite proliferativa diffusa presenta una grande variabilità tra pazienti, nonostante apparenti somiglianze relativamente a variabili epidemiologiche, cliniche, sierologiche ed istologiche
  42. 42.  Manifestazioni neuropsichiatriche  Manifestazioni neurologiche (base vascolare e autoimmunitaria diretta)1. Cefalea non trattabile, responsiva agli steroidi2. Convulsioni3. Accidenti cerebrovascolari, ictus4. Mielite trasversa5. Multinevriti  Manifestazioni psichiatriche1. Psicosi2. Organic brain syndrome: sindrome caratterizzata da delirio, instabilità emotiva, riduzione della memoria3. Disturbi neurocognitivi
  43. 43. Sierositi Possono presentarsi come pleurite, pericardite, peritonite. La pleurite in corso di lupus è bilaterale nel 50% dei casi. I versamenti sono generalmente modesti. La ascite si associa alla peritonite nell’11% dei casi circa; talvolta può divenire cronica.
  44. 44. Manifestazioni polmonari del LES  Dolore toracico pleuritico  Polmonite lupica acuta  Polmonite interstiziale cronica  Sindrome “Shrinking Lung”  Ipertensione polmonare  Emorragia polmonare
  45. 45. Dolore toracico pleuritico Dolore Spesso muscolare, o a carico delle muscoloscheletrico articolazioni costo-condrali (sindrome di Tietze) Risponde al calore locale, analgesici topici, anti-infiammatori non steroidei Pleuritico Difficile da diagnosticare Possono essere presenti sfregamenti o versamento pleurico Il versamento di solito è modesto, bilaterale nel 50%
  46. 46. Polmonite lupica acuta Rara, incidenza 1-12% Caratterizzata da febbre, tosse, emottisi, dispnea, pleurite, nel 50% dei casi si associa a versamento pleurico Infiltrati polmonari generalmente basilari Non è possibile isolare dei patogeni La prognosi generalmente è scadente, in particolare se si sviluppa nel post-partum. Mortalità a breve termine del 50% Residuano anomalie della funzionalità respiratoria con difetti di tipo restrittivo Terapia corticosteroidea ad alto dosaggio e antibiotica in base agli esami colturali
  47. 47. Polmonite cronica Si osserva fino al 9% dei pazienti Spesso preceduta da polmonite cronica Più spesso in pazienti con malattia di lunga durata Più spesso in associazione ad anticorpi anti-Ro Tosse cronica non produttiva, dispnea e dolore toracico pleuritico Pattern restrittivo alle prove di funzionalità respiratoria con ridotti volumi polmonari Insufficienza respiratoria
  48. 48. Shrinking lung•Sindrome restrittiva in assenza di alterazioni parenchimali, dovuto al sollevamentodegli emidiaframmi (miopatia?).•Alla radiografia del torace possono essere presenti aree di atelectasia basilare.
  49. 49. Manifestazioni cardiache Miocardite: da vasculite dei piccoli rami coronarici (?) Endocardite verrucosa atipica (Libman Sacks): endocardite verrucosa non batterica che raramente produce delle alterazioni emodinamicamente significative. Coronaropatie: i pazienti con LES presentano una aterosclerosi accelerata in parte correlabile alla terapia farmacologica e in parte alla patologia stessa (ruolo di anticorpi anti-fosfolipidi e anti-endotelio).
  50. 50. Pericardite, versamento pericardico  E’ la manifestazione cardiaca più frequente nel LES e raggiunge una prevalenza del 48%  Il versamento pericardico è di solito modesto e una pericardite può precedere i segni clinici del LES nella storia del paziente  Normalmente la pericardite è asintomatica ed ha un decorso benigno  La complicanza più grave è una pericardite purulenta che potrebbe svilupparsi nel paziente immunosoppresso  Versamenti cospicui con tamponamento cardiaco e la pericardite restrittiva sono rari nel LES
  51. 51. Endocardite di Libman-SacksDefinizione: Presenza di vegetazioni verrucose aderente all’endocardioPatogenesi: Deposizione di immunoglobuline e complemento, con proliferazione e degenerazione cellulare e deposizione di fibrina; Correlazione con ACLA?Prognosi: Tipicamente è asintomatica Le vegetazioni possono frammentarsi a provocare embolizzazioni Generalmente buona, non valvulopatiaTerapia: Nessuna
  52. 52. Manifestazioni gastrointestinali Vasculite mesenterica Malattie infiammatorie dell’intestino Morbo celiaco
  53. 53. Manifestazioni ematologiche Anemia: anemia da malattia cronica (normocitica e normocromica), anemia emolitica a patogenesi autoimmune Leucopenia: per lo più dovuta ad anticorpi anti- leucociti. Linfopenia: attribuibili ad anticorpi linfocitotossici. Piastrinopenia: attribuita ad anticorpi anti- piastrine, ma anche elemento caratteristico della sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi.
  54. 54.  La Artrite ReumatoideCos’e l’ AR ?E’ una artrite infiammatoria – autoimmune cronicaE’ una artrite potenzialmente evolutiva
  55. 55.  La Artrite ReumatoideSe non diagnosticata rapidamente e trattata precocemente: e’potenzialmente invalidante .Il 50% a rischio per la sua attivita’ lavorativa dopo 10 anni dimalattia
  56. 56. Criteri per la classificazione dell’artrite reumatoide 1. Rigidità articolare al risveglio (≥1h) 2. Tumefazione di tre o più articolazioni 3. Tumefazione delle articolazioni delle mani (MCF, IFP o polsi) 4. Tumefazione simmetrica 5. Noduli sottocutanei 6. Fattore reumatoide 7. Erosioni e/o osteoporosi periarticolare alle radiografie delle mani o dei polsiI criteri da 1 a 4 devono essere stati presenti per almeno sei settimane consecutive ed icriteri da 2 a 5 devono essere osservati da un medico. La classificazione della malattiarichiede che siano soddisfatti almeno quattro criteri.
  57. 57. Manifestazioni extraarticolari1. Noduli2. Anomalie ematologiche (anemia normocromica normocitica ; trombocitosi; eosinofilia ; LGL)3. Sierosite (pleurite , pericardite)4. Episclerite5. Vasculite cutanea7. Neuropatia8. Miopatia infiammatoria9. Nefrite mesangiale10. Osteoporosi11. Interessamento polmonare ( Noduli, Polmonite Interstiziale , BOOP …)12. Granulomatosi Miocardica nodulare
  58. 58.  Fattori di rischio nell’ AR (non modificabili)Rischio di sviluppare AR Sesso femminile Fattore Reumatoide positivo (titolo > 1/32 , Aho K et al.A&R 1985, 28:485-9; Del Puente A et al. A&R 1988,31:1239-44 ) Positivita’ Anti-Citrullina ( OR: 37.8) (Van Gaalen FA et al. A&R 2004, 50:709-715) Familiarita’ per AR (60% della intera variabilita’ , MacGregor A et al. A&R 2000, 43: 30-37) Minor rischio in portatori di allergie (OR: 0.6) (Reckner Olsson et al. Ann.Rheum.Dis. 2001, 60: 934-9
  59. 59.  ARTRITE REUMATOIDE artrite infiammatoria cronica autoimmune non organo-specifica caratterizzata da: - un processo autoimmune selettivo per le articolazioni e - un processo autoimmune sistemico (anticorpi vs antigeni non organo-specifici + manifestazioni extra-articolari)
  60. 60.  ARTRITE REUMATOIDEIPOTESI PATOGENETICA-artritogenico
  61. 61.  Polimiosite (PM) / Dermatomiosite (DM) DEFINIZIONE Gruppo eterogeneo di malattie muscolari acquisite caratterizzate da un processo infiammatorio a carico della muscolatura scheletrica
  62. 62.  CLASSIFICAZIONE Polimiosite (PM) Dermatomiosite (DM) Dermatomiosite dell’infanzia Miosite nelle neoplasie Miosite associata ad altre connettiviti Miosite da corpi inclusi (MCI) Dermatomiosite amiopatica
  63. 63.  ASSOCIAZIONE CON ALTRE MALATTIE1) Connettiviti (SSc, LES, MCTD, SS, AR)2) Malattie autoimmuni (m. di Crohn,sarcoidosi, celiachia, miastenia, trombocitopenia autoimmune, Hashimoto etc)3) Neoplasie: - PM: polmone, mammella, linfoma, prostata - DM:ovaio, stomaco, mammella, stomaco La neoplasia può precedere, seguire o essere contemporanea alla miosite L’associazione è marcata soprattutto per la DM Uno screening per neoplasia è fondamentale in tutti i pazienti
  64. 64.  EPIDEMIOLOGIA Malattia ubiquitaria, più frequente nella razza nera rapporto F/M variabile 1:1 nella DM giovanile; 2:1 PM dell’adulto; 1:2 nella malattia da corpi inclusi (MCI); 9:1 forme associate ad altre connettiviti età: PM >18 aa; DM tutte le età; MCI>50 aa incidenza:1-12 casi/anno/milione prevalenza:4 casi/100 000
  65. 65.  EZIOPATOGENESI Etiopatogenesi multifattoriale:  fattori genetici: HLA B8, DR3, DRw52  fattori ambientali: Cocsackie virus, Echo, influenza A e B, HBV, HCV, EBV, retrovirus, Toxoplasma Gondii  reazione autoimmune: Nella DM prevale l’immunità umorale, nella PM quella cellulo-mediata Immunità cellulo-mediata:  Nella PM linfociti Tcitotossici CD 8+ e macrofagi (infiltrati endomisiali)  Nella DM linfociti B e linfociti CD4+ (infiltrati perimisiali e perivascolari) Autoanticorpi circolanti:  miosite specifici: Jo-1, SRP, Mi2  miosite associati: PM SCl, RNP, SSA
  66. 66. EZIOPATOGENESI Agente sconosciuto Predisposizione genetica + (infezione virale?) (HLADR3 e DRw52)Reazione citotossica cellulo-mediata Vasculite da immunocomplessi Ischemia tissutale Flogosi e lesioni muscolari Flogosi e lesioni cutanee
  67. 67.  ISTOLOGIA Alterazioni infiammatorie, degenerative, aree di necrosi, fibrosi e atrofia del muscolo scheletrico con fibre in via di rigenerazione Alterazione dei vasi muscolari (prolif. endoteliale, occlusioni vascolari) Nella PM: infiltrati CD8 + e macrofagici endomisiali con aree di necrosi diffuse o a chiazze Nella DM: infiltrati perivascolari e perimisiali di linfociti B e T CD4 +, aree di necrosi rare, coinvolgono solo porzioni dei fascicoli muscolari Nella MCI: lesioni simili alla PM, inoltre tipiche granulazioni basofile nei nuclei e nel citoplasma delle cellule muscolari
  68. 68.  APPARATO MUSCOLO- SCHELETRICO Ipostenia o Astenia muscolare, simmetrica, a carico dei muscoli dei cingoli scapolare e pelvico, tronco e collo (interessamento dei muscoli distali nei casi gravi ) Deficit muscolare:  salire le scale  alzarsi dalla sedia e dalletto  accovacciarsi  incrociare le gambe  deambulare  sollevare il capo dal cuscino  deglutire  voce nasale (incapacità di sollevare il palato, m. cricofaringeo)  disfagia (mm faringe 10-15% casi) Dolore spontaneo o provocato a carico delle masse muscolari
  69. 69.  CUTE- Rash a faccia, collo, torace, estremità- Soffusione violacea palpebre superiori (rash eliotropico: 25%pz)- Papule di Gottron (sup. estensoria articolare: 30% pz)- Vasculite (infanzia)- Calcinosi (infanzia)
  70. 70.  LABORATORIO Enzimi muscolari aumentati: CPK, LDH, aldolasi, SGOT  Isoenzimi CPK: CPK- MM (muscolo scheletrico), CPK-BB: encefalo e m.liscio, CPK-MB (miocardio) Mioglobina  proteina respiratoria della cellula muscolare; aumentata nel 70- 80% delle PM, la mioglobinuria è più rara VES elevata
  71. 71. CRITERI DIAGNOSTICI1. Aumento enzimi muscolari2. Debolezza muscoli prossimali3. Alterazioni elettromiografiche4. Alterazioni bioptiche5. Rash cutaneo caratteristico Polimiosite DermatomiositeDefinita 4 criteri 3 criteri oltre al rashProbabile 3 criteri 2 criteri oltre al rashPossibile 2 criteri 1 criterio oltre al rash
  72. 72. SCLERODERMIAPatologia sistemica localizzata o diffusa con interessamentocutaneo ed extracutaneo
  73. 73. Febbre reumatica Malattia infiammatoria acuta sistemica che si manifesta2-4 settimane dopo uninfezione faringea da streptococco b-emolitico del gruppo A E caratterizzata da febbre, poliartrite migrante, cardite ed interessamento del sistema nervoso centrale Colpisce in ordine di frequenza: 1. Bambini da 5 a 10 anni 2. Adolescenti e giovani 3. Adulti da 30 a 45 anni Incidenza attuale nei paesi industrializzati: < 5/100000
  74. 74.  EZIOLOGIALa relazione causale tra faringite da streptococco e febbre reumatica è stata stabilita su base epidemiologica negli anni 30. L’infezione è localizzata nel faringe Infezione cutanea (impetigine) mai seguita da febbre reumatica Eccezionale l’associazione tra glomerulonefrite post- streptococcica e febbre reumatica Alcuni sierotipi di streptococco sono più frequentemente causa di malattia: differiscono nella proteina M
  75. 75.  ARTRITE Poliartrite migrante in genere asimmetrica Grandi articolazioni: ginocchio, caviglia, gomito, polso Ogni articolazione è colpita per 1-5 giorni Dolore domina su segni obiettivi di flogosi
  76. 76.  CARDITEInfiammazione a carico di: Endocardio valvolare: insufficienza valvolare Miocardio: disturbi di conduzione Pericardio: pericarditeReperti obiettivi: soffi, cardiomegalia, reperti ECG di disturbi di conduzione (blocchi A-V)
  77. 77.  Cardite nella febbre reumatica
  78. 78. NODULI Localizzati su protuberanze ossee o vicino a tendini Sedi più comuni: olecrano, occipite, dorso Istologia: necrosi fibrinoide circondata da macrofagi a palizzata e infiltrato infiammatorio misto all’esterno
  79. 79.  LABORATORIOAnticorpi anti-streptolisina O; se negativi anti- DNAsi.Il titolo anticorpale è alto al momento in cui si manifesta la febbre reumatica, poi diminuisce.Sono necessari 2 prelievi a distanza di 2 settimane.Tests di flogosi: VES PCR
  80. 80.  LABORATORIOAnticorpi anti-streptolisina O; se negativi anti- DNAsi.Il titolo anticorpale è alto al momento in cui si manifesta la febbre reumatica, poi diminuisce.Sono necessari 2 prelievi a distanza di 2 settimane.Tests di flogosi: VES PCR
  81. 81.  Febbre reumatica: patogenesi Molecular mimicry Molti antigeni dello streptococco sono antigenicamente simili ad antigeni dei tessuti umani. Es. Antigeni di parete e membrana streptococcica con miocardio ed antigeni delle valvole. Antigeni della membrana simili a neuroni del nucleo caudato
  82. 82. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE -CONCLUSIONI E PROSPETTIVE TERAPEUTICHE-
  83. 83. IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE
  84. 84. Caratteristiche cliniche del deficit congenito dell’immunità cellulare Inizia subito dopo la nascita Difficoltà nella crescita e sviluppo Infezioni con opportunisti, virus, funghi, protozoi, micobatteri Candidiasi “intrattabile” Diarrea e malassorbimento
  85. 85. Caratteristiche cliniche del deficit congenito dell’immunità umorale Iniziodopo i 6 mesi (perdita delle Ig materne) Infezioni respiratorie ricorrenti Gravi infezioni (meningiti, sepsi) batteriche (Haemophilus, Streptococco pneumoniae, Stafilococchi) Infezioni da Giardia lamblia (diarrea) Crescita e sviluppo normali
  86. 86. Agammaglobulinemia X-linked (Bruton) Difetto nella tirosina-kinasi (di Bruton- Btk) che trasduce il segnale del recettore delle cellule pre-B essenziale per completare la maturazione Blocco della maturazione dei B linfociti (incapacità sintesi catene leggereaccumulo catene pesanti) Quasi assenza di B linfociti circolanti e nei tessuti linfoidi Panipogammaglobulinemia Inizio delle infezioni dopo i primi 6 mesi (scomparsa anticorpi materni circolanti)
  87. 87. Agammaglobulinemia X-linked (Bruton) manifestazioni cliniche Infezioni respiratorie ricorrenti Spesso gravi sinusiti, otiti, bronchiectasie Batteri: Streptococco pneumoniae, Haemophilus, Stafilococc, Pseudomonas Diarrea da Giardia lamblia Nei non trattati artriti da Mycoplasmaartriti Patologie autoimmunitarie
  88. 88. Bronchiectasie in un adulto con X-linked agammaglobulinemia
  89. 89. Severe combined immunodeficiency (SCID) Incidenza : 1: 50-100000 (Forme recessive o X-linked) Diversi difetti cromosomici, genici, enzimatici In comune vi è un basso n° di T linfociti maturi I B linfociti, pur in n° normale-alto, sono non funzionanti per mancata cooperazione con i T Morte entro 1-2 anni per infezioni da opportunisti, virus (a meno di trapianto di midollo)
  90. 90. Caratteristiche del difetto dei T linfociti nella SCID Più frequente (50-60 %): Mutazioni (X-linked) nel gene che codifica IL-2 R γ catena (che è in comune con il recettore di numerose citochine, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, indispensabili per la maturazione dei T linfociti) Deficit di ADA (autosomica recessiva) (accumulo di adenosina tossica per i linfociti immaturi, specie i T)
  91. 91. Caratteristiche del difetto dei T linfociti nella SCID (mutazioni meno frequenti)-Mutazioni geni RAG  impedito il riarrangiamento somatico recettoriale-Mutazioni gene Jak3  nessuna trasduzione dalla subunità γ recettoriale-Mutazioni che compromettono l’espressione di MHC classe IIblocco sviluppo CD4
  92. 92. SCID manifestazioni cliniche Infezioni precoci respiratorie e intestinali : polmonite interstiziale da PC, diarrea, candidiasi orale “intrattabile” Infezioni da Aspergillo Infezioni da germi intracellulari: Listeria, Legionella Conseguenze catastrofiche di vaccinazioni con vaccini vivi GVHD in seguito a trasfusioni (da evitare !)
  93. 93. Sindrome di Di George Insufficiente sviluppo del III e IV arco branchiale con ipoplasia di timo e paratiroidi, anomalie cardiache (tronco comune), e facciali (micrognazia, ipertelorismo etc) Difetto genetico autosomico dominante: delezione interstiziale 22q11 Gravità clinica varia: da grave a parziale linfopenia con moderata immunodeficienza
  94. 94. S. di Di Georgemicrognazia, inserzione bassa delleorecchie, frenulo nasale corto
  95. 95. Iper-IgM ↓↓ IgA IgG ←↑ IgM (l’aumento è legato all’espansione policlonale della sintesi IgM in risposta all’infezione) N° normale di B linfociti circolanti (blocco delle switch da IgM alle altre classi) Forma X-linked: difetto nel gene che codifica per CD40 ligando (CD154) blocco switch isotipico e attivazione macrofagi nell’immunità cellulo-mediata
  96. 96. AIDS
  97. 97. AIDS
  98. 98. AIDS
  99. 99. AIDS
  100. 100. AIDS
  101. 101. AIDS
  102. 102. AIDS
  103. 103. AIDS
  104. 104. AIDS
  105. 105. AIDS
  106. 106. Letture consigliatewww.pubmed.orgPontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.Robbins “Le basi patologiche delle malattie” 7.a Ed. Elsevier ItaliaRubin “Patologia” 2006 Casa Editrice AmbrosianaC. A. Janeway ”IMMUNOBIOLOGIA - Il sistema immunitario in stato di salute e malattia”, III ed. Piccin Abbas “Immunologia cellulare e molecolare” 2006 Elsevier

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