Nefrologia -  Programma Vasculiti e microangiopatie trombotiche Sindrome Nefritica • • Sindrome Nefrosica Nefropatie inter...
Sindrome   Nefrosica <ul><li>Proteinuria   > 3.5 g/die (adulti)  </li></ul><ul><li>> 40 mg/h per m 2  (bambini) </li></ul>...
PROTEINURIA Dimensioni: I pori della membrana basale  impediscono il passaggio delle proteine con P.M.>150 kD Carica: glic...
<ul><li>Aumentata escrezione urinaria  (> 3,5 g / 24h) </li></ul><ul><li>Inadeguata sintesi epatica    (v.n. 12-14 g/die) ...
Strie di Muehrcke in corso di ipoalbuminemia
Iperdislipidemia <ul><li>   Colesterolo, Trigliceridi </li></ul><ul><li>1. Aumentata sintesi epatica delle lipoproteine...
Xantelasmi in presenza di ipercolesterolemia
Lipiduria Sedimento urinario Corpi   ovali (luce polarizzata: goccioline lipidiche incluse nei cilindri) Gocciole lipidich...
Trombofilia <ul><li>Perdita urinaria dei fattori IX e XI </li></ul><ul><li>Aumento dei fattori procoagulativi: fattore V e...
Edema  Nefrosico Edema periorbitale Edemi declivi con segno della fovea   Edema generalizzato: anasarca
Patogenesi dell’Edema nella Sindrome Nefrosica Teoria Classica  “Underfill” Forze di  Starling Proteinuria ipoalbuminemia ...
Complicanze <ul><li>1) Tromboemboliche:  </li></ul><ul><li>Trombosi arteria / vena renale </li></ul><ul><li>Embolia polmon...
Trombosi bilaterale delle vene renali associata a sindrome nefrosica  n engl j med 2006;354:1402
Complicanze <ul><ul><ul><li>3)  Alterazioni ormonali </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>(perdita urinaria di proteine leg...
Terapia di Supporto <ul><li>Diuretici / Albumina </li></ul><ul><li>Dieta iposodica (60/80 mmol/die) </li></ul><ul><li>Rido...
<ul><li>Glomerulonefriti associate a Sindrome Nefrosica </li></ul><ul><li>Primitive </li></ul><ul><ul><li>Glomerulonefrite...
GN Primitive a presentazione Nefrosica <ul><ul><li>GN a lesioni minime  (B: 65%, A: 10%) </li></ul></ul><ul><ul><li>GS seg...
GN a Lesioni Minime <ul><li>Glomerulonefrite caratterizzata da una Sindrome Nefrosica completa e da lesioni svelabili solo...
GN a Lesioni  Minime <ul><li>Più frequente causa di sindrome nefrosica nel bambino (80 % dei casi) con picco fra 2-6 anni ...
GN a Lesioni Minime <ul><li>Immunomediata, da probabile alterazione dell’immunità cellulare. </li></ul><ul><li>Alcuni stud...
<ul><ul><li>Sindrome nefrosica completa con proteinuria elevata  </li></ul></ul><ul><ul><li>(4-20 gr/die) altamente selett...
Glomerulo Normale
GN  a Lesioni Minime Cellule epiteliali  eminenti
GN a Lesioni  Minime
Decorso Clinico e Terapia <ul><li>Nella maggior parte dei casi risposta favorevole alla Terapia Steroidea </li></ul><ul><l...
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF) <ul><li>Nefropatia caratterizzata da proteinuria elevata, non selettiva, ip...
<ul><li>1.  Primitiva </li></ul><ul><ul><li>Forme idiopatiche (10-35%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Forme idiopatiche eredit...
1.  GSSF  Primitiva (Idiopatica) <ul><li>Dovuta ad alterazioni immunologiche: </li></ul><ul><li>presenza di fattori, prodo...
Ultrastruttura della membrana di filatrazione glomerulare N Engl J Med 2006,354;13
2.  GSSF Secondaria <ul><li>Riduzione del parenchima renale </li></ul><ul><li>Risposta adattativa dei nefroni residui con ...
GSSF Primitiva (Idiopatica) <ul><li>Microscopia Ottica </li></ul><ul><li>glomeruli alla giunzione corticomidollare: </li><...
<ul><li>Immunofluorescenza </li></ul><ul><li>Depositi di C3 e IgM nelle zone di sclerosi;  </li></ul><ul><li>Microscopia E...
GSSF Primitiva (Idiopatica) <ul><li>a) glomerulo in sclerosi totale (freccia) </li></ul><ul><li>b) glomerulo con sclerosi ...
GSSF Primitiva (Idiopatica) <ul><li>Sclerosi segmentaria interessante parte della matassa capillare  PAS 350x </li></ul>
GSSF Primitiva (Idiopatica) <ul><li>Sclerosi segmentaria delle matasse capillari. Presenza di depositi (freccia) di materi...
<ul><li>Deposito segmentario di IgM  Immunofluorescenza </li></ul>GSSF Primitiva (Idiopatica)
GSSF Primitiva (Idiopatica) <ul><li>Deposito segmentario di C3  Immunofluorescenza </li></ul>
<ul><li>Esordio con sindrome nefrosica nel 70% dei casi </li></ul><ul><li>Proteinuria glomerulare  non selettiva </li></ul...
Fuiano et al, Giornale Italiano di Nefrologia , Anno 18 n. 5, 2001, pp. 510-523 Recidiva nel Trapianto di Rene Glomerulo S...
<ul><li>Prednisone   al dosaggio di 0.5-2 mg/kg/die per  almeno 6  mesi eventualmente ridotto a 0.5 mg/kg/die solo dopo il...
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5. sindrome nefrosica

  1. 1. Nefrologia - Programma Vasculiti e microangiopatie trombotiche Sindrome Nefritica • • Sindrome Nefrosica Nefropatie intersiziali • • Nefropatie ischemiche • Insufficienza Renale Cronica • Nefropatie ereditarie La Dialisi • • Nosografia delle nefropatie e semeiotica nefrologica Insufficienza Renale Acuta I • • Generalità sulle nefropatie glomerulari Insufficienza Renale Acuta II • • Rene e gravidanza Il Trapianto Renale • •
  2. 2. Sindrome Nefrosica <ul><li>Proteinuria > 3.5 g/die (adulti) </li></ul><ul><li>> 40 mg/h per m 2 (bambini) </li></ul><ul><li>Ipodisprotidemia protidemia totale < 5,0 g/dL </li></ul><ul><li>albuminemia < 3 g/dL </li></ul><ul><li>aumento delle proteine alfa 2 e beta </li></ul><ul><li> riduzione delle gamma globuline </li></ul><ul><li>Edema </li></ul><ul><li>Iperdislipidemia aumento di colesterolo e trigliceridi </li></ul><ul><li>Lipiduria </li></ul><ul><li>Trombofilia </li></ul>Sindrome clinica, associata a nefropatie glomerulari, caratterizzata da:
  3. 3. PROTEINURIA Dimensioni: I pori della membrana basale impediscono il passaggio delle proteine con P.M.>150 kD Carica: glicosaminoglicani carichi negativamente che impediscono il passaggio delle proteine plasmatiche con P.M. tra 70 e 150 kD cariche negativamente (albumina) Correlata a dimensioni e carica elettrica delle proteine
  4. 4. <ul><li>Aumentata escrezione urinaria (> 3,5 g / 24h) </li></ul><ul><li>Inadeguata sintesi epatica (v.n. 12-14 g/die) </li></ul><ul><li>Aumentato catabolismo tubulare (v.n. 2-4 g/die) </li></ul>Fattori Responsabili della Ipoalbuminemia
  5. 5. Strie di Muehrcke in corso di ipoalbuminemia
  6. 6. Iperdislipidemia <ul><li> Colesterolo, Trigliceridi </li></ul><ul><li>1. Aumentata sintesi epatica delle lipoproteine (LDL,VLDL) </li></ul><ul><ul><li>- Ipoalbuminemia </li></ul></ul><ul><ul><li>- Riduzione pressione oncotica </li></ul></ul><ul><ul><li>- Perdita urinaria di fattori regolanti metabolismo lipidico </li></ul></ul><ul><li>2. Ridotto catabolismo </li></ul><ul><ul><li>- Perdita urinaria e ridotta attività della lipoprotein lipasi </li></ul></ul><ul><ul><li>Ridotta attività lecitin-colesterol-acetil transferasi </li></ul></ul>
  7. 7. Xantelasmi in presenza di ipercolesterolemia
  8. 8. Lipiduria Sedimento urinario Corpi ovali (luce polarizzata: goccioline lipidiche incluse nei cilindri) Gocciole lipidiche (luce polarizzata: corpi birifrangenti dal tipico aspetto a Croce di Malta)
  9. 9. Trombofilia <ul><li>Perdita urinaria dei fattori IX e XI </li></ul><ul><li>Aumento dei fattori procoagulativi: fattore V e VIII </li></ul><ul><li>Aumentati livelli di fibrinogeno </li></ul><ul><li>Ridotti livelli di inibitori della coagulazione (ATIII) </li></ul><ul><li>Alterazione del sistema di fibrinolisi (riduzione del plasminogeno) </li></ul><ul><li>Aumentata reattività piastrinica </li></ul><ul><li>Trombocitosi </li></ul><ul><li>Disfunzione endoteliale </li></ul>
  10. 10. Edema Nefrosico Edema periorbitale Edemi declivi con segno della fovea Edema generalizzato: anasarca
  11. 11. Patogenesi dell’Edema nella Sindrome Nefrosica Teoria Classica “Underfill” Forze di Starling Proteinuria ipoalbuminemia <ul><li>Pressione </li></ul><ul><li>oncotica </li></ul> Volume plasmatico  Vasopressina Attivazione del sistema renina-angiotensina aldosterone <ul><li>Eliminazione </li></ul><ul><li>Tubulare di </li></ul><ul><li>acqua </li></ul> Eliminazione Tubulare di Sodio EDEMA
  12. 12. Complicanze <ul><li>1) Tromboemboliche: </li></ul><ul><li>Trombosi arteria / vena renale </li></ul><ul><li>Embolia polmonare </li></ul><ul><li>Sindromi coronariche acute </li></ul><ul><li>Tromboflebiti </li></ul><ul><li>…… </li></ul>
  13. 13. Trombosi bilaterale delle vene renali associata a sindrome nefrosica n engl j med 2006;354:1402
  14. 14. Complicanze <ul><ul><ul><li>3) Alterazioni ormonali </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>(perdita urinaria di proteine leganti tiroxina, ormoni sessuali, corticosteroidi, Vit. D, …) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>4) Sindrome da malnutrizione </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>(severa perdita proteica persistente </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>5) aumento rischio cardiovascolare </li></ul></ul></ul><ul><li>aterosclerosi coronarica, progressione lesioni renali </li></ul><ul><li>Infettive </li></ul><ul><li>Aumentata suscettibilità alle infezioni: </li></ul><ul><ul><li>riduzione dei livelli di immunoglobulina G e di fattori della via alternativa del complemento </li></ul></ul><ul><ul><li>Condizione edemigena della cute, delle mucose e delle sierose </li></ul></ul>
  15. 15. Terapia di Supporto <ul><li>Diuretici / Albumina </li></ul><ul><li>Dieta iposodica (60/80 mmol/die) </li></ul><ul><li>Ridotto apporto di liquidi </li></ul><ul><li>Ace inibitori / Anti ATII-R </li></ul><ul><li>Statine </li></ul><ul><li>Profilassi anticoagulante </li></ul><ul><li>Profilassi anbibiotica </li></ul>
  16. 16. <ul><li>Glomerulonefriti associate a Sindrome Nefrosica </li></ul><ul><li>Primitive </li></ul><ul><ul><li>Glomerulonefrite a lesioni minime </li></ul></ul><ul><ul><li>Glomerulosclerosi segmentaria e focale </li></ul></ul><ul><ul><li>Glomerulonefrite membranosa </li></ul></ul><ul><ul><li>Glomerulonefrite membranoproliferativa (tipi 1-2) </li></ul></ul><ul><li>Secondarie </li></ul><ul><ul><li>Lupus nefrite </li></ul></ul><ul><ul><li>Nefropatia diabetica </li></ul></ul><ul><ul><li>Nefropatia amiloidea </li></ul></ul><ul><ul><li>Nefropatia gravidica </li></ul></ul>
  17. 17. GN Primitive a presentazione Nefrosica <ul><ul><li>GN a lesioni minime (B: 65%, A: 10%) </li></ul></ul><ul><ul><li>GS segmentaria e focale (B: 10%, A: 35%) </li></ul></ul><ul><ul><li>GN membranosa (B: 5%, A: 30%) </li></ul></ul><ul><ul><li>GN membranoproliferativa (B: 10%, A: 10%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Altre (B: 10%, A: 15%) </li></ul></ul><ul><ul><li>B = Bambini A = Adulti </li></ul></ul>
  18. 18. GN a Lesioni Minime <ul><li>Glomerulonefrite caratterizzata da una Sindrome Nefrosica completa e da lesioni svelabili solo alla Microscopia Elettronica </li></ul>Definizione
  19. 19. GN a Lesioni Minime <ul><li>Più frequente causa di sindrome nefrosica nel bambino (80 % dei casi) con picco fra 2-6 anni </li></ul><ul><li>Malattia relativanemte benigna </li></ul><ul><li>Microscopia ottica negativa </li></ul><ul><li>Microscopia elettronica mostra perdita degli spazi sub-pedicellari </li></ul><ul><li>E’ spesso associata a disturbi respiratori </li></ul><ul><li>Altamente responsiva al trattamento steroideo </li></ul>
  20. 20. GN a Lesioni Minime <ul><li>Immunomediata, da probabile alterazione dell’immunità cellulare. </li></ul><ul><li>Alcuni studi fanno ipotizzare: </li></ul><ul><ul><li>difetti genetici della nefrina </li></ul></ul><ul><ul><li>produzione di molecole ad attività permeabilizzante della parete capillare (alterazioni della carica elettrica della MB basale glomerulare) e che inducono alterazioni proteiche della cellula epiteliale </li></ul></ul>Patogenesi
  21. 21. <ul><ul><li>Sindrome nefrosica completa con proteinuria elevata </li></ul></ul><ul><ul><li>(4-20 gr/die) altamente selettiva (albumina) </li></ul></ul><ul><ul><li>Rapidamente responsiva agli steroidi (90%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Frequenti recidive, ma prognosi a lungo termine buona </li></ul></ul><ul><ul><li>Può essere associata con: </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Neoplasie (linfomi, linfoma di Hodgkin, leucemie) </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Farmaci: FANS, ampicillina, litio </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Allergeni (pollini, polveri, alimenti, etc.) </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Infezioni (virali, ect.) </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Fattori genetici (HLA-B8, HLA-B12, DR7 e DR8) </li></ul></ul></ul></ul>GN a Lesioni Minime Quadro Clinico e Decorso • • • •
  22. 22. Glomerulo Normale
  23. 23. GN a Lesioni Minime Cellule epiteliali eminenti
  24. 24. GN a Lesioni Minime
  25. 25. Decorso Clinico e Terapia <ul><li>Nella maggior parte dei casi risposta favorevole alla Terapia Steroidea </li></ul><ul><li>Vi possono essere delle recidive </li></ul><ul><li>Rara la progreaaione verso la Insufficienza Renale </li></ul><ul><li>Fattori prognostici: </li></ul><ul><li>Tempo di risposta agli steroidi </li></ul><ul><li>Età (più favorevole nei bambini) </li></ul><ul><li>Assenza, comparsa e numero di recidive </li></ul><ul><li>Durata del periodo di remissione </li></ul>GN a Lesioni Minime • • • •
  26. 26. Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF) <ul><li>Nefropatia caratterizzata da proteinuria elevata, non selettiva, ipertensione arteriosa, insufficienza renale iniziale e da lesioni focali e segmentarie che interesssano i glomeruli della zona iuxta-glomerulare del rene. </li></ul><ul><li>Incidenza in aumento nell’adulto (Ispanici, ed Afro-americani) </li></ul><ul><li>Bassa risposta agli steroidi </li></ul><ul><li>Sviluppa Insufficienza renale entro 10 anni (50%) </li></ul><ul><li>Ha una prognosi migliore nel bambino ( forma leggera ) </li></ul>Definizione
  27. 27. <ul><li>1. Primitiva </li></ul><ul><ul><li>Forme idiopatiche (10-35%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Forme idiopatiche ereditarie </li></ul></ul><ul><li>2. Secondaria </li></ul><ul><ul><li>Associata con altre condizioni (HIV, eroina, anemia falciforme, obesità) </li></ul></ul><ul><ul><li>Secondaria allo stato infiammatorio in altre glomerulonefriti </li></ul></ul><ul><ul><li>Inefficace adattamento alla perdita di tessuto renale (ablazioni renali, reflusso vescico-ureterale, ipertensione maligna, agenesia, etc… </li></ul></ul>Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF)
  28. 28. 1. GSSF Primitiva (Idiopatica) <ul><li>Dovuta ad alterazioni immunologiche: </li></ul><ul><li>presenza di fattori, prodotti dai linfociti, che aumentano </li></ul><ul><li>la permeabilità vascolare </li></ul><ul><li>Dovuta ad alterazioni genetiche/ereditarie: </li></ul><ul><li>Tipo 1 : mutazioni genetiche a carico della nefrina (proteina costitutiva, cromosoma 19) </li></ul><ul><li>Tipo 2 : mutazioni genetiche a carico della podocina (proteina di regolazione, cromosoma 1) </li></ul><ul><li>Altre : mutazioni a carico di  -actina-4, cromosoma 19)... </li></ul><ul><li>Associazione con: HLA-DR4, HLA-A28 </li></ul>Patogenesi
  29. 29. Ultrastruttura della membrana di filatrazione glomerulare N Engl J Med 2006,354;13
  30. 30. 2. GSSF Secondaria <ul><li>Riduzione del parenchima renale </li></ul><ul><li>Risposta adattativa dei nefroni residui con ipertensione glomerulare e ipertrofia compensatoria </li></ul><ul><li>Incapacità di replicazione delle cellule epiteliali con accumulo progressivo di componenti della matrice extracellulare ed esposizione della MBG </li></ul><ul><li>Attivazione infiammatoria </li></ul><ul><li>Danno infiammatorio secondario a nefrite lupica, Berger e vasculiti ( TGF-ß stimola la proliferazione mesangiale), etc </li></ul>Patogenesi
  31. 31. GSSF Primitiva (Idiopatica) <ul><li>Microscopia Ottica </li></ul><ul><li>glomeruli alla giunzione corticomidollare: </li></ul><ul><li>a) aumento segmentario della matrice mesangiale, </li></ul><ul><li>b) collasso delle anse corrispondenti, </li></ul><ul><li>c) accumulo di materiale ialino acellulare subendoteliale. </li></ul><ul><li>La lesione inizia tipicamente in regione ilare progre- </li></ul><ul><li>dendo dalla arteriola afferente all’ interno della </li></ul><ul><li>matassa </li></ul><ul><li>Alterazioni tubulo-interstiziali di grado variabile </li></ul>Morfologia
  32. 32. <ul><li>Immunofluorescenza </li></ul><ul><li>Depositi di C3 e IgM nelle zone di sclerosi; </li></ul><ul><li>Microscopia Elettronica </li></ul><ul><li>Scomparsa dei pedicelli, obliterazione dei capillari, degenerazione dei podociti e distacco dalla MB, vacuoli di materiale lipidico, accumulo di matrice e sostanza simil-membrana basale </li></ul>GSSF Primitiva (Idiopatica) Morfologia
  33. 33. GSSF Primitiva (Idiopatica) <ul><li>a) glomerulo in sclerosi totale (freccia) </li></ul><ul><li>b) glomerulo con sclerosi segmentaria (doppia freccia) </li></ul>
  34. 34. GSSF Primitiva (Idiopatica) <ul><li>Sclerosi segmentaria interessante parte della matassa capillare PAS 350x </li></ul>
  35. 35. GSSF Primitiva (Idiopatica) <ul><li>Sclerosi segmentaria delle matasse capillari. Presenza di depositi (freccia) di materiale ialino e trombo ialino (asterisco) nelle zone di sclerosi: Depositi ialini nella parete della arteriola (freccia). Estesa fibrosi interstiziale e atrofia tubulare Tricromica 250 x </li></ul>
  36. 36. <ul><li>Deposito segmentario di IgM Immunofluorescenza </li></ul>GSSF Primitiva (Idiopatica)
  37. 37. GSSF Primitiva (Idiopatica) <ul><li>Deposito segmentario di C3 Immunofluorescenza </li></ul>
  38. 38. <ul><li>Esordio con sindrome nefrosica nel 70% dei casi </li></ul><ul><li>Proteinuria glomerulare non selettiva </li></ul><ul><li>Ipertensione arteriosa nel 30% dei casi </li></ul><ul><li>Evoluzione verso la IRC entro 10 anni nel 50% dei casi </li></ul><ul><li>Fattori prognostici sfavorevoli: </li></ul><ul><li>proteinuria nefrosica, </li></ul><ul><li>ipertensione arteriosa, </li></ul><ul><li>non risposta alla terapia steroidea, </li></ul><ul><li>lesioni tubulo-interstiziali alla BR, </li></ul><ul><li>insufficienza renale al momento della diagnosi </li></ul>Quadro Clinico ed Evoluzione Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale
  39. 39. Fuiano et al, Giornale Italiano di Nefrologia , Anno 18 n. 5, 2001, pp. 510-523 Recidiva nel Trapianto di Rene Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale
  40. 40. <ul><li>Prednisone al dosaggio di 0.5-2 mg/kg/die per almeno 6 mesi eventualmente ridotto a 0.5 mg/kg/die solo dopo il terzo mese </li></ul><ul><li>Ciclofosfamide al dosaggio di 2 mg/Kg/die </li></ul><ul><li>Ciclosporina al dosaggio di 5 mg/kg negli adulti </li></ul><ul><li>e 6 mg/kg nei bambini </li></ul><ul><ul><li>efficace in pazienti con sindrome nefrosica marcata, normale funzione renale e senza ipertensione arteriosa </li></ul></ul><ul><ul><li>Essa riduce la proteinuria e rallenta la progressione verso l’insufficienza renale </li></ul></ul><ul><ul><li>percentuale di recidive piuttosto elevata </li></ul></ul><ul><li>- Sono in corso studi sull’efficacia di Tacrolimus e MMF </li></ul>Terapia Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale

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