IV Hematology Forum, St. Petersburg, 2016

1. 1
Наблюдение за больными ХМЛ
с глубоким молекулярным
ответом без терапии
к.м.н.Челышева Е.Ю.
ФГБУ ГНЦ МЗ РФ (Москва)
04.03.2016
Санкт-Петербург

2. 2
Результаты длительного применения ИТК при
ХМЛ
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180
Время (мес.)
Выживаемость без прогрессии в ранней и поздней
хронической фазе
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Кумулятивнаядоля
Поздняя ХФ
Рання ХФ
94% (91-97%)
77% (74-80%)
p=0,006
12 летняя ВБП
GIPAP, n=235
Высокие показатели
выживаемости
Увеличение доли больных
с глубоким молекулярным
ответом (МО)
МО4 - BCR-ABL <0,01%
МО4,5 - BCR-ABL <0,0032%
МО5 - BCR-ABL <0,001%
Глубокий
(«полный») МО
Шухов О.А. 2015

3. 3
Кинетика лейкозного клона при терапии ХМЛ:
Tang et al Blood 118: 1622; 2011
J.Melo ASH 2011
время (годы)
лейкозныеклетки
(ПЦР-анализ)
Быстро пролиферирующие клетки
Клетки-предшественники и лейкозные
стволовые клетки (ЛСК)
Возможно ли истощение ЛСК ?
Возможно ли излечение при ХМЛ?
ИТК не воздействуют на неделящиеся BCR-ABL+
кроветворные клетки-предшественники с незрелым
фенотипом (CD34+/CD38–) Graham SM et al. Blood. 2002; Jan1 99:319–325;
Copland M et al. Blood. 2006; Jun1 107(11):4532–9;
Konig H et al. Leukemia 2008; Apr 22 (4) : 748–55
Модель построена на основании исследований TIDEL и IRIS
Срок терапии ХМЛ: пожизненно?

4. 4
Возможность безопасного наблюдения
без терапии: STIM (Stop imatinib)
Выживаемость без молекулярного
рецидива после отмены иматиниба1
У 43% больных
сохранялся ПМО
мес. после прекращения приема иматиниба
Выживаемостьбезмолекулярногорецидива
n=100
1) Молекулярный рецидив* - в первые 6-7 месяцев после отмены ИТК
2) Возможность восстановления ремиссии после возвращения к
прежней терапии
F.Mahon, 2011
*Молекулярный рецидив – любой уровень BCR-ABL, подтвержденный при
повторном анализе
G.Ettiene, ASH 2015
41% больных
без рецидива (Ме 5лет)

5. 5
Исследование французской группы ХМЛ: Стабильный
БМО после отмены нилотиниба или дазатиниба (n=52)
Rea et al. ASH 2014;abstract 811.
Выживаемость без терапии и без потери БМО:
К 12 мес. 59,6%
К 24 мес. 57,4%
Не отмечено гематологических
рецидивов или прогрессии до
продвинутых фаз ХМЛ
Отмечены единичные поздние
молекулярные рецидивы

6. 6
EURO-SKI
«стоп» после терапии иматинибом и ИТК2
У 9 больных – молекулярный рецидив после 6 месяцев (7-16 мес.)
У 4 больных отмечена потеря ПЦО, без потери гематологического ответа
n=200
Потеря БМО, n=86
Рецидивы в течение 6 мес., n=77
Включено 648 больных, (8 стран) промежуточный анализ –у 200
Выживаемость без потери БМО

7. 7
P.Rousselot, et al 2014 J Clin Oncol 32:424-430.
Что считать молекулярным рецидивом при
отмене терапии?
«Потерю БМО (BCR-ABL>0,1%) возможно
использовать как практический критерий
молекулярного рецидива и порог для
возобновления терапии»
На 24 мес.
Кумулятивная частота
молекулярного рецидива
по критериям STIM 57%
Кумулятивная частота
молекулярного рецидива
по потере БМО 36%

8. 8
Флуктуации уровня BCR-ABL после отмены
ИТК
0,01%
0,004%
0,02%0,02%
0,01
0,1
1
10
дата
%bcr-abl
P.Rousselot, et al JCO 2014
A.Turkina, E,Chelysheva et al EICML 2014, ELN Frontiers 2014
Флуктуации BCR-ABL без терапии
– феномен, который наблюдался у
30% больных ХМЛ при отмене ИТК

9. 9
Механизмы развития рецидива и
сохранения ремиссии?
Необходимость изучения дополнительных
BCR-ABL-независимых факторов
Популяция «спящих»
стволовых клеток при ХМЛ –
основа для развития рецидива
При отрицательном результате Real-
time ПЦР BCR-ABL может
определяться при ДНК-ПЦР, однако
развитие молекулярного рецидива -
только у половины таких больных

10. 10
Практические вопросы при отмене ИТК
- Кому возможно безопасно прекратить терапию ?
- Какие факторы благоприятного прогноза?
- Как долго лечить пациентов перед прекращением
терапии?
- Если при возвращении к терапии восстановлен
глубокий молекулярный ответ, возможно ли
повторное прерывание терапии?

11. 11
Факторы сохранения молекулярной
ремиссии при отмене ИТК
STIM (иматиниб, n=100):
низкая группа риска Sokal + терапия ≥ 5 лет
EuroSKI (иматиниб, ИТК2, n=200)
Терапия > 8 лет
длительность МО4 > 5 лет
Stop 2G TKI (ИТК2, n=52)
НЕ значимы: группа риска Sokal, вид ИТК2
Предыдущий ответ на иматинибе: результаты лучше у
больных с непереносимостью vs с резистентностью к
иматинибу
F.Mahon ASH 2014
F.Mahon Blood 2011
Delphine Rea, ASH 2014

12. 12
Опыт наблюдения без терапии больных ХМЛ
с глубоким молекулярным ответом в РФ
С 2008 по 2016 г. под наблюдением
61 пациент
1. ФГБУ ГНЦ МЗ РФ , Москва
2 . ФГБУ РосНИИГТ ФМБА , Санкт-Петербург
У 59 - ХФ ХМЛ, у 2 - ФА на момент диагноза
Группы риска Sokal при ХФ ХМЛ:
низкая : промежуточная : высокая -65%:20%:15%
Длительность ХМЛ - Ме 8 лет (от 2,5 до 17 лет)
Терапия ИФН до ИТК: у 23 (38%) больных
Срок терапии ИТК - Ме 6,9 лет (от 0,5 до 13 лет)
Длительность MО4 - Ме 3 года (от 0,3 до 9 лет)
ИТК: иматиниб – 40 (66%), ИТК2 – 21 (34%)

13. 13
Причины отмены терапии ИТК у больных ХМЛ
с глубоким молекулярным ответом (n=61)
1) Нежелательные явления (n=28)
TASK – Toxicity Attributed Stop TKI
слабость, отеки, артралгии, мышечные судороги, диарея,
плевральный выпот, гепатотоксичность, нестабильная стенокардия,
нарушения менструальной функции
2) Самостоятельное решение больных/отсутствие ИТК (n=15)
ASK – Active Stop TKI
Психологические причины, отсутствие обеспечения ИТК после
завершения клинических исследований
3) Беременность(n=18)
для исключения воздействия ИТК на плод
1. ФГБУ ГНЦ МЗ РФ , Москва
2 . ФГБУ РосНИИГТ ФМБА , Санкт-Петербург

14. 14
Возобновление терапии ИТК:
- при потере БМО - BCR-ABL>0,1%
- при уровне BCR-ABL>1% в случае потери глубокого
МО во время беременности (после 15 недель)
- по решению врача и пациента (синдром отмены ИТК,
невозможность обеспечить мониторинг, другое)
Тактика ведения больных ХМЛ с глубоким
молекулярным ответом без терапии
Мониторинг уровня BCR-ABL
Оптимально: 1 раз в месяц в первые 6 мес отмены
1. ФГБУ ГНЦ МЗ РФ , Москва
2 . ФГБУ РосНИИГТ ФМБА , Санкт-Петербург

15. 15
Результаты наблюдения без терапии у
больных ХМЛ в РФ (n=61)
5-летняя выживаемость без
потери БМО 49,7 %
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96
срок наблюдения без терапии, мес
ВыживаемостьбезпотериБМО
• Ме срока потери БМО 5 мес.(1-22 мес.)
• После 2 лет наблюдения потери БМО не отмечено
• Гематологических рецидивов не отмечено
• У большинства больных восстановлен МО4 после
возобновления лечения
89% рецидивов – до 12 мес.
1. ФГБУ ГНЦ МЗ РФ , Москва
2 . ФГБУ РосНИИГТ ФМБА , Санкт-Петербург

16. 16
Механизмы развития рецидива и
сохранения ремиссии?
С помощью полноэкзомного секвенирования в группе больных ХМЛ с
молекулярным рецидивом найдены варианты в генах CYP1B1, ALPK2
и IRF1, в группе больных без рецидива – в гене PARP9
С помощью секвенирования по Сэнгеру выявленные находки
подтверждены, установлена высокая чувствительность (77%),
специфичность (86%), предсказательная ценность
1.ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, Москва
2 .ФГБУ МГНЦ РАМН, Москва

17. 17
МО4 получен у 54,5%
больных (иматиниб, ИТК2)
54,5%
28,5%
Доля больных ХМЛ, у которых возможно
наблюдение без терапии
Наблюдение без терапии при ХМЛ в настоящее
время рекомендовано только в рамках
исследований
GIPAP, n=235
Стабильный МО4 >2 лет -
у 28,5% больных (n=66)
РИТМ 2013- следование
современным рекомендациям
(РФ 2013) n=71
ФГБУ ГНЦ МЗ РФ , Москва 2016

18. 18
Организация разработчик и
координатор проекта:
Главный исследователь:
Координатор
Биостатистика
Наблюдательный комитет
исследования
ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ
д.м.н. проф. Туркина А.Г.
к.м.н.Челышева Е.Ю.
к.т.н.Куликов С.М.
проф. Hehlmann R.(European LeukemiaNet),
академик РАН Савченко В.Г.
д.м.н. проф. Голенков А.К.
Проспективное исследование в РФ:
протокол Ru-SKI на основе EuroSKI
Национальное гематологическое общество
Основные критерии включения:
> 3 лет терапии ИТК
> 2 лет МО4 (BCR-ABL<0,01%)
2 результата ПЦР с МО4 за последний год

19. 19
Дизайн исследования:
RQPCR RQPCR
Every 3rd
monthScreening phase
(Confirming MR
4
)
Наблюдение без терапии
год 1 год 2 год 3
Критерии включения
Терапия ИТК по крайней мере 3 года
МО4 4)
2 года
q4w q6w
Скрининг
подтверждение
МО
Прекращение
приема ИТК
4)4
6 нед
Информированное
согласие
RQPCR
Утверждено в качестве
Клинической апробации Минздрава РФ
http://www.rosminzdrav.ru/poleznye-resursy/protokoly-klinicheskoy-aprobatsii/protokoly-klinicheskoy-
aprobatsii-all/protokoly-klinicheskoy-aprobatsii
Лечение_больных_хроническим_миелолейкозом_с_глубокой_молекулярной_ремиссией.pdf

20. 20
Заключение:
• Достижение глубоких молекулярных ответов
становится важной целью терапии при ХМЛ, учитывая
возможность прекращения лечения
• Несмотря на то, что нет доказательств излечения ХМЛ
при применении ИТК, ведение больных ХМЛ с глубоким
молекулярным ответом без терапии реально и возможно
осуществлять под контролем регулярного ПЦР
мониторинга и своевременном возобновлении лечения
(BCR-ABL>0,1%)
• Ведение ремиссии без терапии позволит избежать
пожизненного лечения у части больных ХМЛ, улучшить
качество жизни и возможности социальной адаптации

21. 21
Благодарность
ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, Москва
Проф.Туркина А.Г.
Шухов О.А., Гусарова Г.А., Быкова А.В. , Колошейнова Т.И., Колосова Л.Ю.,
Горячева С.Р., Вахрушева М.В., Абдуллаев А.О., Судариков А.Б.
ФГБУ РосНИИГТ ФМБА , Санкт-Петербург
Шуваев В.А., Фоминых М.С., Мартынкевич И.С.
ФГБУ МГНЦ РАМН, Москва
Проф. Куцев С.И.
Лавров А.В., Смирнихина С.А.
ГКБ им.С.П.Боткина
Иванова В.Л., Кузнецов С.В.
ГБУЗ МОНИКИ им.Владимирского
Проф.Голенков А.К., Высоцкая Л.Л.
Гематологи из клиник РФ
Гаврилова Л.В., Васильева Э.Р., Крылова И.В., Милютина Г.И., Зинина Е.Е.,
Анчукова Л.В.

22. 22
Спасибо за внимание!
denve@bk.ru
Челышева Е.Ю.