2016.9.24に兵庫県立尼崎総合医療センターで行われます診断精度の系統的レビューワークショップの事前課題の一つです。尤度比のところ、陽性尤度比＝(真陽性/偽陽性者) 陰性尤度比＝(真陰性/偽陰性者)の誤りでした。そのスライドは無視していただけましたら幸いです。

1. 事前課題：質の評価とアウトカム
兵庫県立尼崎総合医療センター
臨床研究推進ユニット
辻本啓、辻本康、片岡裕貴

2. 復習：検査の臨床疑問を構造化は今回はこれを使います
PI(C)OT（ぴこてぃー）
P: 対象患者 (patient: どんな検査をすでに受け
て、どのようなプレゼンテーションか)
I: みたい検査 (index test: 目的は代替?/add
on?/triage?)
C: みたい検査と比較する検査 (comparator)
O: 診断精度の指標 (outcome)
T: みたい病気を定義するもの (target
condition)
2

3. 復習：感度とは a/(a+c)
3
病気 合計
あり なし
検
査
(+) 真陽性 a 偽陽性 b a+b
(-) 偽陰性 c 真陰性 d c+d
合計 a+c b+d a+b+c+d

4. 復習：特異度とは d/(b+d)
4
病気 合計
あり なし
検
査
(+) 真陽性 a 偽陽性 b a+b
(-) 偽陰性 c 真陰性 d c+d
合計 a+c b+d a+b+c+d

5. 復習：ROC曲線とは？
5
感度
特異度
Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Diagnostic Test Accuracy
Chapter 10 Analysing and Presenting Results

6. 診断精度のシステマティックレビューにおける質とは？
6
診断精度の推定値が
受ける臨床的異質性の影響
診断精度の推定値が
受けるバイアスの影響
レビューで導いた推定値が
1. どれだけ妥当な値か
2. レビュークエッションとどれだけ適合した研究から導き出された
か
１次研究の評価
レビューの評価

7. 事前学習 後半の目標
• 診断研究においてのバイアスについて説明出来る
• QUADAS-2 toolを用いて一次研究のQuality of
studies/Applicability to review questionを評
価できる
• 診断研究のアウトカムの基礎について説明出来る
7

8. 診断精度研究においてのバイアスとは？
8

9. 検査の対象患者によってバイアスが生じる
9
病気
あり なし
検
査
(+) 真陽性 偽陽性
(-) 偽陰性 真陰性
検査が”病気か病気でないか”区別しやすい集団になされると生じる
例：重症よりの集団で検査する
＞偽陰性は減少し、感度はover-estimateされる

10. 検査の対象患者によってバイアスが生じる
10
病気
あり なし
検
査
(+) 真陽性 偽陽性
(-) 偽陰性 真陰性
検査が”病気か病気でないか”区別しやすい集団になされると生じる
例：病気なしの集団が”超健康”な場合は病気なしの集団
が他の鑑別となりうる疾患を持つ場合と比較し
＞偽陽性は減少し、特異度はover-estimateされる
ここが難しい：リサーチクエッションに一
致していれば超健康と病気という構図
でも問題ない

11. 対象患者が知りたい状況とずれているとバイアスになる
11
スペクトラムバイアスと言います
病気あり、病気なしの集団の状況が系統的レビューのリサーチクエッションの状況と一方で
もずれているとバイアスになる

12. 患者”選択”が偏ることによって生じるバイアス
ランダムや連続サンプリングでない場合
患者や臨床家の”好み”でサンプリング
診断困難の患者を除外や逆に過剰にサンプリング
例
ケースコントロール型デザイン
Two-gate型のデザイン
12

13. Index testの解釈に伴うバイアス
例
虫垂炎のCTの診断精度を手術所見をreference
standardとして調べた場合
CTの読影者が手術所見を知っていた
13
病気
あり なし
検
査
(+) 真陽性 偽陽性
(-) 偽陰性 真陰性
偽陽性、偽陰性ともに減少することが予想
＞感度、特異度ともにover-estimateされる
<ここが難しい>
バイアスの程度はindex testの結果
解釈がどれだけ客観的な性質をも
つかによる！！

14. Index testに伴う影響はどうなるでしょう
例
虫垂炎のCTの診断精度を手術所見をreference
standardとして調べた場合
CTが手術所見を含むすべての臨床状況を知らない
状況で読影された
14
病気
あり なし
検
査
(+) 真陽性 偽陽性
(-) 偽陰性 真陰性
<ここが難しい>
レビューのリサーチクエッションがどの
ような状況の診断精度を調べたいの
かによる！！

15. Index testのカットオフに伴うバイアス
例
血液検査のBNP値のようにカットオフ以下
を陰性、以上を陽性とする場合
・研究解析時に至適カットオフ値が定めら
れた場合
15

16. Reference standardによるバイアス
Reference standard＝研究において
target conditionを定義するもの
16

17. 不完全なReference standardによるバイアス
17
病気
あり なし
検
査
(+) 真陽性 偽陽性
(-) 偽陰性 真陰性
・index testで陽性だったが、reference standardで”見逃し”が起きた
＞偽陽性に分類されてしまう
・index testで陰性だったが、reference standardが”間違えて”陽性だった
＞偽陰性に分類されてしまう

18. 検査のタイミングに関わるバイアス
18
Index test
Reference standard
治療
病気の状態の変化
自然治癒

19. Partial verification bias
19
Reference standard 合計
あり なし
Index
test
(+
) 真陽性
1000
偽陽性
100
a+b
(-
) 偽陰性
200
真陰性
3000
c+d
合計 a+c b+d a+b+c+d

20. Partial verification bias
20
Reference standard 合計
あり なし
Index
test
(+)
真陽性
1000
偽陽性
100
a+b
(-)
偽陰性
200
→100
真陰性
3000
→1500
c+d
合計 a+c b+d a+b+c+d
高額の検査なのでindex test（-）の人の半分だけReference standardの検査をする場合

21. Partial verification bias
21
Reference standard 合計
あり なし
Index
test
(+)
真陽性
1000
偽陽性
100
a+b
(-)
偽陰性
200
→100
真陰性
3000
→1500
c+d
合計 a+c b+d a+b+c+d
感度91% (1000/1100)にover-estimation
もともと83% (1000/1200)だったのに・・・
問題点！ランダムに半分になっていないと解析で調整しようがない

22. Partial verification bias
22
Reference standard 合計
あり なし
Index
test
(+)
真陽性
1000
偽陽性
100
a+b
(-)
偽陰性
200
→100
真陰性
3000
→1500
c+d
合計 a+c b+d a+b+c+d
特異度83% (500/600)にunder-estimation
もともと91% (1000/1100)だったのに・・・
問題点！ランダムに半分になっていないと解析で調整しようがない

23. Differential verification bias
23
Reference standard
あり なし
Index
test
(+) 真陽性 偽陽性
(-) 偽陰性 真陰性
手術
Follow up
例：虫垂炎のCTの診断精度研究の場合
Follow upで偽陰性者が自然軽快し、真陰性に変化

24. 二つの検査の比較の研究の場合 (Comparatorありの場合)
24
感度
特異度
・MRI
・CT

25. 二つの検査の比較の研究の場合 (Comparatorありの場合)
25
感度
特異度
・MRI
・CT
・MRI
検査の流れで
CTをうけてから
MRIをうける場合

26. 二つの検査の比較の研究の場合 (Comparatorありの場合)
26
感度
特異度
・MRI
・CT
・MRI
・CT
CT、MRIの結果が
互いにblindされてい
なかった

27. 二つの検査の比較の研究の場合 (Comparatorありの場合)
27
感度
特異度
・MRI
・CT
・MRI
・CT
互いの影響が予測
できないことも多
い

28. バイアスまとめ
• 診断研究においてのバイアスは研究結果の
系統的な診断精度の”ずれ”のことである
• 診断精度のover-estimationやunder-
estimationにつながる
• 偏った患者選択、結果のBlindingやどのテ
ストを受けたのかのフローチャートを書く
ことがkeyである
• 検査同士の比較はお互いのBlindingができ
ていないとBiasが生じる
28

29. 事前学習 後半の目標
• 診断研究においてのバイアスについて説明出来る
• QUADAS-2 toolを用いて一次研究のQuality of
studies/Applicability to review questionを評
価できる
• 診断研究のアウトカムの基礎について説明出来る
29

30. QUADAS-2ツールは診断検査のバイアスを評価するツール
Risk of Bias
1. 患者選択の評価
2. 対象検査
3. 比較検査
4. 検査のフロー/タイミング
Applicability
1. 患者選択の評価
2. 対象検査
3. 比較検査
※適宜リサーチクエッションに応じて改変することが求めら
れている
30

31. QUADAS-2ツールの特徴
①４つのドメインを設定した
② 一次研究について
・BiasのRisk（内的妥当性）と
・レビューのRQへのApplicability
の２つにわけて評価した
31

32. フェーズ１：レビューのRQを整理
<今回練習で行ってもらうRQ>
P:プライマリケアの場で心不全が疑われる患者
I: 追加精査のスクリーニングとしてのBNP
C: 他のBNP
T:専門家パネルの診断による心不全
O: 感度・特異度など
32

33. フェーズ２：各レビュー用にQUADAS-2を調整
33
1. ツール内容の調整
2. 評点の明確なガイドを作成
3. 少数の研究に対して適用
4. QUADAS-2評価をすべての研究に適用
評価者間の一致が良好
一致が少ない
ツール内容/評価ガイドの改良

34. フェーズ２
QUADAS-2 ツールのTailoringの詳細は
WS当日に取り扱います。
34

35. フェーズ3：フローダイアグラム
35
1. 心不全症状＠プライマリケア現場
2. 病歴と身体診察
3. BNPの測定
4. 心エコー/レントゲン/ECGを見て専門家パネルが診断
<ポイント>
途中で脱落がないか、全員が同じ検査を受け
ているかなど、患者組み入れから評価までの
フローチャートを描くことが求められている

36. フェーズ4で大事な考え方
病気は”幅”をもつ
36
心不全 健常人
心臓のしんどさ
アスリート
重症心不全
“イメージ図”

37. あくまでイメージ図 “区別しやすそう”
37
Introduced biasあり
・ケースコントロールデザイン
・診断が簡単にできない人を除外
心不全によるICU入院中の患者 健常人
心臓のしんどさ

38. 患者層が検査の診断精度に影響することがわかっています
38
Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical Evidence of Design-Related Bias in
Studies of Diagnostic Tests. JAMA J Am Med Assoc. 1995;273(11):408–12.

39. 例: Applicability “?” のイメージ図
39
例：検査を適用して区別したい患者はプライマリケア
の呼吸苦患者だった
心不全によるICU入院中の患者 健常人
心臓のしんどさ
みたい層

40. 例：Iのドメインでバイアスがありそう
40
• 事前にBNPのカットオフ値を決めずに心エ
コーの結果をみてから最適なカットオフ値
を決めた (解釈バイアス)
• Reference standardの結果をBlindしてBNP
結果が解釈されているか

41. 例：IのApplicability “?”
41
• 研究用にNASAの最新機器でBNP検査
• 全例右房留置カテーテルから採血採取

42. 例：Cのドメインでバイアスがありそう
42
• BNP高値の結果に驚いて心エコーを何度
も行って専門家に念入りに相談した
• Index testの結果がBlindされているか

43. 例：Flowとタイミングのドメインでバイアスがありそう
43
• 10人ほど心エコーを省略して一ヶ月後のカテーテ
ル検査で代替

44. QUADAS-２ツールのTailoring
リサーチクエッションに応じて少し改変す
ることが求められている
→詳しくは当日
44

45. 事前学習の目標
• QUADAS-2 toolを用いて一次研究のQuality of
studies/Applicability to review questionを評
価できる
• 診断研究のアウトカムの基礎について説明出来る
45

46. 診断研究のアウトカム
46
正確に診断するだけでは真に患者さんのアウトカムは
改善しない
心不全 健常人
心臓のしんどさ
既報で減塩介入したら
予後がよくなったライン
既報で外来フォローしたら
予後がよくなったライン

47. いろいろなアウトカム
DOR
C統計量
感度
特異度
陽性尤度比
陰性尤度比
真のアウトカム (?)
47

48. DORは1つの値で診断精度を示す
(真陽性x真陰性)/(偽陽性x偽陰性)
=(感度x特異度)/{(1-感度)x(1-特異度)}
48
病気 合計
あり なし
検
査
(+) 真陽性 a 偽陽性 b a+b
(-) 偽陰性 c 真陰性 d c+d
合計 a+c b+d a+b+c+d

49. C統計量もDORも欠点がある
=ROC曲線の曲線下面積
大小を比較することで感度、特異度を合わせ
た優劣を比較できる
欠点（＝DORも同様）
感度90%, 特異度70%の検査と
感度70%, 特異度90%の検査が
同等に扱われる
※本当は感度と特異度の臨床的重要度はsettingに
よってそれぞれ変わるばず ex) 見逃せない疾患
49

50. 陽性尤度比、陰性尤度比
陽性尤度比＝(真陽性/検査陽性者)
陰性尤度比＝(真陰性/検査陰性者)
検査の結果によってどれだけ事後確率が変わるかが、
“利用者”に非常にわかりやすい
※適用したい状況での有病率を想定したら事後確率と
比較できわかりやすい
<欠点>
値がそれぞれの研究においての有病率に左右されるた
め解釈が難しい
50

51. 真のアウトカムを考える
検査によって病気、正常と正しく分類され
ることによる利益が間違って分類されるこ
とによる害を上回るか？
ex) 入院中の急性呼吸不全のD-dimer陽性
患者に肺塞栓を疑い、追加精査をした
多少、誤って病気と判断する害より
正しく診断できる利益が大きい
51

52. アウトカムをメタアナリシスする場合
一次研究の有病率に左右されない
感度、特異度を重み付けて統合することが
一般的です
詳しくはWS当日行います
52

53. 事前学習 後半の目標
• 診断研究においてのバイアスについて説明出来る
• QUADAS-2 toolを用いて一次研究のQuality of
studies/Applicability to review questionを評
価できる
• 診断研究のアウトカムの基礎について説明出来る
53

54. 参考文献
• 『臨床研究の道標』 福原俊一 2013
• 2015/8/29DTA-SR 1dayWS@尼崎総合医療センター講義スライド
山本舜悟『診断研究のアウトカム』
後藤禎人『診断精度の系統的レビュー』
• 杉岡隆ほか 『診断法を評価する (臨床家のための臨床研究デザイン塾テキスト)』
• 相原 守生 診療ガイドラインのためのGRADEシステム 第二版
• Handbook for DTA Reviews [internet] available from http://srdta.cochrane.org/handbook-dta-reviews
• Leeflang MM, Davenport CF, Takwoingi Y, Deeks JJ. Sources of bias. Lesson 6.1: Cochrane Collaboration
DTA Online Learning Materials. The Cochrane Collaboration, October 2014. Videocast (32 slides,
26 minutes, sound, colour). Available at <http://training.cochrane.org>.
• Davenport CF, Leeflang MM, Takwoingi Y, Deeks JJ. Use of QUADAS-2. Lesson 6.3: Cochrane
Collaboration DTA Online Learning Materials. The Cochrane Collaboration, September 2014. Videocast
(39 slides, 24 minutes, sound, colour). Available at http://training.cochrane.org.
• QUADAS-2: A Revised Tool for the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies.
• Johannes C et al. 2011 Clinical Utility of Three B-Type Natriuretic Peptide Assays for the Initial
Diagnostic Assessment of New Slow-Onset Heart
Failure.http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1071916411001734
• Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical Evidence of Design-Related Bias in Studies of
Diagnostic Tests. JAMA J Am Med Assoc. 1995;273(11):408–12.
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