Presentazione a cura della Dottoressa Laura Amato - XII° Congresso Nazionale FIMeG 2018 - The Silver Tsunami: l'anziano fra appropriatezza e farmaeconomia

1. Nuove terapie
ipoglicemizzanti
Quali vantaggi nell’anziano?
Dott.ssa Laura Amato

2. 382 milioni di persone hanno il
diabete
Entro il 2035, saranno 592
milioni

8. Composizione percentuale della spesa

9. Canada 7.36–8.7%11
Latin America 7.6%1
US 7.2%7
China 9.5%11
India 8.7–9.6%9,11
Japan 7.05–9.6%11
Korea 7.9–8.7%4
Russia 9.6%11
Spain 9.2%8
Sweden 8.7%3
Turkey 10.6%3
UK 8.510–9.8%2
Germany 8.42–9.2%8
Greece 8.911–9.7%3,8
Italy 8.4%11
Poland 9.0%11
Portugal 9.7%3
Romania 9.9%3
1. Lopez Stewart et al. Rev Panam Salud Publica 2007;22:12–20; 2. Kostev & Rathmann Primary Care Diabetes 2013;7:229–33; 3. Oguz et al. Curr Med Res Opin
2013;29:911–20; 4. Ko et al. Diabet Med 2007;24:55–62; 5. Arai et al. Diabetes Res Clin Prac 2009;83:397–401; 6. Harris et al. Diabetes Res Clin Pract 2005;70:90–7; 7.
Hoerger et.al. Diabetes Care 2008;31:81–6; 8. Liebl et al. Diabetes Ther 2012;3:e1–10; 9. Shah et al. Adv Ther 2009;26:325–35; 10. Blak et al. Diabet Med 2012;29:e13–20;
11. Valensi et al. Int J Clin Pract 2008;62:1809–19
Poor glycemic control:
A worldwide problem
Reported mean HbA1c in T2D patients exceeds local targets in nearly all countries

10. Negli 8 anni presi in considerazione si è registrato un incremento della quota di soggetti con valori
di HbA1c a target: dal 39% al 44%, con un incremento percentuale relativo pari a circa il 12%.
Il target è comunque raggiunto in meno della metà dei pazienti
COMPENSO METABOLICO

11. Aumento di oltre il 60% della quota di pazienti trattati con insulina
Riduzione del 25% di soggetti trattati con insulina
nonostante valori di HbA1c superiori a 9%
Inerzia terapeutica

12. • Il diabetico anziano ha maggiore
probabilità di avere necessità di
insulina
• maggiore probabilità di eventi cv
se non si controlla la glicemia post
prandiale

13. Perdita di 2
somministrazioni di
insulina basale la
settimana
Incremento
della glicata
dello
0,2%-0,3%

15. Per parecchi pazienti anziani
la somministrazione di insulina
in orari stabiliti è difficoltosa
1. Peyrot et al. Diabetic Medicine 2012;29:682–9; 2. Peyrot et al. Diabetes Care 2010;33:240–5
Molti anziani vedono il passaggio
all’insulina come una fase
terminale della malattia
La paura dell’ipoglicemia

16. Paura dell’ipoglicemia
Many patients decrease their insulin dose
following a hypoglycemic event
74%
79%
43%
58%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Non-severe episodes Severe episodes
Patientsmodifyinginsulindose
T1D
T2D
Total patient sample, n=335 (T1D, n=202; T2D, n=133)
Leiter et al. Can J Diabetes 2005;29:186–92

19. La maggior parte degli trials su terapie
farmacologiche per il diabete esclude i
pazienti anziani molto più di quanto
avviene per altre condizioni morbose.
Alfonso J. Cruz-Jentoft, J. Am. Geriatr Soc, 61:734-738,2013

21. Hanno tutti la stessa età
Target?

24. ANZIANO HEALTHY
<7,5

26. Rischio ipoglicemia
Safety cardiovascolare
Ridotta funzione renale
Costo

28. GLP-1
Data from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Data from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422
Data from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Data from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169
Stomach:
Helps regulate gastric
emptying
Promotes satiety and
reduces appetite
Liver:
 Glucagon reduces hepatic
glucose outputBeta cells:
Enhances glucose-dependent
insulin secretion
Alpha cells:
 Postprandial
glucagon secretion
GLP-1: Secreted upon
the ingestion of food
Incretins broken
down by DPP-IV

29. Insulin(mU/L)
Effetto incretinico
Time (min)
Healthy Subjects
Insulin(mU/L)
Time (min)
Type 2 Diabetes
N = 22; Mean (SE); *P0.05
Data from Nauck M, et al. Diabetologia 1986;29:46-52.
0
20
40
60
80
0 60 120 180
0
20
40
60
80
0 60 120 180
Intravenous (IV) Glucose
Oral Glucose
*
*
*
*
*
*
*
**
*
L’effetto incretinico è responsabile del 70% della risposta
insulinica all’introito di cibo ed è fisiologicamente ridotto nel
paziente anziano
normale Nel diabetico

30. GLP1 IN COMMERCIO
Nome
Commerciale
Principio Dosaggio
Settimanali
Trulicity® dulaglutide 0.75 mg settimanali; puo’ essere aumentato a 1.5 mg
Bydureon® exenatide LAR 2 mg 1 volta la settimana
Tanzeum® albiglutide 30 mg 1 volta la settimana inizialmente; puo’ essere
aumentato a 50 mg settimanali
Quotidiani
Victoza® liraglutide 0.6 mg al giorno per 1 settimana poi 1.2 mg al giorno;
puo’ essere aumentato a 1.8 mg al giorno
Adlyxin® lixisenatide 10 mcg al giorno per 2 settimane poi 20 mcg al giorno
Bis in die
Byetta® exenatide 5 mcg due volte al giorno entro 60 min prima del pasto ;
puo’ essere aumentato a 10 mcg al giorno dopo 1 mese
di terapia
Lexi-Drugs. Lexicomp. Wolters Kluwer Health, Inc. Riverwoods, IL. Available at: http://online.lexi.com. Accessed 11/27/2016.
Adlyxin® [package insert]. Bridgewater, NJ. Sanofi-Aventis U.S. LLC; 2016

31. Scelta dell’agonista del glp1 short vs long
Fineman MS et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:675-88
FPG PPG FPG PPG
SHORT ACTING
liraglutide OD, Exenatide BD
LONG ACTING
Albiglutide, Exenatide/Dulaglutide QW
L’emivita dell’agonista del GLP1i nfluenza I suoi effetti sulla glicemia
post-prandiale e a digiuno

35. Indicati nei pazienti obesi
*
*Less than the short
*

39. Healthy
Complex
Frail

40. SGLT2
Proximal tubule
Glucose
filtration
SGLT2 inhibitors selectively inhibits SGLT2 in the renal proximal tubule1
SGLT2
Glucose
SGLT2inhibitor
SGLT2
SGLT2 inhibitor
Aumento della
glicosuria
Tubulo
prossimale

41. Inibitori sglt2
Marzo 2013 – Canagliflozin
Gennaio 2014 – Dapagliflozin
Agosto 2014 – Empagliflozin

43. EMPA-REG Trial
Patient Population: 7,020 type 2 diabetics at high cardiovascular risk
Intervention: empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg, or placebo once
daily
Key Outcomes:
• Primary: CV mortality, nonfatal MI, or nonfatal stroke
– Pooled empagliflozin (10.5%) vs. placebo (12.1%)
(superiority P=0.04; NNT 63)
• Significantly lower rates of hospitalization for HF & death from any cause in
empagliflozin group
• Increased rate of genital infection in empagliflozin group but no increase in
other AEs
Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
Take Away Point
Empagliflozin decreased CV and all-cause
mortality in T2DM patients w/a high CV risk

44. Meno eventi ipoglicemici

46. Sept 2015
• Warning: Canagliflozin may
increase fracture risk
• Canagliflozin associated with
reduced total hip BMD,
increased fracture rate
• Recent meta-analysis 38 RCTs
(38K pts) reported no
increased fracture rate
J Clin Endocrinol Metab 2016;101(1):157 and 44.
Diabetes Obes Metab 2016;PMID 27407013.

47. SGLT-2 effetti collaterali
• Deplezione di volume
• Disidratazione
• Aumento della creatinina e del potassio
• Aumento delle infezioni urinarie
BMC Medicine 11: 43f

49. Healthy
Complex
Frail

52. Insulin Concentration History
1922 1930’s 1952 1973 1997 2/2015 5/2015 9/2015
Insulin First
Dosed
U100
Standard
U40
U500
(beef)
U500
(pork)
1980
U500
(human)
U300
Glargine
U200
Lispro
U200
Degludec
1985 -- Insulin Pens -- Key to
Avoid Dosing Confusion
• U400 Biodel-531
• U200 BioChaperone®
lispro
• U500 Fluorolog®
More compounds
under investigation…

53. Nuove insuline
• Basali (long-acting)
– Tresiba® ( degludec)
– Toujeo® ( glargine U-300)
– Basaglar® ( glargine U-100)
• Rapide (mealtime)
– Humalog® U-200 (lispro U-200)
• Altre
– Humulin R® U-500 Kwikpen® e siringa
• Prodotti di combinazione
– Soliqua® (glargine / lixisenatide)
– Xultophy® (degludec / liraglutide)
– Ryzodeg® (degludec / insulin aspart)

54. Differenze con Lantus
PD, pharmacodynamics; PK, pharmacokinetic
Dailey G, Lavemia F. Diabetes Obes Metab. 2015 Jul 3. doi: 10.1111/dom. 12531. [Epub ahead of print]; Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6; Becker RH et al.
Diabetes Care. 2015; 38:637-43 54
Toujeo®Lantus®
Riduzione di 2/3 del volume iniettato
Volume iniettato minore
Minore accumulo nel sottocute
Assorbimento più graduale
Diverso PK/PD
Stesse unità
Superfice minore
Toujeo®Lantus®

55. Becker RH et al. Diabetes Care 2015;38:637–643
LLOQ, lower limit of quantification; PD, pharmacodynamics; PK, pharmacokinetic; T1DM, type 1 diabetes mellitus
Nelle24 ore profilofarmacodinamico e farmacocinetico più stabile e prolungatocon
Toujeo®
vs Lantus®
31
Time (hours)
0 6 12 18 24 30 36
Glucoseinfusionrate
(mg/kg/min)
Toujeo®
0.4 U/kg, n=16 Lantus®
0.4 U/kg, n=17
LLOQ
Insulinconcentration
(µU/Ml)
20
10
0
25
15
5
0 6 12 18 24 30 36
3
2
1
0

56. Minore variabilità glicemica
con Toujeo®
vs Lantus®
Favors
Toujeo®
Absolute values;
mean (SE) (mg/dL)
SDT
Total standard
deviation variability
SDw
Within-day
variability
SDdm
Variability between
daily means
SDb
Variability between
days
(the same of day)
Lantus®
76.1 (2.7) 61.4 (1.8) 41.4 (2.5) 71.3 (2.9)
Toujeo®
70.5 (2.4) 58.1 (2.1) 35.5 (1.7) 66.2 (2.3)
P-value 0.1259 0.2286 0.052 0.1568
56
Adapted from Bergenstal RM et al. Oral presentation at ATTD 2015. Diabetes Tech Ther. 2015; 17 (Suppl 1) A16-17 (abstract no. 39);
CGM population; “Combined last 2 weeks of treatment in each period (weeks 7-8 and weeks 15-16), morning and evening injection groups combined
CGM, continuous glucose monitoring; T1DM, type 1 diabetes mellitus
SDT, total standard deviation variability; SDw, within-day variability; SDdm, variability between daily means; SDb, variability between days (for the same time of day)
%differencein
variabilitymetric -1
-7.4
-3
-5
-7
-9
-11
-13
-15
-5.4
-14.3
-7.2
SDT SDW SDdm SDb
43

57. Meno ipoglicemie

59. Tresiba® (degludec)
• Insulina ultra lunga con durata d’azione fino a 42 ore
• In commercio formulazioni da 100 U/ml o 200 U/ml
• Versus Levemir® o Lantus®:
– Simile riduzione A1C
– ↓ variabilità giornaliera e intrasubject
– ↓ ipoglicemia
Segal AR, et al. Endocrinol Metab Clin N Am 2016;45:845-874
Woo VC,. Clinical Therapeutics 2017; ePub ahead of print.
Stailey M, et al. Consult Pharm 2017;32:42-46.
Heller, et al. Diabet. Med. 2016;33:478-487.
10.1177/1932296816680830.
Lexi-Drugs. Lexicomp. Wolters Kluwer Health, Inc. Riverwoods, IL.
Available at: http://online.lexi.com. Accessed 11/27/2016.

60. Degludec:
Multi-hexamer formation key
to protraction mechanism
Degludec molecules form
hexamers
The side chain (linker) forms an accurate
fit between Degludec hexamers to form
multi-hexamers

61. Steady state dopo 3 giorni

62. Tresiba® (insulin degludec)
Deglutec può essere somministrata a qualsiasi ora del giorno purchè siano
passate almeno 8 ore dalla dose precedente e non più di 40 ore dall’ultima
dose somministrata
Meneghini L, et al. Diabetes Care 2013;36:858-864.
Degludec è flessibile

64. L’emivita di degludec è almeno il doppio della
glargine
1
10
100
0 24 48 72 96 120
Insulinconcentration
(%ofmaximum)
Time since injection (hours)
*
IDeg 0.8 U/kg
IGlar 0.8 U/kg
*Insulin glargine was undectable after 48 hours
Results from 66 patients with T1D
IDeg, insulin degludec; IGlar, insulin glargine
Heise et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):LB11; Heise et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425
IDeg IGlar
0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg
Half-life (hours) 25.9 27.0 23.6 11.5 12.9 11.9
Mean half-life 25.4 12.1

65. Variabilità quotidiana di tresiba allo steady state
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220 IDeg
IGlar
Area under the GIR curve (time interval, hours)
Day-to-dayvariability
(coefficientofvariation%)
Endpoint
IDeg CV
(%)
IGlar CV
(%)
p value
AUCGIR,0-24h 20 82 p<0.0001
54 patients with T1D
CV, coefficient of variation
Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859-64

66. Pk in popolazioni specialiAge
Hepatic function
Renal function
Geriatric (≥65)
Younger adults (18–35)
La farmacocinetica non è
influenzata da eta’
insufficienza renale o epatica
0
2000
4000
6000
8000
10000
0 4 8 12 16 20 24
IDegconcentration
(pmol/L)
Time since injection (hours)
Normal
Mild
Moderate
Severe
0
2000
4000
6000
8000
10000
0 4 8 12 16 20 24
IDegconcentration
(pmol/L)
Time since injection (hours)
Normal
Child-Pugh A
Child-Pugh B
Child-Pugh C
0 4 8 12 16 20 24
Time since injection (hours)
2000
4000
6000
8000
10000
IDegconcentration(pmol/L)
0
PK, pharmacokinetic
Kupčová et al. Clin Drug Investig 2014;34:127–33; Kiss et al. Clin Pharmacokinet 2014;53:175–83; Korsatko et al. Drugs Aging 2014;31:47–53

67. 0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 13 26 39 52
Nocturnalconfirmedhypoglycaemia
(cumulativeeventsperpatient)
IDeg OD (n=766)
IGlar OD (n=257)
36% lower rate
with IDeg,
p=0.038
Core
Time (weeks)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
52 65 78 91 104
Nocturnalconfirmedhypoglycaemia
(cumulativeeventsperpatient)
43% lower rate
with IDeg,
p=0.002
Extension
SAS; *Both treatment arms switch to NPH for 1 week then resume IDeg or IGlar to allow for antibody measurement
Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates
Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:2464–71; Rodbard et al. Diabet Med 2013;30:1298–304
*
Ipoglicemie notturne

70. • Forma diesameri stabili e non interagisce con gli esameri di insulina aspart
• Allo steady state ha uno stabile effetto ipoglicemizzante piatto e stabile
• Formulati a ph neutro simile a quello degli analoghi rapidi
Deglutec può essere co-formulata

71. Ryzodeg
®
: the first combination of an ultra-long acting
basal insulin and a mealtime insulin in one pen
For type 2 diabetes, Ryzodeg®
provides:
•Simple regimen with fewer injections
than basal and bolus
•Successful reductions in HbA1c
•Lower risk of nocturnal and overall
hypoglycaemia versus BIAsp30
... delivered twice daily at main meals
Ryzodeg®
is delivered in FlexTouch
®
71
Novo Nordisk - Corporate
Presentation

72. Xultophy
®
: the first-ever basal insulin and GLP-1
analogue in one pen
Once-daily Xultophy®
•1.9% HbA1c reduction
•Weigh loss of 2.7 kg
•Low rate of hypoglycaemia comparable
to insulin degludec
demonstrated in type 2 diabetes patients
uncontrolled on basal insulin
Xultophy®
is delivered in the pre-filled
Xultophy
®
pen
72
Novo Nordisk - Corporate
Presentation

73. Rassicurare il paziente sui benefici della terapia
insulinica e sui suoi effetti collaterali
Auspichiamo trials sugli anziani e che l’età non sia piu’
essa stessa motivo di esclusione dagli studi
Che gli anziani siano la popolazione target per la ricerca
di un farmaco ottimale

74. Se pure ti ripetono che puoi
fermarti a mezza via o in alto mare
Non c’è sosta per noi
Ma strada, ancora strada
E che il cammino è sempre da
ricominciare
E. Montale