Лечение сахарного диабета

1. Alex Aizikovich MD PgP MBA
Новые перспективы в
лечении диабета

2. * Patients on medications
Report of the Israeli health care quality program 2005-7, p.50
Почти 50% больных с диабетом не компенсированы
Диабет в Израиле*(HbA1C<7%)

3. Связанные с диабетом осложнения существуют уже
на ранней стадии заболевания
Adapted from Bergenstal. RM. In: Int.Textbook of Diabetes Mellitus, third edition: John Wiley & Sons: 2004; p995-
1015;
Roman G, et al. Horm Metab Res 2009;41:116-122
At diagnosis, both micro and macro vascular complications already
exist1,2

4. Diabetes Care 2017; S4-S41
Повышение
глюкозы
натощак
Диабет
Нарушение
толерантности
к глюкозе
Норма
Утренний
уровень
глюкозы на
пустой желудок
2 часа после
еды
Случайный
(в течении дня)
До 100 mg/dL
(5.6 mmol/L)
HBA1C (%) 5.8
и ниже
140–199 mg/dL
(7.8–11.0 mmol/L)
HBA1C (%) 5.9-
6.4
До 126 mg/dL
(7.0 mmol/L)
HBA1C (%)5.9-
6.4
Более 200 mg/dL
(11.1 mmol/L)
HBA1C (%) 6.5 и
более
Более 200 mg/dL
(11.1 mmol/L) HBA1C
(%) 6.5 и более
+ симптомы
гипергликемии
До 140 mg/dL
(7.8 mmol/L)
HBA1C (%) 5.8
и ниже
Более 126 mg/dL
(7.0 mmol/L)
HBA1C (%) 6.5 и
более

5. Уровень сахара натощак и после еды в общей
картине гипергликемии
Data derived from Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26:881-885.
• Глюкозурия после еды является основным фактором, влияющим на
гипергликемию легкой и средней степени тяжести (HbA1c <8,4%)
Натощак После еды
Вкладвобщуюгипергликемию(%)
HbA1c (%) Quintiles

6. Соотношение между уровнем HbA1C и снижением
вероятности осложнений диабета
Смертность
связаная сдиабетом
21%
Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.
Микроваскулярные
осложнение (например
нефропатия и
офтальмопатия)*
37%
12%
Ампутации конечностей
и нарушение
микроциркуляции *
43%
Инсульт**
Инфаркт
14%
* p<0.0001
** p=0.035
1%
HbA1c

7. SGLT2
Inhibitors
TZDs
Metformin
Область действия: Антидиабетические
препараты
Increased
HGP
Hyperglycemia
ETIOLOGY OF T2DM
DEFN75-3/99
Decreased Glucose
Uptake
Impaired Insulin
Secretion
Increased Lipolysis
Гипергликемия
Metformin
TZDs
GLP-1 RA
GLP-1 RA
TZDs
DPP4i
SU
GLP-1 RA
GLP-1 RA
DPP4i
GLP-1 RA
AGIs
TZDs
GLP-1 RA
TZDs
DPP4i
SU
GLP-1 RA
AGIs
TZDs

8. Диабет 2 Типа
Основные рекомендации

9. Идеальное лекарство от диабета:
Характеристики
• Эффективно снижать уровень
глюкозы в крови
• Не вызывать гипогликемию
• Не повышать вес

10. Механизм действия и возможные
комбинации
Виды антидиабетических препаратов
α-Glucosidase
Inhibitors
✓✓✓
Снижение
выработки
глюкозы печенью
✓
SUs
✓
SGLT2
✓
TZDs
✓
Снижение
резистентности к
инсулину
✓
Улучшение
выработки
инсулина
DPP-4
GLP1Metformin
Механизмдействия
✓
Глюкозурия

11. Первый – Метформин
Что дальше?
DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GI, gastrointestinal; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist;
HbA1c, glycosylated haemoglobin; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione; ↑, weight gain; ↓, weight loss; ↔, weight neutral
SGLT2 SU TZD DPP-4i GLP-1RA Insulin
(basal)
Еффективность
(↓HbA1c)
Средняя Высокая Высокая Средняя Средняя Высокая
Риск
гипогликемии
низкая Высокая Низкая Низкая Низкая Высокая
Вес ↓ ↑ ↑ ↔ ↓ ↑
Основные
побочные
эффекты
Обезвожив
ание
Инфекции
мочевых
путей
гипогликемия Отеки
Повышение
веса
редко Тошнота Гипогликемия
Inzucchi SE et al. Diabetologia 2012;55:1577–1596

12. Мета - анализ: Изменение веса при добавлении
антидиабетических препаратов к метформину
Изменениевеса
(кг)

13. Диабет 2 типа - снижение веса
положительно сказывается на липидном
профиле и артериальном давлении
Norris SL, et al. Arch Intern Med. 2004;164(13):1395-1404.
Снижение
веса
1%

14. Диабет 2 типа – ожирение является
фактором риска для сердечно-
сосудистых заболеваний
1. Carr DB, et al. Diabetes. 2004;53(8):2087-2094. 2. Eeg-Olofsson K, et al. Diabetologia. 2009;52(1):65-73. 3. De Koning L, et al. Eur Heart J.
2007;28(7):850-856.
Существут прямая корреляция между ожирением и
сердечно –сосудистыми заболеваниями
Риск
Риск
Индекс массы
тела
Обьем талии

15. Мета - анализ: Риск гипогликемии при добавлении
антидиабетических препаратов к метформину

16. Мета - анализ: Снижение гликированного
гемоглобина (HBA1C) при добавлении
антидиабетических препаратов к метформину

17. Лечение больных Диабетом 2 типа
• Начинать лечение как можно раньше с целью
достижения максимального эффекта
• Комбинировать различные препараты для
реализации различных механизмов снижения
глюкозы
• Комбинировать различные препараты в малых дозах
а не давать один препарат в максимальной дозе с
целью минимизировать побочные эффекты
• Учитывать сопутствующие факторы (вес) и другие
заболевания (сердечно-сосудистая система)

18. Met DPP4i SGLT2i GLP1RA TZD AGI SU/ GLN Insulin
гипогликеми
я
Neutral Neutral Neutral Neutral Neutral Neutral Moderate-
severe/
mild
Moderate-
severe
вес Slight loss Neutral Loss Loss Gain Neutral Gain Gain
почки Contraindic
ated stage
3B, 4,5
Dose
adjustm
ent
maybe
required
Infections Exenatide
BID
contraindicat
ed CrCl<30
May
worsen
fluid
retentio
n
Neutral More
hypo risk
More hypo
risk & fluid
retention
Пищеварите
льная
система
Moderate Neutral Neutral Moderate Neutral Moderate Neutral Neutral
Сердечная
недостаточн
ость
Neutral Neutral Neutral Neutral Moderat
e
Neutral Neutral Neutral
Кардиоваску
лярная
система
Benefit Neutral Increased
LDL
Neutral Neutral Neutral ? Neutral
Костная
система
Neutral Neutral Neutral Neutral Moderat
e bone
mass
loss
Neutral Neutral Neutral
Антидиабетические препараты
FewAEorpossiblebenefitsUsewithprecautionLikelihoodofadverseevents
Adapted from Garber et al. AACe comprehensive diabetes management algorithm 2013.

19. Эффективность
InterventionA1C(%)
DPP-4 Inhibitor0.5-0.8%
Lifestyle1-2%
Metformin1-2%
Insulin1.5%-3%
Sulfonylurea1-2%
TZDs0.5-1.4%
GLP- 1Agonsit
0.5-1%
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.

20. Сердечно-сосудистая система
20
Pro Active
EMFA REG
LEADER trial

21. Результаты: снижение сердечно-сосудистых осложнений
1. Scirica et al. N Engl J Med. 2013. 2. White et al. N Engl J Med 2013. 3. Green et al. N Engl J Med 2015. 4. Son and Kim. Diabetes
Metab J 2015. 5. Chen et al. Int J Clin Pathol 2015. 5. Pfeffer et al. N Engl J Med. 2015. 6. Marso et al. Am Heart J 2013. 7. Marso et al.
N Engl J Med. 2016 [Epub ahead of print]. 8. Zinman et al. N Engl J Med 2015. 9. Wanner et al. N Engl J Med. 2016.
SGLT2
inhibitors
GLP-1
receptor agonists
EXAMINE2
ELIXA5SAVOR-TIMI 531
TECOS3,4
DPP-4
inhibitors
Sitagliptin
• No increase in risk of CV
events, hospitalization for HF, or
other adverse events
Saxagliptin
• No increase or decrease in rate
of ischaemic events
• Increased hospitalization for HF
Alogliptin
• Rates of major adverse CV
events were not increased
Lixisenatide
• No increase in rate of major CV
events or other SAE
Liraglutide
• Significant reduction in
• 3P-MACE: 13%
• CV death: 22%
• All-cause mortality: 15%
• HHF: 13%
• composite renal
outcomes: 22%
Semaglutide
• Significant reduction in 3P-
MACE: 26%
• No increase in risk of CV events,
all-cause mortality or HHF
LEADER6
SUSTAIN-67
Empagliflozin
• Significant reduction in
• 3P-MACE: 14%
• CV death: 38%
• All-cause mortality: 32%
• HHF: 35%
• composite renal
outcomes: 39%
EMPA-REG OUTCOME8,9

22. Идеальное лекарство?

23. Номальный гомеостаз глюкозы
1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18.
2. Gerich, JE. Diabetes Obes Metab 2000;2:345–50.
• Brain ~125 g/day
• Rest of the body ~125 g/day
Glucose uptake ~250
g/day:
• Dietary intake ~180 g/day
• Glucose production ~70
g/day
• Gluconeogenesis
• Glycogenolysis
+ −
Net balance ~0 g/day
Glucose input ~250
g/day:
Glucose reabsorbed
~180 g/day
Glucose filtered
~180 g/day

24. Гипергликемия при диабете 2 типа
*Elevated glucose production in patients with Type 2 diabetes attributed to hepatic and renal gluconeogenesis.2
1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90.
• Dietary intake >180 g/day
• Glucose production ~100 g/day
• Gluconeogenesis*
• Glycogenolysis
Glucose input >280 g/day:
• Brain ~125 g/day
• Rest of the body >125 g/day
Glucose uptake >250
g/day:
−Increased
reabsorption and
recirculation of
glucose
Average blood glucose
concentration 150 mg/dL
Kidney filters all
circulating glucose
Above the renal threshold for
glucose (~200 mg/dL), glucose is
excreted in the urine (glucosuria)
+
Glucose filtered
~270 g/day

25. Фильтрация и реабсорбция глюкозы
25
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–246;
Washburn WN. J Med Chem 2009;52(7):1785‐1794
Special glucose transporters (SGLT) are responsible for this reabsorption in the kidneys
SGLT1
10%
Proximal tubule
S1
Glomerulus Distal tubule
Loop
of
Henle
Collecting duct
Glucose
filtration
Glucose
reabsorption
S3
~10% of glucose
is reabsorbed
from the S3 segment
180 g glucose
filtered
each day
Up to ~90% of glucose
is reabsorbed
from the S1 segments
Minimal
glucose
excretion
SGLT2
90%
Volume of plasma kidneys filter/day = 180 L
Normal glucose concentracion = 1000 mg/L (100 mg/dl)
Glucose filtered/day = (180 L/day) (1000 mg/L) = 180 G

26. Фильтрация и реабсорбция глюкозы - добавление ингибитора
SGLT2
26
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–246;
Washburn WN. J Med Chem 2009;52(7):1785‐1794
Special glucose transporters (SGLT) are responsible for this reabsorption in the kidneys
SGLT1
10%
Proximal tubule
S1
Glomerulus Distal tubule
Loop
of
Henle
Collecting duct
Glucose
filtration
Glucose
reabsorption
S3
~10% of glucose
is reabsorbed
from the S3 segment
180 g glucose
filtered
each day
Up to ~90% of glucose
is reabsorbed
from the S1 segments
GLUCOSE
SGLT2
90%
Volume of plasma kidneys filter/day = 180 L
Normal glucose concentracion = 1000 mg/L (100 mg/dl)
Glucose filtered/day = (180 L/day) (1000 mg/L) = 180 G
SGLT2i

27. ADA (American Diabetes Association)
Стандарт лечения
27
Only for internal use - Do not distribute
“Based on the results of two large clinical
trials, a recommendation was added
to consider empagliflozin or liraglutide in
patients with established cardiovascular
disease to reduce the risk of mortality.”
[...]
“A section was added describing the
cardiovascular outcome trials that demonstrated
benefits of empagliflozin and liraglutide in certain
high-risk patients with diabetes.”

28. ESC/EASD стандарт
1. Eur Heart J. 2016 Jul 14;37(27):2129-200. 2. Eur Heart J. 2016 Aug 1;37(29):2315-81.
CVOT results were considered in the
guidelines update
In patients with T2D + CVD, use of SGLT2 inhibitor should be considered early to reduce CV and
total mortality

29. Canadian guidelines update
1. Clinical practice guideline. Canadian diabetes association. 2016 update.
http://guidelines.diabetes.ca/slides-and-videos
≥8.5%
Initiate
insulin +/-
metformin

30. In EMPA-REG OUTCOME trial empagliflozin
reduced all-cause mortality and risk of CV
complications including heart failure in
patients with high CV risk.
06/05/2017
Guidelines – Czech Republic
1. Doporučení ceské diabetologické společnosti. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu. Jan
2016.
CVOT results were considered in
the guidelines update:

31. ‫סל‬‫תרופות‬2017

32. Swiss Recommendations 2016
eGFR < 30
ml/min?
DPP-4
Inhibitor
Basal
Insulin*
Cardiovascular disease present
Yes No
Metformin+
SGLT2 I
Metformin+
GLP-1 RA
Metformin +
DPP-4i
Metformin+
SGLT2 I
Metformin+
GLP-1 RA
+ DPP-4 i or
Gliclazide or
Basal Insulin
+ Gliclazide or
Basal Insulin
+ Gliclazide
or Insulin
Heart Failure
Metformin+
SGLT2 I
+ DPP-4i
Basal
Insulin*
Insulin Deficiency Basal Insulin
Premixed
Insulin
Basal
Bolus

33. Гипергликемия – мультифакторное заболевание
Высокий
уровень
глюкозы
Поджелудочная железа
Insulin secretion
Glucagon secretion
мышцы
Glucose uptakev
жировая ткань
FFA
Adiponectin
Inflammatory
cytokines
почки
Gluconeogenesis
Glucose reabsorption
печень
Gluconeogenesis
кишечник
GLP-1 secretion
Мозг
Satiety
 1. International Diabetes Federation Diabetes Atlas 2015. 2. Cornell Ther Clin Risk Manag
2015;11:621–32. 3. DeFronzo RA et al. Diabetes Care 2013;36:3169–76.
SGLT2i
SGLT2i
Metformin
DPP4i
DPP4i

34. Вопросы?