insulin trgludec degludec

1. August 2015
‫אינסולין‬‫בזאלי‬–
‫חדש‬ ‫יש‬?
Aizikovich Alex MD PgP MBA

2. ‫בישראל‬ ‫הסוכרת‬ ‫חולי‬ ‫איזון‬ ‫ממוצע‬(18-84 y.o)
34%‫מאוזנים‬ ‫אינם‬ ‫מהחולים‬‫אופטמלית‬
According to Age : 18-74 y.o A1c =<7% 75-84 y.o A1c =<8%
63.2% 64.3% 66.5%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
2012 2013 2014

3. ‫בישראל‬ ‫הסוכרת‬ ‫חולי‬ ‫איזון‬ ‫ממוצע‬(18-84 y.o)
Sources: 1. National Quality Indicator report 2011-2013 ;2012-2014
~ 12% of diabetes patients are uncontrolled with A1c > 9%
13.6%
12.4% 12.4%
11.6%
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
2011 2012 2013 2014
According Age : 18-74 y.o A1c =<7% 75-84 y.o A1c =<8%
‫כ‬-50%‫גרוע‬ ‫איזון‬ ‫עם‬ ‫מהחולים‬(HbA1c>9%)‫באינסולין‬ ‫מטופלים‬

4. Patient’s view
(insulin naïve )
15 15 15
10
0
5
10
15
20
25
%ofrespondents
Physician’s view
(PCPs)
‫היפוגליקמיה‬ ‫היא‬ ‫הדוק‬ ‫טיפול‬ ‫לחוסר‬ ‫העיקרית‬ ‫הסיבה‬
Insulin
makes
one fat
Fear of
hypos
Pain from
injection
Pain from
blood
tests
Nakar et al. J Diabetes Complications 2007;21:220–6
*Percentage of patients/physicians interviewed who provided this as a reason for not starting insulin
Insulin
makes
one fat
Fear of
hypos
Pain from
injection
Pain from
blood
tests
‫החולה‬ ‫מבט‬
‫לאינסולין‬ ‫נאיבי‬
‫הרופא‬ ‫מבט‬
‫משפחה‬ ‫רפואת‬

5. No
Yes
‫באיזון‬ ‫היא‬ ‫אף‬ ‫פוגעת‬ ‫המטופלים‬ ‫של‬ ‫טובה‬ ‫לא‬ ‫היענות‬
No
Yes
77%
23%
65%
35%
‫זריקות‬ ‫שהחמיצו‬ ‫מטופלים‬
‫האחרון‬ ‫בחודש‬ ‫מינון‬ ‫שינו‬ ‫או‬
‫שהמטופלים‬ ‫שחושבים‬ ‫רופאים‬
‫הטיפול‬ ‫אחרי‬ ‫בדיוק‬ ‫עוקבים‬ ‫לא‬
‫להם‬ ‫שנרשם‬ ‫באינסולין‬
Patient perspective
Physician perspective
Peyrot et al. Diabetes 2011;60.lppus(1A:)225

6. Mosenzon O, Pollack R, Raz I; Diabetes Care 2016

7. Mosenzon O, Pollack R, Raz I;
Diabetes Care 2016

8. ‫את‬ ‫לחקות‬ ‫ניסיון‬ ‫יש‬ ‫האינסולין‬ ‫פיתוח‬ ‫מאז‬
‫ההפרשה‬‫הבזאלית‬
Breakfast
Seruminsulin(mU/L)
Adapted from Kruszynska et al. Diabetologia 1987;30:16
0400 0800 1200 1600 2000
0
10
20
30
40
50
2400 0400
Lunch Dinner

9. 90‫באינסולין‬ ‫מתמיד‬ ‫פיתוח‬ ‫של‬ ‫שנה‬
Animal insulin
preparations
Recombinant
human insulin
Basal
insulin analogues
Isolation
of insulin
(Banting &
Macleod)
Time
1922
1977
2000s
Ultra-long-
acting basal
insulin
2010s
Hagedorn
protamine-
retarded insulin
1936
NPH insulin
1940s
Lente insulin
series
1950s
1923
NPH, neutral protamine Hagedorn

10. ‫באינסולין‬ ‫מאוחרת‬ ‫טיפול‬ ‫התחלת‬‫בזאלי‬‫סוכרת‬ ‫בסיבוכי‬ ‫מלווה‬–
‫מישראל‬ ‫נתונים‬
•SOLVE Study - 24-week international observational
study,10 countries, N=17,374, T2DM on ≥1 OADs
1. Khunti K et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:654-61
7.5
8
8.5
9
9.5
10
HbA1c(%)
Baseline HbA1c When Initiating Basal Insulin
Baseline demographics - Israel
adapted from : Khunti K et al. Diabetes Obes Metab.
2012;14:654-61
adapted from : Khunti K et al. Diabetes Obes
Metab. 2012;14:654-61

11. ‫מהו‬‫הדבר‬‫החשוב‬‫ביותר‬‫בטיפול‬
‫באינסולין‬?

12. ‫איגוד‬‫הסוכרת‬‫האמריקאי‬‫והאירופי‬‫מגדירים‬3‫פקטורים‬
‫חיוניים‬‫כאשר‬‫בוחרים‬‫טיפול‬‫בסוכרת‬

13. Control FPG with one injection
per day for all individuals
‫ארוכת‬ ‫פעילות‬
‫יותר‬ ‫טווח‬
Lower risk of hypoglycaemia
‫פעולה‬ ‫פרופיל‬
‫שטוח‬
Potential for titration to lower
FPG target without hypoglycaemia
‫בתנודות‬ ‫הפחתה‬
‫ליום‬ ‫מיום‬ ‫הסוכר‬
‫המטרות‬‫אותן‬‫יש‬‫להשיג‬‫בפיתוח‬‫אינסולין‬‫בזאלי‬
Heise, T. et al. Diabetes Obes Metab. 2012; 14:944-950
Heise, T. et al. Diabetes Obes Metab. 2012; 14:859-864

14. N
H
O
OH
O NH
O
OH
O
Hexadecandioyl
L-g-Glu
desB30 Insulin
Glutamic acid
‘spacer’
Fatty diacid
side chain
DesB30
T
Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) human insulin
s
A1
B1
A21
s s
s
s
s B29
Insulin degludec - ‫אינסולין‬ ‫מבנה‬‫דגלודק‬
P

15. Insulin degludec injected
Long multi-hexamer chains
assemble
[ Phenol; Zn2+]
‫אינסולין‬‫דגלודק‬‫עור‬ ‫בתת‬ ‫ארוכות‬ ‫שרשרות‬ ‫יוצר‬–
‫פעולה‬ ‫זמן‬ ‫למשך‬ ‫וקבוע‬ ‫איטי‬ ‫פירוק‬‫אולטרא‬-‫ארוך‬
Phenol from the vehicle
diffuses quickly, and degludec
links up via single side-chain
contacts

16. Date of preparation: December 2014
‫עור‬ ‫בתת‬ ‫ארוכות‬ ‫שרשרות‬ ‫יוצר‬ ‫דגלודק‬ ‫אינסולין‬–‫פירוק‬
‫אולטרה‬ ‫פעולה‬ ‫זמן‬ ‫למשך‬ ‫וקבוע‬ ‫איטי‬-‫ארוך‬ ‫ארוך‬
[Zn2+ ]
Insulin degludec
multihexamers
Zinc diffuses slowly causing
individual hexamers to
disassemble, releasing
monomers
Subcutaneous depot
Monomers are absorbed
from the depot into the
circulation
Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14

17. ‫כפול‬ ‫חיים‬ ‫מחצית‬ ‫זמן‬ ‫עם‬ ‫שטוח‬ ‫פעולה‬ ‫פרופיל‬
‫מלבמיר‬‫ולנטוס‬–‫ושטוח‬ ‫יציב‬ ‫אינסולין‬ ‫מתן‬ ‫יוצר‬
17
42-hour euglycaemic clamp on day 8 under steady-state conditions with once-daily dosing.
Kurtzhals P, Heise T, Strauss HM, Bøttcher SG, Granhall C, Haahr H, Jonassen I. Multi-hexamer formation is the underlying mechanism behind the
ultra-long glucose-lowering effect of insulin degludec. Diabetes. 2011;60(suppl 1):LB12 (Abstract 42-LB).

18. ‫רקע‬:
‫בן‬67,12‫מסוג‬ ‫סוכרת‬ ‫שנות‬2
•‫מצב‬‫התחלתי‬:
oHbA1c- 8.4%
•‫טיפול‬‫נוכחי‬:
o‫גלוקופאז‬850 *3 ,,‫נובונורם‬2*3‫מ‬"‫ג‬
o‫אינסולין‬‫בזאלי‬‫לנטוס‬ ‫אינסולין‬60‫יחידות‬,
o‫משקל‬110‫קג‬
o‫חווה‬‫נפילות‬‫סוכר‬,‫קשה‬‫לו‬‫לקבוע‬‫מינון‬‫מתאים‬
‫החולה‬ ‫של‬ ‫הבעיה‬ ‫מה‬?
‫זאת‬ ‫לפתור‬ ‫ניתן‬ ‫האם‬?

19. ‫הועבר‬ ‫החולה‬‫לטרגלודק‬:
•‫מעבר‬‫לטרגלודק‬1:1-60‫יחידות‬
•‫מתן‬ ‫לאחר‬‫טרגלודק‬®:‫גבוהים‬ ‫מינונים‬ ‫עקב‬,‫בצום‬ ‫סוכרים‬ ‫נמדדו‬55-60mg/dl
•‫של‬ ‫המינון‬ ‫את‬ ‫להפחית‬ ‫הוחלט‬‫טרגלודק‬®
•‫הוסף‬SGLT2
•‫לאחר‬3‫חודשים‬:
–‫טרגלודק‬ ‫מינון‬®–34‫יח‬'
–HbA1c–, 7%‫ב‬ ‫ירידה‬1,4%
–‫נובונורם‬2‫מ‬"‫ביום‬ ‫פעמים‬ ‫שלוש‬ ‫ג‬,‫ו‬ ‫מטפורמין‬SGLT2
–‫משקל‬-104‫ק‬"‫ג‬-‫ב‬ ‫ירידה‬6‫ק‬"‫ג‬
–‫נוח‬ ‫יותר‬ ‫היום‬ ‫ובמהלך‬ ‫בשינה‬ ‫שיפור‬

20. ‫ה‬ ‫מחקר‬SWITCH
Maintenance
period 2
16 weeks
Maintenance
period 1
16 weeks
Titration
period 1
16 weeks
Titration
period 2
16 weeks
Treatment period 1 Treatment period 2
IDeg OD ± OADs
IGlar U100 OD ± OADs
Patients with
type 2 diabetes
(n=721)
IDeg OD ± OADs
IGlar U100 OD ± OADs
Inclusion criteria
• Age ≥18 years
• T2D ≥26 weeks
• Basal insulin ±
OADs
≥26 weeks
• HbA1c ≤9.5%
• BMI ≤45 kg/m2
Trial information
• Double-blind
• Crossover
• Treat-to-target
• Randomised 1:1 to
morning or evening
dosing admin.
• 20% dose reduction
for pre-trial BID
regimen
BID, twice daily; BMI, body mass index; OAD, oral antidiabetic drug; T2D, type 2 diabetes
Wysham et al. Presented at the American Diabetes Association, 76th Annual Scientific Sessions, 10–14 June 2016, New Orleans, LA, USA

21. ‫זמן‬ ‫לאורך‬ ‫בצום‬ ‫סוכר‬ ‫מדדי‬
Mean±SEM
Wysham et al. Presented at the American Diabetes Association, 76th Annual Scientific Sessions, 10–14 June 2016, New Orleans, LA, USA
92.0
97.4
102.8
108.2
113.6
119.0
124.4
129.8
135.2
140.6
146.0
0 16 32
FPG(mg/dL)
5.1
5.4
5.7
6.0
6.3
6.6
6.9
7.2
7.5
7.8
8.1
0 16 32
FPG(mmol/L)
0.0 0.0
Titration period 1 Maintenance period 1 Titration period 2 Maintenance period 2
Treatment period 1 Treatment period 2
CROSSOVER
(no wash-out)
IDeg
IGlar U100
SW2

22. ‫הפחתה‬‫של‬ ‫משמעותית‬30%‫מאומתת‬ ‫חמורה‬ ‫בהיפוגליקמיה‬
‫וסימפטומטית‬
maintenance period
SAS
Comparisons: Estimates adjusted for multiple covariates
PYE, patient-year of exposure; SAS, safety analysis set
Wysham et al. Presented at the American Diabetes Association, 76th Annual Scientific Sessions, 10–14 June 2016, New Orleans, LA, USA
30% lower
rate with IDeg
(p<0.0001)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
16 18 20 22 24 26 28 30 32
SevereorBG-confirmed
symptomatichypoglycaemia
(cumulativeeventsperpatient)
Time since start of treatment period (weeks)
IDeg
IGlar U100
IDeg IGlar U100
Proportio
n
(%
patients)
Rate
(episodes/
100 PYE)
Proportio
n
(%
patients)
Rate
(episodes/
100 PYE)
22.5% 185.6 31.6% 265.4

23. SAS
Comparisons: Estimates adjusted for multiple covariates
Wysham et al. Presented at the American Diabetes Association, 76th Annual Scientific Sessions, 10–14 June 2016, New Orleans, LA, USA
42% lower
rate with IDeg
(p<0.0001)
0.00
0.04
0.08
0.12
0.16
0.20
0.24
0.28
0.32
16 18 20 22 24 26 28 30 32
SevereorBG-confirmed
symptomaticnocturnalhypoglycaemia
(cumulativeeventsperpatient)
Time since start of treatment period (weeks)
IDeg IGlar U100
Proportio
n
(%
patients)
Rate
(episodes/
100 PYE)
Proportio
n
(%
patients)
Rate
(episodes/
100 PYE)
9.7% 55.2 14.7% 93.6
IDeg
IGlar U100
‫של‬ ‫משמעותית‬ ‫הפחתה‬42%‫מאומתת‬ ‫חמורה‬ ‫לילית‬ ‫בהיפוגליקמיה‬
‫וסימפטומטית‬
maintenance period

24. ‫החלפה‬‫באינסולין‬ ‫לטיפול‬‫טרגלודק‬‫הובילה‬
‫לירידה‬‫של‬ ‫משמעותית‬ ‫ממוצעת‬0.58%HbA1c
-0.58%
p-Value <.001

25. Cohen C1, Thorsted B2, Wolden M3, Chodick G1, Karasik A4. Ha’Mered 27, Tel Aviv 61000, Israel; melzerco_c@mac.org.il; 972 3
795-2958 1Maccabi; 2Novo Nordisk; 3Novo Nordisk A/S, Søborg, Denmark; 4Sheba Medical Center, Tel Hashomer, and Sackler
School of Medicine, Tel Aviv University
‫עולם‬ ‫נתוני‬-‫אמיתי‬‫משמעותית‬ ‫ירידה‬ ‫מדגימים‬ ‫מישראל‬
‫אינסולין‬ ‫מתכשיר‬ ‫החלפה‬ ‫בעקבות‬ ‫מסוכרר‬ ‫בהמוגלובין‬‫אחר‬
‫לטרגלודק‬‫בחולים‬‫מסוג‬ ‫סוכרת‬ ‫עם‬2

26. ‫באינסולין‬ ‫השימוש‬‫טרגלודק‬‫או‬ ‫במשקל‬ ‫לעליה‬ ‫גרם‬ ‫לא‬
‫ב‬BMI‫באיזון‬ ‫השיפור‬ ‫למרות‬
26
Parameter Period Mean n p-Value
Body Weight (kg) 180 days pre index-date 81.53 178
180 days post index-date 81.13 155
Change -0.06 123 0.855
BMI (kg/m^2) 180 days pre index-date 28.95 177
180 days post index-date 28.95 155
Change -0.03 123 0.802
v
v

27. ‫אינסולין‬ ‫של‬ ‫הקליניים‬ ‫יתרונותיו‬‫טרגלודק‬®
Ultra - Long
duration of action
• One daily injection in all
individuals
• Predictable fasting blood
glucose control
• Flat pharmacodynamic profile
Efficacy • Significantly better fasting
plasma glucose
• Significantly lower doses
needed
Lower risk of
hypoglycaemia at
same glycaemic
level
Reduction of up to 36% in
nocturnal hypoglycaemia
Flexible daily
dosing
Potentially improving treatment
compliance
-36%
Heise, T. et al. Diabetes Obes Metab. 2012; 14:944-950
Vora J, et al. Insulin Degludec Versus Insulin Glargine in Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis of Endpoints in Phase 3a Trials. Diabetes Ther. 2014;
Meneghini L. et. Diabetes Care. 2013; 36:858-864

28. ‫טוגאו‬ ‫לנטוס‬ ‫לבמיר‬ ‫טרגלודק‬
‫הוספה‬10-18%‫על‬
‫של‬ ‫המינון‬‫גלרג‬'‫ין‬
U100
1:1 1:1 10-12% ‫הפחתה‬
‫מגלרג‬'‫ין‬ U100
‫מינון‬
‫מקסימום‬3‫ש‬'
‫אחרי‬ ‫או‬ ‫לפני‬
‫הזמן‬ ‫באותו‬ ‫הזמן‬ ‫באותו‬ ‫מינימום‬8‫ש‬ ‫בהזרקה‬ ‫גמישות‬
‫ניתן‬ ‫בשימוש‬ ‫עט‬
‫להשתמש‬‫עד‬4
‫מרגע‬ ‫שבועות‬
‫הוצאתו‬ ‫או‬ ‫פתיחתו‬
‫מקרור‬‫עד‬30
‫מעלות‬
‫ניתן‬ ‫בשימוש‬ ‫עט‬
‫עד‬ ‫להשתמש‬4
‫מרגע‬ ‫שבועות‬
‫הוצאתו‬ ‫או‬ ‫פתיחתו‬
‫מקרור‬‫עד‬25
‫מעלות‬
‫ניתן‬ ‫בשימוש‬ ‫עט‬
‫להשתמש‬‫עד‬6
‫מרגע‬ ‫שבועות‬
‫הוצאתו‬ ‫או‬ ‫פתיחתו‬
‫מקרור‬‫עד‬30
‫מעלות‬
‫עט‬‫בשימוש‬‫ניתן‬
‫להשתמש‬‫עד‬8
‫שבועות‬‫מרגע‬
‫פתיחתו‬‫או‬‫הוצאתו‬
‫מקרור‬‫עד‬30
‫מעלות‬
‫אחסון‬
3‫עטים‬
1350‫יחידות‬
5‫עטים‬1500
‫יחידות‬
5‫עטים‬
1500‫יחידות‬
5‫עטים‬
1500‫יחידות‬
‫עטים‬ ‫מס‬/‫מינון‬
‫בקופסא‬
‫באינסולין‬ ‫הטיפול‬‫בזאלי‬–‫האפשרויות‬ ‫מה‬?
‫של‬ ‫לרופא‬ ‫עלון‬:‫טרגלודק‬,‫טוג‬'‫או‬,‫לנטוס‬‫ולבמיר‬

29. New Generation pen – FlexTouch®
2
9
80-unit
maximum-dose pen
Pen contains
300 total units
Delivers up to 80 units
in a single injection
Dial exact dose
No push-button extension
Less pressure for injection
Tregludec™
Tregludec ® Perscribing Information and SPC approved by the MOH

30. ‫מסוג‬ ‫סוכרת‬ ‫למטופלי‬2‫עם‬ ‫שבועית‬ ‫חד‬ ‫טיטרציה‬ ‫לבצע‬ ‫ניתן‬
‫אינסולין‬‫טרגלודק‬®
•‫מסוג‬ ‫סוכרת‬ ‫בחולי‬2,‫היא‬ ‫טיפול‬ ‫להתחלת‬ ‫המומלצת‬ ‫היומית‬ ‫המנה‬10‫יחידות‬,‫ביום‬ ‫פעם‬.
‫טיפול‬ ‫להמשך‬,‫אישית‬ ‫מינון‬ ‫התאמת‬ ‫לבצע‬ ‫יש‬.(‫מטה‬ ‫טבלה‬ ‫ראה‬)
•‫בצום‬ ‫סוכר‬ ‫רמות‬ ‫של‬ ‫שבועית‬ ‫חד‬ ‫מדידה‬ ‫על‬ ‫בהתבסס‬ ‫בשבוע‬ ‫פעם‬ ‫טיטרציה‬ ‫לבצע‬ ‫ניתן‬.1
•‫של‬ ‫יציב‬ ‫למצב‬ ‫הגעה‬‫טרגלודק‬®‫בדם‬,‫תוך‬2-3‫הראשונה‬ ‫מהמנה‬ ‫ימים‬.
•‫אחר‬ ‫מאינסולין‬ ‫במעבר‬‫לטרגלודק‬®:
o‫ביום‬ ‫פעם‬ ‫ניתן‬ ‫הקודם‬ ‫האינסולין‬ ‫אם‬,‫להעביר‬ ‫יש‬‫לטרגלודק‬®‫של‬ ‫ביחס‬1:1
o‫טיפול‬ ‫להמשך‬,‫התגובה‬ ‫לפי‬ ‫בהדרגה‬ ‫והתאמתו‬ ‫מינון‬ ‫הפחתת‬ ‫לשקול‬ ‫יש‬‫הגליקמית‬
‫מינון‬ ‫להתאמת‬1:
‫הבריאות‬ ‫משרד‬ ‫באישור‬ ‫לרופא‬ ‫עלון‬ ‫מתוך‬
‫השימוש‬ ‫לפני‬ ‫לצרכן‬ ‫בעלון‬ ‫לעיין‬ ‫יש‬
1.Adv Ther (2013) 30:607–622

31. Presentation title Date 31
‫טרגלודק‬‫זמין‬‫בסל‬‫התרופות‬‫לכל‬‫הסוכרתיים‬
(‫קו‬‫שני‬)
15%‫השתתפות‬‫עצמית‬
‫אין‬‫צורך‬‫באישור‬