2. Si definiscono
“MALATTIE EREDITARIE O
GENETICHE”
quelle anomalie di strutture e funzioni
presenti dalla nascita, che derivano da
un’alterazione presente in un singolo gene
oppure da alterazioni strutturali dei
cromosomi; tali alterazioni prendono il
nome di MUTAZIONI.

3. agenti fisici (radiazioni, traumi).
Ma, molto spesso le alterazioni genetiche si verificano ad uno
stadio molto più primitivo, ancor prima della nascita, ovvero
durante la formazione dei gameti (meiosi).
Alcune mutazioni sono dovute ad agenti esterni; in questo caso
la nascita di bambini con malattie genetiche o con handicap è
causata da molti fattori:
agenti infettivi
(virus, schizomiceti, protozoi)
agenti chimici
(farmaci, sostanze tossiche, alcool, droghe)

4. La meiosi è il processo attraverso il quale gli organismi
pluricellulari producono i gameti (spermatozoi e cellule
uovo).
Altre volte le mutazioni si verificano durante la duplicazione
del DNA.
COS’ E’ LA MEIOSI ?

5. Ci sono diversi tipi di mutazioni: alcune riguardano
l’alterazione di un solo gene, altre possono alterare la
struttura di un cromosoma, o addirittura causare
variazioni del numero dei cromosomi.
Pertanto, a seconda di ciò distinguiamo tre
tipi di mutazioni:
•mutazioni geniche
•mutazioni cromosomiche
•mutazioni genomiche

6. Mutazioni geniche
Mutazioni cromosomiche
Mutazioni genomiche
Sono modificazioni strutturali
all’interno della molecola del DNA a
carico del gene; possono non portare
severi cambiamenti del fenotipo o al
contrario avere effetti gravi.
Sono modificazioni delle
macrostrutture codificanti
(cromosomi).
Sono variazioni del numero dei
cromosomi dovute a perdita o aggiunta
di interi cromosomi.

7. Mutazioni
cromosomiche
Delezioni (perdita di segmenti di
cromosoma)
Inserzioni e duplicazioni
Inversioni
Traslocazioni e trasposizioni
Mutazioni
genomiche
Poliploidie (ripetizione di un numero intero di
genomi)
Aneuploidie(perdita o aggiunta di cromosomi
interi)
Movimenti Robertsoniani( fusioni e
dissociazioni)
Mutazioni geniche
Sostituzione
Aggiunta o inserzione
Perdita o delezione
Inversione

10. Nonostante le conoscenze siano molto progredite,
ancora oggi sappiamo poco dei fattoti scatenanti
le anomalie cromosomiche e genomiche, per
esempio come delle trisomie.
Una delle trisomie più conosciute e diffuse è la

11. La sindrome di Down è la più frequente causa identificata di
ritardo mentale. Prende il nome dal dottor John Langdon
Down, che per primo la descrisse nel 1866.
Tra i vari caratteri fisici delle persone affette dalla DS
sono più riconoscibili e ben noti alla maggior parte delle
persone:
gli occhi a mandorla inclinati
verso l’alto,il naso corto, il ponte
nasale stretto,la bocca spesso
aperta con lingua tozza e
protundente, le dita corte.

12. Da oltre un secolo si è cercato di capire e si sta tuttora
studiando l'origine della Sindrome di Down. Vari studi sono
stati fatti, alcuni dei quali hanno preso in considerazione
rapporti tra Sindrome di Down e vari fattori quali:
Solo in un caso di origine etnica (ebrei), o consanguineità in alcune
popolazioni (africane), si sono riscontrati dei livelli superiori alla media
mondiale di nati Down.
In sostanza si può dire che al giorno d'oggi nulla si sa sui fattori che
determinano o condizionano la Sindrome di Down,la quale colpisce in
tutto il mondo con la stessa frequenza di 1 caso ogni 700 bambini nati.
- tipo di stagione,
- eventuali malattie infettive avute,
- origine etnica,
- consanguineità,
- uso di contraccettivi,
- radiazioni.

13. La differenza sta in un solo cromosoma, il numero 21:
nel patrimonio genetico di un individuo Down è
presente un cromosoma 21 in più.
Normalmente ogni persona ha nelle sue cellule 23
coppie di cromosomi, con 23 cromosomi di origine
materna e 23 di origine paterna; nelle persone
affette da DS il cromosoma numero 21, o
comunque la parte principale di esso, è presente
invece in triplice copia. Per questo si parla anche
di “trisomia 21”.

14. Cariotipo di un individuo
maschio normale
Cariotipo di un
individuo maschio
affetto da
sindrome di Down

15. Nella maggior parte dei casi (quasi il 95%), la sindrome di Down
è dovuta ad un meccanismo detto “non disgiunzione meiotica”:
Non disgiunzione meiotica

16. Durante la formazione dei gameti le coppie di cromosomi
uguali tra loro devono separarsi e ogni cromosoma deve
andare in un gamete diverso: In questo modo ogni ovulo
avrà 23 cromosomi, che sommati ai 23 cromosomi dello
spermatozoo del padre daranno un embrione normale con
46 cromosomi.
Quando questo meccanismo non funziona correttamente
(non disgiunzione) in uno o più gameti le coppie di
cromosomi 21 non si separano. Questo succede
soprattutto negli ovuli materni e molto più raramente
negli spermatozoi.
XX
X
XXX

17. Il cromosoma 21 in più può essere trasmesso
dal padre solo nel 19,05% circa dei casi
Bambino
Down

18. Origine dell’extra cromosoma,
causa della sindrome di Down
Si ritiene, dunque, che il cromosoma 21 in più sia di origine
materna nell’80,95% dei casi; paterna nel restante 19,05%
circa. La figura seguente illustra le proporzioni dell’origine
del cromosoma soprannumerario.

19. La sindrome di Down può essere dovuta anche ad un fenomeno
di “TRASLOCAZIONE”
Le persone affette hanno apparentemente un numero normale
di cromosomi; in realtà possiedono 3 copie del cromosoma 21
ma una di queste è fusa ad un altro cromosoma, di solito il 14.

20. Nel 40% dei casi di traslocazione, uno dei
due genitore è “portatore sano” della
traslocazione che viene trasmessa al figlio; i
genitori portatori sani non hanno nessun
sintomo in quanto possiedono una
traslocazione di tipo bilanciato:hanno una
copia normale del cromosoma 21 più una
copia fusa ad un altro cromosoma,
perfettamente funzionante. Hanno, dunque
una quantità di materiale genetico normale,
anche se distribuita in modo anomalo.

21. La sindrome di Down può essere dovuta anche ad un fenomeno
noto come “MOSAICISMO”
Il mosaicismo è una condizione nella quale durante lo sviluppo
fetale, una delle cellule del feto diventa trisomica e dà luogo
ad un gruppo di cellule anch’esse trisomiche. In questa
situazione, quindi, non tutte le cellule dell’organismo saranno
trisomiche ma solamente quelle originate dalla cellula che
per prima ha presentato l’alterazione. L’organismo sarà così
un mosaico di cellule normali e di cellule con un cromosoma 21
in più.
E’ da sottolineare il fatto che il mosaicismo non è una forma
ereditaria.

22. Il mosaicismo ha dei sintomi
diversi dalla trisomia 21 libera ?
Generalmente no. Alcune persone però hanno un
numero di cellule con tre cromosomi 21
particolarmente basso, possono presentare la
sindrome di Down in forma “sfumata”. Si tratta
comunque di casi rarissimi.

23. Dati statistici dimostrano che il 95% dei casi di Ds è dovuta a
trisomia 21 libera; il 3% dei casi è dovuto a traslocazione;il
restante per cento è dovuto a mosaicismo.

24. Quali sono i geni che provocano la DS ?
Una risposta certa a questa domanda non esiste; quello che si sa è
che il cromosoma 21 contiene numerosi geni importanti per il
funzionamento dell’organismo. I geni del cromosoma 21 sono circa
200, ma solo una piccola parte di essi è implicata nella DS (circa
27); la loro presenza in triplice copia potrebbe essere responsabile
della manifestazione delle anomalie note in tale malattia.
Come avviene tutto ciò ?
Nel processo di espressione genica l’informazione contenuta nei geni
viene tradotta in proteine; ogni proteina è una caratteristica
morfologica, fisiologica, o comportamentale. Nella Trisomia 21 la
presenza di un numero supplementare di geni determina un fenomeno
di “OVEREXPRESSION” dei geni implicati, responsabile delle
anomalie tipiche della DS. Per la maggior parte dei geni
l’overexpression ha scarso effetto, a causa dei meccanismi di
regolazione dei geni stessi; ma, i geni che causano la DS sembrano
fare eccezione.

25. Anno I Numero 19 del 4 Ottobre 2002
Italia. Scoperta la mappatura genetica responsabile della
sindrome di Down
“Svelat o il cont enut o del
cromosoma 21 responsabile della
sindrome di Down. La mappat ura
complet a dei circa 200 geni
cont enut i in quest o cromosoma (le
per sone normali ne hanno due copie,
i malat i di Down t re) e’ st at a
annunciat a da Andrea Ballabio,
diret t ore del Tigem, l' ist it ut o di
genet ica napolet ano di Telet hon.
"Sono st at i t rovat i -ha det t o il
r icercat ore- f ramment i di Dna con
carat t erist iche molt o part icolari".
Ma per conoscere nei det t agli la
f isionomia del cromosoma dovremo
at t endere la f ine dell' anno”.
L'atlante dei geni stilato da Ballabio e dai suoi collaboratori e’ infatti in via
di pubblicazione sulla rivista scentifica Nature. La ricerca e’ durata solo
due anni e si e’ svolta in collaborazione fra Napoli, Ginevra e Hannover.

26. Andrea Ballabio, direttore dei laboratori di Telethon a Napoli
(TIGEM), ha coordinato con la dottoressa Valeria Marogo
(genetista) un progetto europeo, ed il risultato attuale della
ricerca è stato pubblicato su Nature il 5 Dicembre 2002. Il
lavoro è stato intitolato:
“mappa delle funzioni dei singoli geni del cromosoma 21 umano
nel topo”
Lo studio è stato condotto sui tessuti del topo,
sfruttando il fatto che i geni del suo cromosoma 21
sono identici a quelli umani. Sono state utilizzate
tecniche che evidenziano in quali tessuti e a che
stadio della vita embrionale sono attivi i geni del
cromosoma 21. E’ stato identificato un atlante che
indica per ogni gene presente nel cromosoma 21 il
momento e il tessuto in cui è funzionante.
Identificazione dei geni del cromosoma 21

27. •SUPEROSSIDO DISMUTASI (SOD1) L’ overexpression può
causare l'invecchiamento prematuro e la funzione diminuita del
sistema immunitario; la demenza senile simile all’ Alzheimer
•COLÃ1 l’ overexpression può essere la causa dei difetti del cuore
•ETS2 l’ overexpression può essere la causa delle anomalie
scheletriche
•CAF1A l’ overexpression può essere nociva alla sintesi del DNA
•Cystathione beta Synthase (CBS) l’overexpression può
interrompere il metabolismo e la riparazione del DNA
•DYRK l’ overexpression può essere la causa di ritardo mentale
•CRYA1 l’ overexpression può essere la causa delle cataratte
•GART l’ overexpression può interrompere la sintesi e la
riparazione del DNA
•IFNAR il gene per l'espressione di interferone; l’overexpression
può interferire con il sistema immunitario, così come in altri sistemi
dell'organo

28. Risultati della ricerca condotta sui tessuti
del topo
Il fenotipo Down dipende da un segmento del cromosoma
21 che si presenta triplicato. Tale segmento, o regione, è
stato denominato dcr1
il segmento dcr1 consta di circa 27 geni
Di questi ne sono stati identificati circa 15 che potrebbero
essere coinvolti nelle cardiopatie congenite.
Il prodotto di ogni gene (proteina) attiva non uno, ma una
cascata di effetti diversi nelle singole cellule dell’organismo,
che influenzano poi lo sviluppo dei diversi tessuti (prima si
pensava che ogni singolo gene determinasse una specifica
anomalia nella DS

29. La trisomia 21 non ha effetti universali nelle persone
affette da sindrome di Down
PERCHE’ ?
Nella DS una data anomalia, ad esempio il ritardo mentale,
presenta diversi gradi di variabilità nell’ambito degli
individui affetti da questa malattia. Inoltre, la stessa
anomalia può esistere in alcuni individui e in altri no; ad es. :
alcuni bambini Down presentano malattie quali l’apilessia,
l’ipotiroidismo, hanno difetti al cuore, e altri no.
Una delle spiegazioni è la “PENETRANZA”.

30. Indica in quale percentuale un certo genotipo si esprime in
seno a una popolazione. La penetranza e’ quindi un concetto che
si riferisce alla popolazione. A livello del singolo individuo il
carattere ha solo due possibilita’ : si manifesta o non si
manifesta.
Un carattere presenta penetranza pari al 100% quando tutti i
portatori di un certo allele manifestano il fenotipo
corrispondente: pisello verde o giallo, colore bianco o rosso dei
fiori.
Un carattere presenta penetranza pari al 70% quando solo il
70% degli individui portatori dell’ allele manifestano il
fenotipo.
Questo fenomeno spiega molto bene il motivo per cui una certa
malattia (es. celiachia) è presente in alcuni individui Down
metre in altri no.

31. Il ritardo mentale e il ritardo nella crescita
sono sempre presenti, ma in forma molto variabile.
 difetti cardiaci: sono presenti nel 50% delle
persone con DS e possono richiedere una correzione
chirurgica.
 ipotiroidismo: presente in circa il 30% delle
persone con DS
 epilessia (6% delle persone)
 celiachia: (4% delle persone)
 forma di demenza simile all’Alzheimer, nei
soggetti in età avanzata.
Quali sono i principali sintomi della DS?
Oltre al caratteristico aspetto fisico, le persone Down possono
presentare diversi problemi, che si possono manifestare in modo più
o meno grave:

32. Qual è l'esame diagnostico per la DS?
L'esame diagnostico per la DS,
come per tutte le anomalie
cromosomiche, consiste
nell'analizzare e fotografare al
microscopio, con particolari
tecniche, i cromosomi di alcune
cellule prelevate al paziente (di
solito cellule del sangue).
E' così possibile evidenziare la presenza di trisomia primaria
oppure di traslocazioni. Questo tipo di analisi è detta analisi
del cariotipo. Spesso viene indicata anche con il nome più
generico di analisi citogenetica.

33. Esiste una cura per la DS?
Attualmente, non esiste alcun trattamento in grado di
guarire o prevenire la DS. I due fattori che permettono di
ottenere uno sviluppo armonico e un buon inserimento
scolastico, sociale e lavorativo sono la terapia riabilitativa ed
i regolari controlli medici, codificati a livello internazionale,
sia per i bambini che per gli adulti con DS.
La terapia riabilitativa deve essere
iniziata fin dai primi mesi di vita e
può dare risultati estremamente
positivi. I primi tre anni, infatti, sono
molto significativi per quanto
concerne la successiva
organizzazione delle abilità cognitive
e di socializzazione delle persone
Down.

34. Qual è il rischio di avere un figlio affetto da DS?
Il fattore di rischio più importante identificato finora
riguarda l'età della madre.
Nelle forme DS da trisomia 21
libera completa, in mosaicismo e
nelle forme da traslocazione non
trasmesse dal genitore, la DS non è
ereditaria, cioè i bambini affetti
nascono da genitori perfettamente
normali. Questa situazione si
verifica nel 98% dei casi.
? ?

35. Probabilità di concepire un figlio affetto da DS in
base all'età materna:
RISCHIO GENETICO DI FIGLI DOWN:
EFFETTO DELL ' ETÀ MATERNA
ETA’ MATERNA RISCHIO DOWN (PER MILLE)
25 0,8
30
35
37
39
40
46
44
42
7,1
9,1
15,0
24,9
41,2
1,0
2,6
4,3
ANNI NATI

36. 25 30 35 37 39 40 42 44 46
41,2
24,9
15,0
9,1
7,1
4,3
2,6
1,0
0,8
ETA’ MATERNA
RISCHIO
DOWN
PER 1000

37. Come fa un genitore a sapere se è portatore di
una traslocazione del cromosoma 21?
Le persone portatrici di una traslocazione bilanciata
del cromosoma 21, come si è detto, sono
assolutamente sane. Il sospetto quindi può nascere
solo se si hanno figli Down. L'analisi del cariotipo
eseguita sulla persona Down potrà dire se esista o
meno una traslocazione.
In caso positivo, i genitori potranno sottoporsi a loro
volta all'esame del cariotipo, per stabilire se sono
portatori della traslocazione.

38. E' possibile effettuare la diagnosi prenatale per la
sindrome di Down?
Esiste un esame specifico che permette di stabilire se la
gravidanza è a rischio per la DS. Si tratta del cosiddetto tri-
test, che si basa sul fatto che la quantità di alcune sostanze
presenti nel sangue materno (alfa fetoproteina, estriolo non
coniugato e betagonadotropina corionica) si modifica
significativamente, nel II trimestre di gravidanza, se il feto è
affetto da trisomia 21.
La combinazione di questi valori, dell'età materna e dell'epoca
di gestazione si chiama tri-test, e consente di valutare la
probabilità di avere un feto affetto da DS.
Il tri-test non ha valore diagnostico, ma fornisce una
percentuale statistica di rischio.
Solo se il rischio risulta più alto della media il medico
procederà eventualmente all'esame del cariotipo fetale.

39. Concludo riportando le parole di un medico che ha dedicato
una vita allo studio della Sindrome di Down e delle sue
problematiche:
NONOSTANTE I PROGRESSI NELLA COMPRENSI ONE
DEI RAPPORTI TRA GENI E MALATTI E, LA SI NDROME
DI DOWN CREA ANCORA MOLTI PROBLEMI ALLE
PERSONE CHE NE SONO AFFETTE, ALLE LORO
FAMI GLI E ED ALLA SOCI ETÀ TUTTA.
AL DI LA' DELLA CHI RURGI A (PER LA CORREZI ONE
DELLE MALFORMAZI ONI CARDI ACHE ED I NTESTI NALI )
NON VI SONO TERAPI E MEDI CHE RI SOLUTI VE.
MOLTO E' STATO FATTO NEGLI ULTI MI ANNI PER
MI GLI ORARE LE CAPACI TA' I NTERATTI VE E PER
RI SOLVERE SEVERI PROBLEMI PSI COLOGI CI NEI
SOGGETTI DOWN. MA MOLTO RESTA ANCORA DA FARE.
(Epst ein, 1995)