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16 variazione cromosomi

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16 variazione cromosomi

  1. 1. Capitolo 16 Variazioni della struttura e del numero dei cromosomi Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A
  2. 2. Domande 16. • Quali cambiamenti avvengono nella struttura e nel numero di cromosomi negli Eucarioti? • Quali conseguenze hanno questi cambiamenti sulla capacità della cellula di entrare in meiosi? • Quali conseguenze hanno questi cambiamenti sulla sopravvivenza e sul fenotipo degli individui che li ereditano?
  3. 3. Le mutazioni (o aberrazioni) cromosomiche alterano la struttura o il numero dei cromosomi rispetto al corredo normale. 1.Delezione 2.Duplicazione 3.Inversione 4.Traslocazione 5.Aneuploidia 6.Poliploidia
  4. 4. Figura 16.2 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A 1. Delezione Conseguenze: pseudodominanza. Alleli recessivi possono manifestarsi a fenotipo se i loro loci sono deleti nel cromosoma omologo
  5. 5. Figura 16.4 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Sindrome cri-du-chat nell’uomo: eterozigosi per una delezione nel braccio corto del cromosoma 5 (frequenza: 1/50000 nati vivi)
  6. 6. Sindrome di Prader-Willi nell’uomo: cause multiple, fra cui eterozigosi per una delezione nel braccio corto del cromosoma 5 (15q11-q13) (frequenza: 1/15000 nati vivi)
  7. 7. Figura 16.5 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A 2. Duplicazione
  8. 8. Figura 16.6 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A La duplicazione di un tratto del cromosoma X di Drosophila in cui è contenuto un gene che regola il numero di ommatidi ha generato un allele dominante legato al sesso, Bar
  9. 9. Le duplicazioni geniche hanno portato all’evoluzione di famiglie di geni con funzioni correlate, sullo stesso cromosoma Regione di regolazione I geni sono disposti nello stesso ordine in cui sono attivati nei diversi stadi dello sviluppo
  10. 10. Figura 16.7 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A 3. Inversione
  11. 11. Figura 16.10 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A 4. Traslocazione
  12. 12. Figura 16.8 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Inversioni e traslocazioni provocano problemi di appaiamento alla meiosi, con formazione di cromosomi acentrici o dicentrici, e gameti sbilanciati Inversione paracentrica (non comprendente il centromero)
  13. 13. Figura 16.9 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Inversione pericentrica (comprendente il centromero)
  14. 14. Figura 16.11 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Traslocazione
  15. 15. Figura 16.13 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Alcuni siti del DNA mostrano una particolare tendenza alle rotture, con conseguenti delezioni: siti fragili. Una rottura in posizione Xq27,3 è associata ad un ritardo mentale: sindrome dell’X fragile
  16. 16. Non solo la sindrome dell’X fragile, ma diverse altre malattie, mostrano fenomeni di anticipazione, cioè insorgenza più precoce e sintomi più severi attraverso le generazioni Sembrerebbe in contrasto con i principi mendeliani; si è pensato che dipendesse semplicemente da una diagnosi più precoce in famiglie note per avere la malattia, ma non è così. In corrispondenza dei siti fragili ci sono spesso sequenze ripetute CAG (poliQ, codificanti per Glutamina) In fase di replicazione, le sequenze ripetute scivolano (chromosome slippage), causando l’allungamento della regione ripetuta
  17. 17. L’allungamento della regione ripetuta provoca l’insorgenza di malattie dominanti, autosomiche o legate all’X. La severità dei sintomi è correlata alla lunghezza dell’allele
  18. 18. Malattie associate a espansione di triplette CAG (poly Q, poliglutamina) Type Gene Normal PolyQ repeats Pathogenic PolyQ repeats DRPLA ( Dentatorubropallidoluysian atrophy) ATN1 or DRPLA 6 - 35 49 - 88 HD (Huntington's disease) HTT (Huntingtin) 10 - 35 35+ SBMA (Spinobulbar muscular atrophy or Kennedy disease) Androgen receptor on the X chromosome. 9 - 36 38 - 62 SCA1 (Spinocerebellar ataxia Type 1) ATXN1 6 - 35 49 - 88 SCA2 (Spinocerebellar ataxia Type 2) ATXN2 14 - 32 33 - 77 SCA3 (Spinocerebellar ataxia Type 3 or Machado-Joseph disease) ATXN3 12 - 40 55 - 86 SCA6 (Spinocerebellar ataxia Type 6) CACNA1A 4 - 18 21 - 30 SCA7 (Spinocerebellar ataxia Type 7) ATXN7 7 - 17 38 - 120 SCA17 (Spinocerebellar ataxia Type 17) TBP 25 - 42 47 - 63 premutazione mutazione
  19. 19. Malattie associate a espansione di altre triplette Type Gene Codon Normal/ wildtype Pathogenic FRAXA ( Fragile X syndrome) FMR1, on the X- chromosome CGG 6 - 53 230+ FXTAS ( Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome ) FMR1, on the X- chromosome CGG 6 - 53 55-200 FRAXE ( Fragile XE mental retardation ) AFF2 or FMR2, on the X- chromosome GCC 6 - 35 200+ FRDA (Friedreich's ataxia ) FXN or X25, (frataxin) GAA 7 - 34 100+ DM (Myotonic dystrophy) DMPK CTG 5 - 37 50+ SCA8 ( Spinocerebellar ataxia Type 8) OSCA or SCA8 CTG 16 - 37 110 - 250 SCA12 ( Spinocerebellar ataxia Type 12) PPP2R2B or SCA12 nnn On 5' end 7 - 28 66 - 78 premutazione mutazione
  20. 20. Figura 16.15 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Forme di aneuploidia
  21. 21. Figura 16.16 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Segregazione nelle meiosi di individui aneuploidi
  22. 22. Figura 16.17 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Trisomia 21 o sindrome di Down
  23. 23. Figura 16.20 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Trisomia 13 o sindrome di Patau
  24. 24. Figura 16.21 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Trisomia 18 o sindrome di Edwards
  25. 25. Figura 16.18 Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A Traslocazioni robertsoniane
  26. 26. Sintesi 16 1. Ci sono 4 tipi fondamentali di aberrazione cromosomica: delezione, duplicazione, inversione e traslocazione, e 2 forme di variazione nel numero di cromosomi: aneuploidia, poliploidia 2. Le aberrazioni cromosomiche possono portare a problemi di appaiamento in meiosi e conseguente produzione di gameti non vitali 3. Solo le aneuploidie per cromosomi piccoli sono compatibili con la vita, e hanno comunque effetti fenotipici gravi 4. Una classe di malattie è legata all’espansione di triplette, generalmente CAG. È contrassegnata dal fenomeno dell’anticipazione, e provocata da fenomeni di slippage cromosomico durante la replicazione del DNA

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