Vaksin dengue merupakan salah satu upaya pencegahan penting terhadap penyakit demam dengue dan demam berdarah dengue. Terdapat beberapa jenis vaksin dengue yang sedang dikembangkan, antara lain vaksin virus yang dilemahkan, vaksin cimera, vaksin DNA, vaksin protein rekombinan, dan vaksin yang sudah dimurnikan. Salah satu vaksin dengue yang sudah terdaftar untuk digunakan adalah vaksin CYD-TDV.

1. REFERAT
ILMU PENYAKIT DALAM
VAKSIN DENGUE
KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIKA ATMA JAYA
Periode 25 April 2016-2 Juli 2016

2. DAFTAR ISI
DAFTAR ISI ……………………………………………………………….i
BAB I PENDAHULUAN …………………………………….………….1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA …………………………….………….2
2.1. DEMAM DENGUE …………………………………………….…………2
2.1.1. Definisi Demam Berdarah Dengue ……………………..…………2
2.1.2. Etiologi Demam Berdarah Dengue .…………………….…………2
2.1.2.1. Virus Dengue …….……………………………..…………..2
2.1.2.2. Vektor Dengue ………….…………………………………….3
2.1.3. Patogenesis dan Patofisiologi Demam Dengue dan Demam Berdarah
Dengue ………………………………………………………………...4
2.1.4. Manifestasi Klinis Infeksi Dengue ………………………………...5
2.1.5. Diagnosis Infeksi Dengue ………………………………………………..6
2.1.6. Komplikasi Dengue …………………….………………………….8
2.1.6.1. Komplikasi Demam Dengue ….…………………………….8
2.1.6.2. Komplikasi Demam Berdarah Dengue ………………………..8
2.2. VAKSIN DENGUE ……………………………………………………….8
2.2.1. Jenis Vaksin ……………………………………………………….8
2.2.1.1. Vaksin Virus yang Dilemahkan (Live-Attenuates Vaccined)
……………………………………………………………….……...9
2.2.1.2. Cimera Vaksin………………………………………………….11
2.2.1.3. Vaksin DNA DENV………………………………………….12
2.2.1.4. Vaksin Protein Rekobina……………………………………….13
2.2.1.5. Vaksin Inaktifasi yang Sudah Dimurnikan………………….15
2.2.2. Vaksin yang Terdaftar………………………………………………….17
2.2.2.1. CYD-TDV ……………….………………………………17
BAB III KESIMPULAN ………………………………………………20
DAFTAR PUSTAKA ……………………………………………………….21

3. BAB I
PENDAHULUAN
Demam dengue merupakan penyakit menular arbovirus yang paling cepat
berkembang yang disebarkan oleh nyamuk Aedes. Lebih dari 2,5 juta penduduk
dunia hidup dibawah ancaman demam dengue dan bentuk parahnya yaitu demam
berdarah dengue dan sindroma syok dengue. Asia menempati tempat pertama dalam
jumlah penderita demam berdarah terbanyak setiap tahunnya. Sementara itu, WHO
mencatat Indonesia sebagai negara dengan kasus demam berdarah tertinggi di Asia
Tenggara.1
Demam Berdarah Dengue (DBD) masih merupakan salah satu masalah kesehatan
masyarakat utama di Indonesia.1,2
DBD telah menjadi masalah kesehatan masyarakat
di Indonesia selama 41 tahun. Jumlah penderita dan luas daerah penyebaran dari
kasus DBD semakin bertambah seiring dengan meningkatnya mobilitas dan
kepadatan penduduk. Sejak tahun 1968 sampai dengan tahun 2009 telah terjadi
peningkatan persebaran jumlah provinsi dan kabupaten/kota yang endemis DBD dari
2 provinsi dan 2 kota menjadi 32 provinsi dan 382 kabupaten/kota.Selain itu terjadi
pula peningkatan kasus DBD dari 58 kasus pada tahun 1968 menjadi 158.912 kasus
pada 2009.2
Gambar 1. Angka insiden DBD per 100.000 penduduk di Indonesia2
Melihat peningkatan angka kejadian dan kasus DBD di Indonesia, diperlukan
tindakan pencegahan yang efektif dan efisien sebagai usaha primer dalam

4. menurunkan angka kejadian DBD di Indonesia. Penemuan vaksin DBD dapat
digunakan sebagai salah satu tindakan untuk pencegahan DBD.

5. BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1.DEMAM DENGUE
2.1.1. Definisi Demam Dengue dan Demam Berdarah Dengue
Demam dengue (DF) dan demam berdarah dengue (DHF) adalah penyakit
infeksi yang disebabkan oleh virus dengue dengan manifestasi klinis demam,
nyeri otot, dan atau nyeri sendi yang disertai dengan leukopenia, ruam,
limfadenopati, trombositopenia dan diathesis hemoragic. Pada DD terjadi
hemokonsentrasi atau penumpukan cairan di rongga tubuh. Sindroma renjatan
dengue (DSS) adalah demam berdarah dengue yang disertai dengan
renjatan/syok.3
2.1.2. Etiologi Demam Dengue dan Demam Berdarah Dengue
2.1.2.1. Virus Dengue
Virus dengue adalah anggota dari genus Flavivirus dan termasuk famili
Flaviviridae. Virus ini berukuran 30nm-50nm dan memiliki RNA rantai
tunggal dengan berat molekul 4x106
sebagai genomnya. Virion dari virus
dengue terdiri dari nucelocapsid bebentuk kubus simetris yang
dibungkus oleh lapisan lipoprotein. Genom dari virus dengue dibentuk
oleh tiga protein structural yaitu core protein (C), protein membrane (M),
protein envelope (E), dan tujuh protein non structural (NS), dimana
protein non struktural 1 (NS1) dapat digunakan untuk prosedur
diagnostik.1
Virus dengue memiliki empat jenis serotype yang terdiri dari DENV-1,
DENV-2, DENV-3, dan DENV-4. Di Indonesia, serotipe DNV-3
menurpakan serotipe yang paling sering ditemukan.3
Infeksi yang
disebabkan oleh salah satu serotype menimbulkan imun yang bersifat
seumur hidup terhadap serotype tersebut. Walaupun keempat serotype
tersebut secara antigen serupa, terdapat perbedaan bermakna yang dapat
menyebabkan proteksi silang untuk beberapa bulan setelah infeksi dari
salah satu serotype. Infeksi sekunder oleh serotype berbeda atau infeks

6. multiple beberapa serotype dapat menyebabkan bentuk parah dari DBD
yaitu sindroma renjatan dengue (DSS).1,3
Pada flavivirus terdapat gen E-prM dimana gen E berperan pada proses
binding virus terhadap sel host, sedangkan gen prM berperan dalam fusi
membrane antara virus dan sel host, gen E-prM berperan menstabilkan
pH yang pada akhirnya mencegah perubahan kornformational yang
terjadi pada pH asam sehingga proses fusogenik dapat terjadi. Selain
peran gen E-prM pada flavivirus, gen E-prM juga diguakan untuk fungsi
protektif dan immunologic pada vaksin terhadap flavivirus.4
2.1.2.2. Vektor Dengue
Aedes aegeypti, dan Aedes albopictus adalah dua vector yang paling
penting pada persebaran dengue. Aedes aegypti banyak ditemukan di
daerah tropis dan sub-tropis, dan paling banyak ditemukan di daerah
urban. Perkembangan penyebaran Ae aegeypti pada daerah rural baru
terjadi akhir-akhir ini akibat perkembangan infrastrutur di daerah rural.
Ae aegeypti di Asia Tenggara tersebar pada ketinggian 0 sampai 1500
meter di atas permukaan laut dimana pada ketinggian 500 meter diatas
permukaan laut,populasi nyamuk didapatkan moderat hingga tinggi.
Siklus hidup nyamuk Ae aegeypti dimulai pada fase telur, dimana
nyamuk betina dapat bertelur 50-120 telur dalam sekali bertelur, nyamuk
betina leih senang bertelur pada air yang tenang dan bersih seperti
penampungan air hujan.1
Ae aegeypti betina merupakan spesies diurnal yang memiliki dua fase
makan yaitu beberapa jam di pagi hari dan beberapa jam sebelum
matahari terbenan. Nyamuk tersebut juga memilii kebiasaan makan pada
lebih dari satu tempat sehingga meningkatkan angka infeksi lebih
tinggi.1
Nyamyuk Ae aegeypti dewasa dapat hidup selama 3-4 minggu.
Pada musim penghujan kemampuan nyamuk bertahan hidup lebih lama
sehingga risiko transmisi virus oleh vector meningkat.
Aedes albopictus merupakan nyamuk anggota subgenus yang sama
dengan Ae aegeypti. Persebaran nyamuk cukup luas meliputi wilayah

7. tropis dan non-tropis di seluruh Asia. Memiliki sifat yang hampir sama
dengan Ae aegeypti dengan masa hidup yang lebih lama yaitu sekitar
delapan minggu.
2.1.3. Patogenesis dan Patofisiologi Demam Dengue dan Demam Berdarah Dengue
Demam berdarah dengue terjadi pada sebagian kecil dari pasien dengue.
Walaupun DHF dapat terjadi pada pasien yang mengalami infeksi dengue
pertama kali, kebanyakan kasus DHF terjadi pada pasien yang mengalami
infeksi sekunder. Hubungan antara terjadinya DHF dan DSS pada pasien
dengan infeksi sekunder mengindikasikan peran system imun dalam
pathogenesis DHF1
.Respon imun yang diketahui memiliki peran dalam
pathogenesis DHF adalah respon imun humoral berupa pembentukan
antibody dalam proses netralisasi virus, sitolisis yang dimediasi komplemen
dan sitotoksisitas yang dimediasi antibody. Antibodi terhadap virus dengue
berperan dalam mempercepat replikasi virus pada monosit atau makrofag
hipotesis ini disebut antibody enhancement (ADE). Selain mempercepat
replikasi dari virus, enhancement of immune activation juga memacu respon
pelepasan sitokin berlebihan yang dapat menyebabkan perubahan
permeabilitas dari vascular.3
Limfosit T baik T-helper dan T-sitotoksik berperan dalam respon imun
seluler terhadap virus dengue. Diferensiasi T helper akan meproduksi IFN γ,
IL-2, IL-4,IL-5, sedangkan monosit dan makrofag berperan dalam fagositosis
kompleks virus dan antibody akan tetapi proses fagositosis tersebut
mempercepat replikasi virus di dalam makrofag dan monosit. Selain itu
aktivasi komplemen juga mengakibatkan terbentuknya C3a dan C5a, yang
bersamaan dengan sitokin IL-6, PAF dan IFNα menyebabkan kebocoran
plasma.
Trombositopenia yang terjadi pada infeksi dengue disebabkan oleh beberapa
mekanisme yaitu supresi sumsum tulang, dan destruksi serta pemendekan
masa hidup trombosit, destruksi terjadi akibat peningkatan fragmen C3g dan
antibody VD serta peningkatan konsumsi trombosit di jaringan perifer.3

8. Gambar 2. Patogenesis perdarahan pada DBD
2.1.4. Manifestasi Klinik Infeksi Dengue
Manifestasi klinis dalam infeksi virus dengue dapat bersifat asimtomatik atau
dapat berupa demam yang tidak khas, demam dengue, demam berdarah
dengue, atau sindroma syok dengue.
Gambar 3. Manifestasi DHF

9. Manifestasi klinis pada pasien infeksi dengue antara lain demam dengan
onset akut bersifat kontinu berlangsung selama dua hingga tujuh hari pada
sebagian besar kasus, Terdapat tanda-tanda perdarahan termasuk didalamnya
uji bendungan positif, petechie, purpura,ecchymosis, epistaxis, perdarahan
gusi dan hematemesis maupun melena. Dapat disertai dengan perbesaran
liver dan tanda-tanda syok seperti takikardi, perfusi jaringan perifer buruk,
nadi lemah, hipotensi, jarak sistol diastole memendek, akral dingin dan
gelisah.1
2.1.5. Diagnosis Infeksi Dengue
Diagnosa infeksi dengue dapat didasarkan pada manifestasi klinis dan temuan
labolatorium. Infeksi Dengue dapat dibagi menjadi beberapa klasifikasi
menurut derajat keparahannya.
DF/DHF GRADE Tanda dan Gejala Lab
DF Demam dengan dua dari:
 Nyeri kepala
 Nyeri retro orbital
 Myalgia
 Nyeri sendi dan nyeri tulang
 Rash
 Tanda-tanda perdarahan
 Tidak adanya kebocoran
plasma
 Leukopenia (<5000 sel/mm3
 Trombositopenia(<150000)
 Peningkatan Ht 5%-10%
 Tidak adanya kehilangan
plasma
DHF I Demam dan tanda-tanda
perdarahan (tes tourniquet
positif) dan tanda kebocoran
plasma
Trombositopenie (<100.000)
Ht meningkat >20%
DHF II Grade I ditambah perdarahan
spontan
Trombositopenie (<100.000)
Ht meningkat >20%

10. DSS III Grade I dan II ditambah
kegagalan sirkulasi (nadi
lemah, pulse pressure
menyempit,hipotensi,gelisah)
Trombositopenie (<100.000)
Ht meningkat >20%
DSS IV Grade III ditambah syok Trombositopenie (<100.000)
Ht meningkat >20%
Tabel 1. Klasifikasi Infeksi Dengue1
Diagnosis DF dapat dibagi menjadi probable diagnosis dan confirmed
diagnosis, dimana probable diagnosis didasarkan pada manifestasi klinis yang
menunjukan demam disertai dengan nyeri kpala, nyeri retro orbita, myalgia
,athralgia, rash, manifestasi perdarahan, lukopenia, thrombositopenia, dan
peningkatan hematokrit. Selain itu, harus terdapat kriteria tes serologi suportif
dengan titrasi serum sample >1280 IgG dan IgM positif. Sedangkan pada
confirmed diagnosis, harus ditemukan kriteria probable diagnosis ditambah
isolasi virus dengue positig melalui CSF maupun autopsi, peningkatan IgG
serum empat kali lipat atau peningkatan IgM antibodi spesifik terhadap
dengue,deteksi antigen virus dengue pada jaringan, dan deteksi genom virus
dengue menggunakan PCR.
2.1.6. Komplikasi Infeksi Dengue
2.1.6.1. Komplikasi Demam Dengue (DF)
Demam dengue dengan perdarahan dapat terjadi pada pasien-pasien
dengan penyakit-penyakit yang mendasari seperti ulkus peptikum,
trombositopenia berat, dan trauma. DHF bukanlah kelanjutan dari DF.
2.1.6.2. Komplikasi Demam Berdarah Dengue (DHF)
Komplikasi pada DHF biasanya diakibatkan syok berkepanjangan akibat
perdarahan berat yang menyebabkan acidosis metabolik dan kerusakan
organ seperti disfungsi renal dan hepar. Suplai cairan berlebih pada tata
laksana dengue saat episode kebocoran plasma juga dapat menyebabkan
efusi berat yang mempersulit sistem pernafasan. Selain itu terapi cairan
yang berlebihan juga dapat menyebabkan gangguan pada elektrolit.

11. 2.2.VAKSIN DENGUE
Vaksin DBD merupakan suatu vaksin yang masih dikembangkan hingga saat ini,
sampai maret 2016, baru satu jenis vaksin yang sudah terdaftar . Vaksin yang
telah terdaftar adalah vaksin CYD-TDV yang merupakan hasil pengembangan
perusahaan sanofi-paris. Vaksin ini sudah diuji pada berbagai negara seperti
US,Mexico dan Thailand, hasil yang didapatkan pada uji klinis menunjukkan
hasil yang memuaskan dengan peningkatan titer antibodi terhadap serotipe
dengue selama lima tahun.5,6
2.2.1. Jenis Vaksin
Pada saat ini, masih banyak kandidat vaksin dengue yang masih dalam proses
pengujian baik dalam fase I-III. Proses pengujian vaksin ini dilakukan pada
tikus dan juga binatang primata sebelum dilakukan uji lebih lanjut terhadap
manusia6
. Hingga saat ini sudah ada 5 jenis vaksin yang sedang
dikembangkan.
2.2.1.1. Vaksin virus yang dilemahkan (Live attenuated vaccined )
Vaksin virus yang dilemahkan merupakan jenis vaksin yang berisi bentuk
virus yang sudah dilemahkan. Cara kerja vaksin LAV ini mencoba meniru
infeksi alami pada host dengan menginduksi sistem imun humoral dan
seluler. LAV untuk dengue pertama kali dikembangkan oleh sabin pada
tahun 1945 dengan membiakkan virus menggunakan otak tikus. Sampai
saat ini, LAV terus dikembangkan dari monovalent hingga tetravalen,
mengingat DBD dapat disebabkan oleh virus DEN 1,2,3,47
.
Kelemahan dari vaksin ini adalah adanya perbedaan derajat pelemahan
yang bervariasi tergantung dari strain virus yang dapat mengakibatkan
ketidakseimbangan imun pada host yang dapat menimbulkan respon imun
patogen seperti rash. Infetifitas dari keempat jenis serotipe dapat
menyebabkan perbedaan laju replikasi yang juga dapat menimbulkan
ketidakseimbangan imun tubuh. Selain itu, perlu diperhatikan juga pada
vaksin ini bahwa pelemahan melalui jalur selular dapat berpotensi untuk
mengmbalikan keuatan virus pada tipe awal sebelum dilemahkan.
Kelemahan-kelemahan inilah yang ssat ini masih terus dikembangkan

12. bagaimana membuat vaksin LAV ini menjadi vaksin yang memiliki
reaktifitas rendah namun memiliki imunogenitas tinggi7,8
.
Untuk mengatasi masalah ini, Halstead menggunakan reverse genetic,dan
mutasi pada regio 3'UTR untuk melemahkan virus. Delesi pada regio ini
dapat meningkatkan stabilitas dan tidak mengganggu translasi gen,
sehingga membuat protein wild type menginduksi respon imun penuh.
Hingga saat ini, LAV masih terus dikembangkan untuk mencapai
kestabilan imun dari keempat serotipe tersebut. Salah satu
pengambangnya adalah Walter Reed Army Institute of Research
(WRAIR) and GlaxoSmithKline (GSK), yang telah menggunakan
berbagai jenis dilusi untuk melemahkan virus dengue dengan
menggunakan sel PDK.
Kandidat vaksin lain jenis ini adalah TDV (DENVax), DENVax
merupakan kandidat vaksin yang mengandung live attenuated DENV2
dan DENV1,3,4 cimerik berdasar pada ‘backbone’ DENV2 yang
dilemahkan. Sekarang sedang dikembangkan vaksin DEN-2 PDK-53.
Strain dari Wild-type DENV2 dari pasien simtomatik di Thailand
dilemahkan oleh serial passages dalam sel ginjal anjing primer (PDK).
Vaksin DEN-2 PDK-53 secara original dibawa dari Mahidol University
Bangkok, Thailand, telah dites secara preklinik dan klinik sejak akhir
1980an. Vaksin DENVax terbaru sekarang dilemahkan oleh mutasi di gen
NS3. Strain vaksin DENVax untuk serotype 1,3 dan 4 dibentuk dengan
cara replacing protein premembran dan envelope dari vaksin DEN-2
PDK-53 dengan gen dari respective dengue virus dengan sertipe wild
type.9b
Sekarang sedang dilakukan uji klinik tahap I dan II pada populasi naïve
dan populasi endemic. Dua Studi tahap I US dan daerah non-endemik di
Colombia memberian dosis rendah dan tinggi dari DENVax dan cara
pemberian yang berbeda (subkutaneus dan intradermal) pada dewasa
sehat pada bulan ke 0 dan 3, dan di Colombia fomulasi dan cara

13. pemberian tersebut aman dan menginduksi bersihan antibody untuk
semua serotype. Dua penelitian tambahan tahap I compared pemberian
vaksin via traditional needle-syringe mechanism, a needle less injector,
and a needle-free Pharmaject Injector dqn formulasi lain dari vaksin
telah dievaluasi. Sebuah penelitian tahap II yang sedang berjalan
dilakukan pada 344 anak dan dewasa menilai keamanan dan
imunogenisitas dari vaksin di Colombia, Puerto Rico, Singapore,
Thailand pada 2011. Pada akhir 2014 penelitian tahap II pada 1800 anak
di Asia dan Latin America commenced untuk memeriksa imunogenisitas
dari 3 jadwal dosis yang berbeda (hanya hari 0, 0 dan 3 bulan, dan 0 dan 1
tahun).9b
2.2.1.2. Cimera Vaksin
Vaksin rekombinan yang dibuat menggunakan ‘backbone’ dari flavivirus
yang hubungannya dekat seperti yellow fever , dan mengganti gen prM-E
dengan gen yang berasal dari DENV. Tujuan rekombinasi pada vaksin
ini adalah untuk mendapatkan bentuk vaksin virus yang stabil secara
genetik maupun fenotip, kurang virulent dibanding virus yellow fever dan
tidak menginfeksi nyamuk lewat jalur oral. Vaksin jenis ini menginduksi
kontrol stimulasi sel dendritik dan respon imun spesifik pada
primata.vaksin jenis ini sudah melewati uji klinis terhadap manusia, dan
ditemukan kadar viremia yang terjadi rendah dan tidak terjadi
peningkatan kadar setelah pemberian vaksin dengue5,6
.
Pada tahun 2015, perusahaan sanofi pasteur paris telah berhasil
mendaftarkan produk vaksinnya ke WHO. Perusahaan ini membuat
vaksin CYD1-4 dengan mengganti gen prM dan E pada vaksin untuk
demam kuning (YFV17D204), dengan gen milik empat serotipe virus
dengue. Pemilihan genome YFV17D sebagai dasar vaksin ini adalah
karena kestabilan gen ini baik secara in vivo maupun in vitro, sehingga
dapat meminimalisir kesalahan saat rekombinasi RNA.5,6
Hasil uji klinis vaksin terhadap orang dewasa di US,Mexico dan
Thailand, menunjukkan bahwa lima belas bulan setelah pemberian tiga

14. kali dosis vaksin, subjek menunjukkan serokonversi positif terhadap
keempat serotipe virus DEN. Data terbaru juga menunjukkan bahwa pada
orang-orang yang sudah memiliki imunnitas pada demam kuning, tidak
akan mengganggu kerja vaksin ini5
.
2.2.1.3. Vaksin DNA DENV
Teknologi vaksin DNA berupa plasmid yang mengekspresikan antigen
virus yang dapat menginduksi respon imun tubuh. Usaha pengembangan
vaksin DNA DENV pertama kali dilakukan oleh kochel et al. Pada studi
tersebut dilakukan kloning gen env dan preM pada ekspresi vektor
eukariot,plasmid yang berbeda kemudian diinokulasikan intradermal tikus
yang menghasilkan 60% antibodi dengue pada tikus. Vaksin DNA
memiliki keuntungan dalam menginduksi imunitas adaptif terhadap
antigen intraseluler, memiliki bentuk yang stabil, dan mudah di produksi,
dan tidak memiliki komplikasi mereplikasi virus5,8
.
Kelemahan vaksin ini adalah rendahnya imunogenitas pada orang yang
diimunisasi, sehingga dibutuhkan vaksinasi ulang untuk proteksi jangka
panjang. Hal ini dikarenakan hanya protein struktural yang terdapat

15. didalam vaksin, sehingga vaksin ini dapat gagal dalam menginduksi
imunitas protein struktural DENV pada manusia. Hal ini membuat vaksin
DNA dengue membutuhkan adjuvan untuk menambah imunitas yang bisa
meningkatkan harga produksi sehingga kurang ekonomis pada daerah
endemis8
.
Walaupun mekanisme vaksin DNA dengue masih belum terlalu jelas,
vaksin DNA ini memiliki tingkat keberhasilan yang terbatas karena
pengambilan ‘uptake’ yang inadekuat oleh sel sehingga terjadi penurunan
ekspresi antigen8
.
Kandidat vaksin jenis ini adalah vaksin D1ME100, merupakan vaksin
DNA plasmid monovalen yang saat ini sedang diperiksa atau diteliti di
Naval Medical Research Center (NMRC). Protein premembran dan
envelope DENV1 yang telah diekspresikan dibawah control promotor/
enhancer human cytomegalovirus dari vektor plasmid VR1012. Uji klinik
tahap 1 percobaan berkonsep bukti untuk menilai vaksin pada dewasa
naïve terhadap flavivirus via injeksi intramuskular menggunakan suntikan
bebas Biojector 2000 pada bulan ke-0, 1 dan 5 pada dosis tinggi dan
rendah. Vaksin ini aman namun tidak ditemukan respon bersihan antibodi
pada pemberian dosis rendah, dan hanya 42% responden dengan dosis
tinggi menghasilkan respon antibodi namun tidak bertahan dalam jangka
panjang. Studi kedepannya dengan vaksin DNA ini termasuk
menggunakan metode delivery alternatif, mekanisme prime boots, ajuvan
baru atau platform yang unik untuk vaksin DNA.9b
2.2.1.4. Vaksin Protein Rekombinan
Teknologi ini menggunakan protein E dari DENV sebagai antigen utama
untuk pengembangan vaksin rekombinan protein DENV. protein E
biasanya membutuhkan ekspresi gen prM yang bertindak sebagai
molekular chaperone untuk membantu memperbaiki lipatan dari protein
E. Sebagai tambahan, protein prM-E di ekspresikan secara itntraselular
dan secara otomatis masuk kedalam prM dan E oleh furin sel. Protein E
DENV berisi tiga domain yang berbeda (I,II danIII). Domain III berisi

16. reseptor binding untuk DENV dan dapat melipat sebagai struktur
individual. Domain III juga bertanggung jawab untuk menginduksi
antibodi serotipe spesifik. Dua kali dosis imunisasi yang diuji pada rhesus
macaca, 80E subunit vaccine, ternyata berhasil menginduksi derajat
penetralan antibodi dan proteksi terhadap viremia setelah di injeksi
dengan DENV kembali8,10,11
.
Untuk meningkatkan imunogenitas vaksin ini salah satu caranya dengan
bergabung dengan protein stafilokokus A, protein pengikat maltosa
E.coli, dan P64K N.meningitidis. Penggabungan dengan protein capsid
DENV disamping domain III dapat meningkatkan bentuk agregat yang
dapat mmeningkatkan imunitas seluler. Protein domain III diambil dari
empat serotipe DENV yang dilaporkan dapat menginduksi netralisasi
antibodi terhadap semua tipe DENV pada tikus7,8
.
Kandidat vaksin jenis ini adalah TV003/TV005, V180. TV003 garing
TV005 merupakan tetravalent live recombinant vaccine yang secara
langsung mengalami mutagenesis. NIAID mengambil langkah yang
berbeda untuk menilai potensial strain vaksin untuk dikorporasikan pada
kandidat vaksin tetravalent, untuk ensure strain spesifik dari setiap
serotype termasuk keamanan, infeksi dan imunogenik. NIAID mencoba
beberapa vaksin monovalent dengan mutasi gen yang sama pada
responden dengan naïve flavivirus. Dengan menggunakan strain dengan
mutasi geneti yang mirip peneliti attempted untuk mengkreasikan strain
yang memiliki kinetika yang mirip. Strain vaksin untuk serotype 1 dan 4
berdasarkan pada wildtype dari strain DENV1 dan DENV 4 dengan delesi
30 nukleotide pada 3 daerah untranslated (rDEN1^30 dan rDEN4^30).c
V180 merupakan subunit rekombinan dengan menggunakan wild-type
dari prtotein premembran dan truncated envelope (DEN-80E) melalui
pengekspresian pada sistem ekspresi Sel Drosophila S2. c
2.2.1.5.Vaksin Inaktifasi yang Sudah Dimurnikan
Teknologi vaksin ini sebenarnya telah dimulai sejak enamm puluh tahun
lalu, namun belum mendapat hasil yang memuaskan. Proses pembuatan

17. vaksin ini berasal dari bentuk utuh virus (whole virus) yang telah di
inaktivasi atau dengan rekombinasi subunit virus dari dengue.
Vaksin dari virus yang terinaktivasi ini diharapkan dapat memberikan
antigenitas dan imunogenitas yang sama dengan virus aktif namun tidak
menimbulkan efek samping seperti LAV yang dapat mengembalikan
keadaan virus seperti asalnya. Proses pembuatan virus ini adalah dengan
menggunakan kultur Vero cell.
Whole virus inactivated dengue vaccine:
DV-2 dalam kultur Vero cell, dimurnikan dengan sukrosa dan diaktivasi
dengan 0,05 persen formalin pada suhu 220 c. Setelah inaktivasi
diharapkan virus dapat mempertahankan antigenitas dan imunogenitasnya
sehingga dapat melindungi tubuh dari virus yang hidup dan virulen8,9(12)
.
Salah satu kandidat vaksin jenis ini adalah TDENV PIV (Tetravalent
Purified Inactivated Vaccine), vaksin ini merupakan vaksin tetravalent
inaktivasi yang dipurifikasi yang baru-baru ini dievaluasi oleh GSK dan
WRAIR. Fiocruz (MoH Brazil), GSK, dan Walter Reed Army Institute of
Research (WRAIR) berkolaborasi untuk mengembangkan vaksin ini.
Ketiganya berkontribusi untuk penelitian preklinik dan klinik serta
perkembangannya. Target profil produk untuk vaksin ini, yaitu:
 Jadwal vaksinasi yang singkat ( 2 dosis dalam jangka waktu 4
minggu)
 Profil keamanan yang dapat diteria untuk semua kelompok umur dan
pasien Iimmuno-compromised
 Memiliki imunogenik yang tinggi (pada yang flavivirus naïve dan
primer)
 Vaksin flavivirus inaktif dapat memiliki tingkat kemanjuran yan
tinggi dan menginduksi respon imun yang persisten.
 Dapat diberikan bersaam dengan vaksin lain.
 Tidak ada resiko transisi atau pemulihan (reversi)
 Tidak ada interferensi virus antara serotipe.

18. Pada penelitian preklinik sebelumnya yang dilakukan pada monyet
menunjukan hasil bahwa TDENV PIV yang dikombinasikan dengan
ajuvan yang berbeda (2 dosis dengan jarak 28 hari) imunogenik, dengan
monyet yang menerima ajuvan AS03A DPIV memiliki rata-rata Nabs
yang paling tinggi. Titer Nabs peresisten sampai 40 minggu setelah
pemberian 2 dosis. Selain itu ditemukan juga reaktogenisitas lokal dan
sistemik. Ketidakmampuan untuk mengisolasi virus infeksius setelah
tantangan menyarankan bahwa respon imun protektif harus diinduksi.A9b
Penelitian tahap I untuk dosis tinggi dan rendah pada dewasa sehat telah
dilakukan di US. Walaupun, GSK menguji coba TDENV PIV dengan
beberapa adjuvant yang digunakan di vaksin lain. Alumunium hidroksida,
AS01E, dan AS03B telah dinilai sebagai adjuvants dengan GSK; hepatitis
B, malaria, dan vaksin influenza pandemic. Uji klinik fase I menilai
keamanan dan imunogenisitas dari TDENV PIV dengan adjuvant ini
dalam dosis yang berbeda di US dan uji coba lain direncanakan akhir
Desember 2016, ini menilai vaksin pada responden dewasa Puerto Rican,
populasi dengue primer. Sebuah strategi primer-boost dengan TDENV
PIV dan vaksin dengue live attenuated juga sedang dalam uji coba klinik
fase II.9b
Profil kandidat vaksin dengue5,11
LAV chimera DNA Terinaktivasi
Jumlah antigen 10 2 1 hingga
beberapa
Beberapa
Replikasi in
vivo
Ya Ya Tidak Tidak
Respon imun Sangat baik Sangat baik Sangat baik Sangat baik
Sel T dan Sel
B
Sangat baik Sangat baik Sangat baik Baik

19. proteksi dalam
studi pada
hewan
Ya Ya Ya Ya
Status pengembangan vaksin hingga 201612(13)
LAV Chimera DNA Terinaktivasi Protein
rekombinan
Status Fase I-III Teregistrasi Fase I-II Fase I Fase II
2.2.2. Vaksin yang Terdaftar
2.2.2.1. CYD-TDV
Chimeric Yellow Fever 17D-Tetravalent Dengue Vaccine (CYD-TDV)
adalah vaksin berupa virus hidup yang dilemahkan yang digagas oleh
perusahaan farmasi Perancis, Sanofi Pasteur, bersama Universitas
Mahido, Thailand, sejak 1994.13
CYD TDV merupakan rekombinan
vaksin hidup yang dilemahkan yang mengekspresikan gen premembran
dan selubung (envelope gene) dari ke-empat serotype dengue (DENV1-4),
dan protein non-struktural dan protein kapsid dari vaksin virus yellow
fever (17D) yang dilemahkan.14
Setiap dosis 0,5 mL mengandung 5log10
dosis kultur infeksi sel (CCID) dari setiap serotype rekombinan virus
dengue. Secara umum, pada penelitian ini vaksin diberikan secara
subcutan ke deltoid kanan dari responden dalam 3 dosis yaitu pada bulan
0,6 dan 12.
Vaksin ini sudah masuk uji klinik tahap III dan merupakan satu-satunya
vaksin dengue yang telah terdaftar,
. Pada penelitian uji klinik fase III
yang dilakukan di Asia Pasifik pada tahun 2011 terhadap 10.275 anak
usia 2-14 tahun dan di Latin Amerika yang melibatkan 20.869 anak dan
remaja usia 9-16 tahun menunjukan hasil yang memuaskan untuk profil
keamanan dan menunjukan bahwa dengan pemberian vaksin ini dalam 3
dosis yaitu pada bulan 0, 6 dan 12 memberi respon antibody untuk
keempat serotype DENV.2,3
Namun, belum ada uji klinik fase III untuk

20. usia yang lebih tua. Penelitian uji klinik fase II yang dilakukan di daerah
endemic dengue, yaitu Singapura dengan melibatkan responden usia 2-45
tahun menunjukan bahwa tiga dosis CYD-TDV menimbulkan
keseimbangn dan menetralkan respon antibody terhadap 4 serotipe
dengue dan menunjukan profil keamanan yang memuaskan dibandingkan
dengan control. Hasil ini sama dengan hasil penelitian yang dilakukan di
non-endemik area yaitu Mexiko pada ujia fase I. Selain itu pada
penelitian tersebut, responden dari semua kelompok umur menunjukan
respon imun yang kuat terhadap CYD-TDV, walaupun respon yang lebih
kuat ditunjukan pada kelompok umur anak (2-11 tahun) dan dewasa (18-
45 tahun) dibandingkan dengan kelompok remaja (12-17 tahun).14,15
Untuk tingkat keamanannya sendiri, pada penelitian yang dilakukan di
Singapura (responden usia 2-45 tahun) untuk menguji imunogenisitas dan
keamanan dari vaksin ini secara umum memberikan hasil tingkat
keamanan yang baik. Beberapa efek samping berupa reaksi tubuh
penerima vaksin juga muncul setelah pemberian vaksin yaitu reaksi lokal
berupa nyeri, eritem dan bengkak serta reaksi sistemik berupa demam,
sakit kepala, malaise, myalgia dan lemah (asthenia).16,17
Nyeri merupakan
reaksi yang paling sering muncul untuk reaksi lokal dan nyeri kepala
untuk reaksi sistemik.18
Untuk reaksi lokal, seperti nyeri pada lokasi injeksi muncul dalam waktu
3 hari setelah injeksi pertama dan rata-rata derajat intensitasnya 1 yaitu
nyeri yang dapat ditolerir dan sembuh secara spontan. Sedangkan untuk
nyeri derajat 2 hanya muncul pada 1,6% responden dan tidak ditemukan
responden yang mengalami nyeri derajat 3 setelah injeksi. Namun, pada
penelitian yang dilakukan di India, tidak ada responden yang mengalami
eritem dan bengkak dilokasi injeksi dalam waktu 7 hari setelah injeksi,
kecuali pada responden yang diduga memiliki reaksi hipersensitifitas
yaitu munculnya pruritus derajat 1 dan papular rash derajat 1 setelah
injeksi vaksin, namun reaksi lokal tersebut sembuh spontan.16,17

21. Kontraindikasi penggunaan vaksin ini adalah bagi orang yang memiliki
hipersensitifitas setelah pemberian dosis pertama atau orang yang
memiliki hipersensitifitas terhadap protein telur atau neomisin). Selain
itu, vaksin ini juga tidak diberikan kepada wanita hamil atau ibu yang
sedang menyusui karena penelitian mengenai vaksin ini tidak dilakukan
pada kelompok tersebut mengingat tingkat keamanan yang belum. Selain
itu vaksin ini juga tidak dianjurkan untuk diberikan kepada orang dengan
penyakit imunodefisiensi dan penyakit kronik.16

22. KESIMPULAN
Demam dengue merupakan penyakit menular yang disebabkan oleh virus dan
merupakan salah satu masalah kesehatan di dunia terasuk di Indonesia. Virus dengue
merupakan anggota flavivirus dan Aedes aegeypti dan Aedes albopictus merupakan
vektor yang paing penting dalam penyebaran virus ini. Infeksi virus ini dapat
memberikan manifestasi klinis yang asimtomatis, demam, sampai dengan gejala
berat yaitu dapat berupa perdarahan dan syok.
Pencegahan primer untuk vaksin ini dibutuhkan, dan saat ini sedang dikembangkan
berbagai jenis vaksin yang diharapkan dapat meningkatkan kekebalan tubuh terhadap
infeksi virus dengue. Jenis vaksin yng sedang berkembang saat ini adalah live-
attenuated vaccine, cimera vaksin, vaksin DNA DENV, vaksin protein rekombinan,
dan vaksin inaktifasi yang sudah dimurnikan (dipurifikasi).
Sampai saat ini, ada 1 vaksin yang sudah terdaftar yaitu vaksin CYD-TDV (Chimeric
Yellow Fever 17D-Tetravalent Dengue Vaccine). Uji klinik vaksin ini sudah
mencapai tahap III, dan dari hasil penelitian menunjukan tingat keamanan dan reaksi
imunogenisitas yang baik. Vaksin ini diberikan secara subcutan ke deltoid kanan dan
diberikan dalam 3 dosis yaitu pada bulan 0,6 dan 12.
Penelitian mengenai vaksin yang lain masih dilakukan untuk mencari vaksin yang
lebih baik. Penelitian untuk kelompok resiko tinggi seperti ibu hamil, responden
dengan penyakit kronis maupun immunodefisiensi masih belum dilakukan,
mengingat tinggi resiko terjadinya efek samping.

23. DAFTAR PUSTAKA
1. Comprehensive Guidelines for Prevention and Control of Dengue and Dengue
Haemorrhagic Fever [Internet]. South-East Asia Regional Office. 2016 [cited 19
June 2016]. Available from:
http://www.searo.who.int/entity/vector_borne_tropical_diseases/documents/SEARO
TPS60/en/
2. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia [Internet]. Depkes.go.id. 2014 [cited 19
June 2016]. Available from: http://www.depkes.go.id/folder/view/01/structure-
publikasi-pusdatin-buletin.html
3. Braunwald E. Harrison's principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill;
2001.
4. Songli Wang R. PrM- and Cell-Binding Domains of the Dengue Virus E Protein.
Journal of Virology [Internet]. 1999 [cited 19 June 2016];73(3):2547. Available
from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC104503.
5. Stephen J.,Timothy P. E. Vaccines for the prevention of dengue development
update.Human Vaccines.2011; 7(6): 674-684.
6. Arunee S, Derek W, Chukiat S, Kriengsak L, Pornthep C, Saravudh S., et al
.Protective efficacy of the recombinant, live attenuated,CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren: A randomised, controlled phase 2b trial. Lancet
.2012.
7. Konishi E. Issues related to recent dengue vaccine developement.tropical medicine
and health. 2011;39(4):63-71.
8. Eckels KH, Putnak R. Formalin-inactivated whole virus and recombinant subunit
flavivirus vaccines. Adv Virus Res 2003; 61 : 395-418
9. Schwartz Lauren M, Halloran M. Elizabeth, Durbin Anna P, Jr Ira M. Longini. The
dengue vaccine pipeline: Implications for the future of dengue control. Vaccine.
2015;33(29):3293-3298
10. Sthepenson J., Understanding dengue pathogenesis: implications for vaccine design.
WHO bulletin.2005
11. Chaturvedi UC,shrivasta R,nagar R. Dengue vaccines:problems and prospect. Indian
J med Res.2005;121:639-52.
12. Murrell S.,Wu Suh C.,Butler M., Review of dengue virus and the development of a
vaccine. Biotechnology Advances. 2011: 239–247.
13. Dengue vaccine initiative, WHO,dengue vaccine candidates in development. Bulletin
WHO.2016
14. Capeding MR, et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue
vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked,
placebo-controlled trial. Lancet. 2014 Oct 11;384(9951):1358–1365.
15. Villar L, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America.
N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):113–123.
16. Leo Yee Sin, et al. Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent dengue
vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2-45 years. Human Vaccine &
Immunotherapeutics. 2012; 8(9), 1259-1271.
17. Dubey AP, Agarkhedkar Sharad, et al. Immunogenicity and safety of tetravalent
dengue vaccine in healthy adults in India: a randomized, observer-blind, placebo-

24. controlled phase II trial. Human Vaccine & Immunotherapeutics. 2016; 12(2): 512-
518.
18. Parthiban Nirmalatiban, Sivapalan Nyanamalar. Systematic review on
immunogenicity dan safety of CYD_TDV candidate Vaccine. AMSRJ. 2015; 1(2):
115-125.