1. PİNEAL BEZ
Prof. Dr. Selim Kurtoğlu

3. PİNEAL BEZ
-Pineal bez 3. ve 4. ventrikülleri birleştiren
aquaductus sylvius’un başlangıcının hemen
üzerinde ve bir sapla 3. ventrikülün arka
duvarına bağlı bir organdır. Uzunluğu 5-9 mm,
çapı 3-6 mm, ağırlığı 100-180 mg civarındadır.
Puberteden sonra kalsifiye olmaya başlar.
Kozalağa benzediği için pineal bez olarak
tanınır.
- Pineal bezde nöroglial hücreler 3. aya kadar
baskın iken sonra pinealositler artmaya başlar
ve bezin % 95’ini oluştururlar.

5. S.Akçurin
S.Akç
PİNEAL BEZ
(Epifiz serebri)

6. -. Pinealositler fotoreseptör hücrelerden derive
olmuşlardır. Bez kapillerleri çevresinde
kordonlar folliküller tarzında dizilirler. Pineal bez
7 yaşına kadar büyümeye devam eder. Erken
çocuklukta kalsifiye olmaya başlar ve 20 yaşta
belirginleşir.
- Pineal bez 4 ml/dk/g kan akımı ile
böbreklerden sonra ikinci sırayı alır.
- Kapillerlerin endotel hücreleri aralıklıdır, yani
kan beyin bariyeri yoktur. Böylece kandan
pineal beze ve pineal bezden kana geçiş hızlıdır.
- Düşük klas vertebralılarda (balıklar, amfibiler)
pineal bez gerçek göz benzeri ışığa duyarlı bir
yapıdır.

7. - Yüksek vertebralılarda ve memelilerde ise
sadece bazı retinol belirleyicileri kalmıştır ve
sekretuar kapasitesi ön plana çıkar. Beyinle
direk bağlantısı kaybolur.
-Pineal bez fotonöroendokrin bir iletim sistemi
“transducer” olarak görev yapar.
- Başlıca melatonin salgılar. Ancak indolaminler
(NE, serotonin, histamin, dopamin), peptidler
(LHRH, TRH, somatostatin, oksitosin analoğu
olan vazotosin) salgılar.
- Pineal bezde GABA, nörofizin ve epifizin depo
edildiği saptanmıştır.

8. Melatonin Sentezi
- Melatonin sadece pineal bezde sentez edilen
bir hormondur. Melatonin yapımı için ön
madde serotonindir.
- Diyetle alınan triptofanın % 1’i serotonin (5-
hidroksitriptamin)’e çevrilir. Birçok
enterokromoffin hücrelerde serotonin sentezi
yapılır. Dolaşımda trombositler bolca
serotonin bulundururlar.
- Serotonin orta beyin ve spinal kordta yoğun
olarak bulunur.

9. Şekil: Serotonin sentezi
Triptofan 5-hidroksitriptofan
Triptofan
hidroksilaz
dekarboksilaz L- aminoasit
dekarboksilaz
Triptamin 5-hidroksitriptamin
(serotonin)

10. Şekil: Pineal bez nöral bağlantıları ve uyarılması
Retina (Melanopsin)
Karanlık uyarır, ışık suprese eder
Retinohipotalamik yol
Suprakiazmatik nukleus
Hipotalamus
Paraventriküler nukleus
Orta beyin
Spinal kord
Superior servikal ganglion
Postsnaptik ganglionik nöronlar
Pineal bez

11. Şekil: Melatonin sentez basamakları
Postsnaptik Ganglionik Nöron
Norepinefrin
β-adrenerjik reseptör α 1-adrenerjik reseptör
Adenilsiklaz aktivitesi artar (Mg)
Siklik-AMP
Serotonin N-asetil serotonin
Serotonin N-asetil transferaz (Mg)
HIOMT
Melatonin
(N-asetil-5-metoksitriptamin)
İntrasellüler etkiler Dolaşıma atılır
*HIOMT( hidroksiindol-o-metil-transferaz) enzimi sadece pineal bezde bulunur.

12. - Melanin ve serotonin kelimelerinin birleşimi
melatonindir. Grek dilinde ise Melas (karanlık),
tosus (işçi) kelimelerinin birleşimi olarak ifade
edilir.
-Timusla pineal bez superior servikal
ganglionlardan innerve olurlar.
- Hayatın ilk 3 ayında melatonin düşüktür. 3-6 ay
arasında yükselmeye ve gece gündüz farklılığı
oluşmaya başlar. 1-5 yaşta nokturnal değer 250
pg/ml, 5-15 yaşta 65, 50-70 yaşta 20 pg/ml’dir.
- Gündüz değerleri 20 pg/ml civarındadır. Yarı
ömrü 20-50 dk’dır. KC’de 6-OH melatonin’e
çevrilir, % 60-70’i sülfat, % 20-30’u glukronide
dönüşür ve idrarda 6-sülfatoksi melatonin olarak
atılır.

13. - Melatoninin her dokuda reseptörleri
yoktur. Lipofilik ve hidrofilik olduğu için
vücutta her sıvıya ve dokuya ulaşır.
Plasentayı rahatlıkla geçer. Pineal bez
dolaşıma veya beyin omurlik sıvısına
melatonin salgılar. BOS’da melatonin
düzeyi dolaşımdan 7 kat yüksektir.
- Melatoninin vücudun bazı bölgelerine
özel affinite gösterdiği bilinmektedir (özel
bölgelerde reseptörleri olabilir, retina,
gonad, uterus, lenfosit, timus).

14. -Hipotalamus suprakiazmatik nukleuslarda
reseptörlerin yoğun olduğu ve bu bölgeye
yoğun olarak bağlandığı gösterilmiştir. Pineal
bez nukleus suprakiazmatikus ile birlikte biolojik
saat gibi çalışır.
Pineal Bezin Fonksiyonları
- Pineal bezin ana görevi çevresel uyarıları
nöroendokrin cevaba dönüştürmektir. Uyarı ışık,
nem, sicaklık, antijen, koku veya magnetik alan
gibi dış, psikolojik stimulus, otoantijenler ve
kanser hücreleri gibi iç uyarı şeklinde olabilir.

15. -Melatonin biolojik ritm markörü (belirleyici) olarak
görev yapar. İnsanlarda uyku, uyanıklık, uyanma,
vücut sicaklığı kortizol ve diğer hormonların
sekresyonu siklik karakterdedir. Karanlık olur olmaz
salgılanmaya başlar, gece 02-04’de pik yapar, sabah
ışıkları ile birlikte 07-09 arasında melatonin salgısı
durur.
-Bu siklik ritim 24 saatliktir ve dış ortama göre
regüle edilir (sirkadian ritim). Zaten sirkadian ritim
(biolojik saat) regülatörünün suprakiazmatik
nukleuslar olduğu bilinmektedir. Vücut ısısı, kan
basıncı, kan volümü, su dengesi, uyku ve
nörohipofizyal hormonların günlük salgılanmasını
regüle eder. Fetus anne ritmine bağımlıdır ve gerçek
sirkadian ritmine postnatal 3-6 aylıkta kavuşur.
Anne sütü melatonin düzeyi gündüz düşükken
akşam yükselmektedir.

17. - Hipotalamusa pituiter-gonadal aks üzerine
etkileri normal, erken ve geç pubertede dikkati
çekmiştir. Puberteye doğru melatonin
düzeyinin azaldığı gözlenmiştir. Melatonin ve
belki de vazotosin (GnRH salgısnı engeller)
pubertal aktiviteyi engelleyen sisteme dahildir.
Puberte prekoks ölçülerinde nokturnal
melatonin düşük, gecikmiş olgularda ise
yüksek bulunmuştur.
- Melatonin düzeyinde azalmayla birlikte
adrenarşın da tetiklendiği düşünülmektedir.
Hipotalamik amenore vakalarında nokturnal
melatonin salgılanması artmıştır.

18. -Onkostatik etki: Sellüler transformasyon, hücre
proliferasyonu, serbest oksijen radikallerini süpürücü
etki (DNA koruyucu etki) ile kanser gelişmesini önler.
-- İmmun sisteme etkileri: Timulin pineal bez
çıkarılan ratlarda düşer. Timulin aktivasyonu için
melatonin ve çinko gerekir. Melatonin primer antikor
yanıtını artırır. Akut stres ve/veya kortikoidlerle
oluşan immunodepresyonu kaldırır. Melatonin naturel
killer aktivitesini artırır. IF-alfa düzeyini düşük dozda
artırır. İmmun sistem sitokinler ve solubl faktörler
aracılığı ile pineal fonksiyonları kontrol ederler.
- Serbest radikal süpürücü etki: İnvitro olarak hem
hidroksil hem de peroksil oksijen radikallerini
temizler. Kalmoduline bağlanarak NO sentaz enzimini
azaltır.

19. Melatonin ve Hastalıklar
- SIDS: Hayatın ilk aylarında kışın ve gece çok
görülmektedir.
- 2500 lüks ve daha fazla parlaklıkta olan ışık
(oda ışığının 4-5 katı) ışık melatonini suprese
eder.
- Magnetik alanlar, UV ışınları ve elektrikli
battaniyeler sirkadian ritmi bozar.
- Şehir hayatı (irregüler yemek, yapay
ışıklandırma, irregüler uyku düzeni, hafta içi-
hafta sonu farklı yaşama) melatonin ritmini
bozar.

21. - Depresyon ve intihar eğilimi melatonin
düşüklüğü ile birliktedir.
- Çocuklarda melatonin düşüklüğü:
Prenatal stres, preeklemsi, prematürite,
annenin kokain kullanması, IUGR,
körlük, epilepsi, uyku bozuklukları ve
kolik infantilde tespit edilmiştir.
- Erişkinlerde obezite, diabet, kalp
hastalığı, depresyon, postmenapozal
uyku bozuklukları, gece kahve içilmesi
melatonin düşüklüğü ile birliktedir.

22. Melatonin Tedavisi
Pediatride:
- Uyku bozuklukları (Rett, Angelman
sendromu)
- Radyoloji için uyutmada (uyumsuz
çocuklarda)
- Epilepsi (nöroprotektif ve ilaçların etkilerini
artırır)
- Non epilepitk myoklonus
- Yenidoğan sepsisi
- Pineal tümörde RT sonrası

23. Erişkinde
- Antioksidatif etkisi ile nörodejenaratif hastalılar,
iskemi ve perfüzyon hasarı, vasküler hastalıklar.
- İmmunomodülasyon; viral hastalıklar, ilaçlar veya
akut stresler
- Migren, tinnutus
- Uykusuzluk ve sedasyon için
- Anemi ve ITP tedavisi
- Ülser tedavisi
- Jet-Lag hastalığı; Doğudan batıya doğru hızlı
yolculukta oluşan iştahsızlık, uykusuzluk, kırgınlık ve
psikomotor zayıflıktır.

24. - Depresyon ve intihar eğilimi, mevsimsel affektif
hastalık
- Yaşlılık
- Şift şeklinde çalışanlarda
- Kontraseptif olarak (LH düşürür, ovulasyonu
önler)
*Melatonin infantlarda 2.5 mg, büyük
çocuklarda 5 mg verilir. 1 saatte pik yapar, yarı
ömrü 3 saat 45 dk’dır
*Melatonin bazı bitkilerin çekirdeklerinde
(deve dikeni, rezene, anason, kereviz, ayçiçeği,
çemen, hardal) ve sarı kantaron yaprağında tespit
edilmiştir.

26. TİMUSUN ENDOKRİN YÖNÜ
- Timus gebeliğin 6. haftasında 3.
farenks kesesinin iki endodermal
tomurcuğundan gelişen ön mediasten
yerleşimli 2 loplu bir organdır.
- Timusun temel görevi hematopoetik
kök hücrelerin (T hücre prekürsörleri)
timusla farklılaşmasını ve fonksiyon
kazanmasını sağlamaktır. Bu proçeste
hücreler, reseptörler, sitokinlerin
parakrin informasyonu ve timik
hormonlar rol alır.

27. - Olgunlaşan T lenfositleri periferal lenf
organlarına (tonsil, dalak, lenf nodları,
peyer plakları gibi) göç ederler.
- Timus santral lenfoid organdır ve bazı
endokrin rolleri vardır. Timik epitelial
hücrelerden sitokinler ve peptid
hormonların salgılandığı anlaşılmıştır.
- Postnatal dönemde timik fonksiyonlar
artar ancak yaşla birlikte timik menapoz
oluşur, immun direnç azalır ve özellikle
kanser riski artar.

29. TİMİK HORMONLAR
a- Timulin: Nonapeptid olup çinko ile
bağlanınca aktifleşir. IL-1 timusun çinko
tutmasını artırır. Gece melatoninle
birlikte artar. Timulin pituiter adrenal
aksla birlikte sirkadian ritim gösterir.
Troksin, GH , PRL, endojen opioidler,
IL-1 timulini artırır. Bromokriptin, PRL ve
timulini azaltır. Ayrıca propiltiourasil
timulini düşürür.

30. -Timulin timosit proliferasyonunu ve T
hücre belirleyicilerini güçlendirir.
Timositlerden IL-2 yapımını artırır.
Naturel öldürücü aktiviteyi artırır. Cilt
greft atılımını geciktirir. IL-2 düzeyini
artırırken TNF-alfa ve IL-6’yı azaltır. Ağrı
duyusunu azaltır.
-Timulin eksikliği SLE, MS, JRA ve tip 1
diabetli hastalarda saptanmıştır.
Timulinle SLE’de anti-DNA yapımı azalır,
SLE ve JRA’da T hücre markörlerini
module eder.

31. b- Timopoietin: 49 aa’li tek polipeptid zincirden
oluşur. Protimositlerin immun yetenekli T
hücre dönüşümünü sağlar. POMC derivatiflerini
(ACTH, β-endorfin, β-lipotropin) artrarak ağrıyı
azaltır. Sentetik praparatları (Thymopentin) RA
tedavisinde kullanılır.
c- Timozin-α: 28 aa’li peptiddir.
İmmunomodülatör etkilerini Th hücrelerini
güçlendirerek oluşturur. Perifer kanda bulunan
T lenfositlerinin IL-2 reseptör ekspresyonunu
ve IL-2 yapımını artırır. GH ve IGF-I, timozini
artırır. Timozin ise ACTH, PRL ve TSH’ı azaltır.
d- Timusta vazopressin , oksitosin ve nörofizin
saptansa da gerçek rolleri ortaya
konulamamıştır.

32. TİMİK DİSPLAZİ VE DİĞER ENDOKRİNOPATİLER
-Timusun gelişimi troid ve paratroid bez gelişimleri ile
birlikte etkilenebilir. HOX gen mutasyonlarında hipotroidi,
hipoparatroidi ve timik displazi bir arada bulunur.
-22q11 delesyonu velokardiofasial sendroma yol açar. Bu
spektrum içinde asimetrik ağlama yüzü, timik displazi
(De-George sendromu, Hipotroidi, Hipoparatroidi ve
kardiak malformasyonlar) yer almaktadır.
-Mukokutanöz kandidiyazis vakalarında timik fonksiyon
yetersizliği (tekrarlayan oral kandida), ektodermal
displazi, hipotroidi, hipoparatroidi, Addisson hastalığı ve
diğer endokrin disfonksiyonlar gelişmektedir.

34. TANI VE TEDAVİDE TİMUS HORMONLARI
- Naturel ve sentetik preparatları malnutrisyon,
kronik enfeksiyonlar, ,immun yetmezlik (Ataksi
telenjiektazide IgA ve E yapımını artırır),
neoplastik ve otoimmun hastalıklarda
kullanılmaktadır.
- Tümör hücrelerinin timik hormon benzeri
maddeler salgıladıkları ortaya çıkarılmıştır. Bu
maddelerin ölçümü erken tanıda yararlı
olabilir.
- Akromegalide GH ve IGF-I’e paralel olarak
timulin düzeyinin de yükseldiği saptanmıştır.