MB_GENETIK

Neuropatologi:
Medulloblastoma dan CNS
Embryonal Tumor
Pembimbing: dr. Eka Susanto, SpPA
Altair Rahman Lubis

Overview
Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK (2016) World Health Organization Histological Classification of Tumours of the Central Nervous System. International Agency for Research on Cancer, France

Definisi
• Tumor neuroepithelial embryonal yang timbul di otak kecil
atau dorsal batang otak
• Presentasi terutama pada anak-anak
• Terdiri dari sel bulat kecil padat yang tidak berdiferensiasi
dengan pleomorfisme nukleus ringan sampai sedang dan
jumlah mitosis tinggi.
• Medulloblastoma adalah tumor SSP embrional yang paling
umum dan merupakan tumor ganas yang umum pada anak
• Terlepas dari karakteristik histologis atau genetiknya,
medulloblastoma secara histologis sesuai dengan WHO
grade IV.

Patogenesis
Predisposisi Sindrom Kanker:
• Sindrom Gorlin: Jenis nodular / desmoplastik (jarang)
• Sindrom Turcot tipe 2, APC: Klasik (nonnodular) (jarang)
2 Jalur Utama:
• Sel prekursor neuron granula eksternal (tipe nodular / desmoplastik):
Aktivasi sonic hedgehog (Shh) pathway.
• Turunan dari zona matriks ventrikel: Tipe klasik: Aktivasi
medulloblastoma wingless (WNT) pathway
B.K. Kleinschmidt-DeMasters, MD, Tarik Tihan, MD, PhD, Fausto Rodriguez, MD. Diagnostic Pathology: Neuropathology. Second Edition. 2016. Elsevier

Klinis
Lokasi
• Serebelum:
• Vermis: Tipe klasik
(nonnodular / desmoplastik)
• Hemisfer serebelum: Tipe
nodular / desmoplastik
Presentasi Klinis
• Gejala hidrosefalus obstruktif
• Disfungsi serebelar
• Gangguan saraf kranial
Pengobatan
• Terapi adjuvant:
• Terapi kombinasi
• Kemoterapi saja pada tipe
nodular / desmoplastik dan
kurang dari usia 3 tahun
• Radiasi
• Tumor dan neuraksis,
standar kecuali untuk pasien
anak-anak

Prognosis
Secara keseluruhan baik dengan terapi, tetapi tergantung pada stadium
dan subtype:
• Prognosis sangat baik (kesintasan 80%): untuk tumor jalur WNT/klasik
dan tipe desmoplastik nodular pada anak-anak, keduanya dengan
reseksi total.
• Prognosis baik (kesintasan ~70%) untuk tumor dengan Shh pathway tipe
desmoplastik nodular.
• Prognosis kurang baik, untuk kasus dengan reseksi sebagian atau
metastasis
• Prognosis buruk, untuk tumor sel besar/tipe anaplastik, terutama jika
berkaitan dengan amplifikasi MYC.
Secara keseluruhan, tipe yang paling baik prognosisnya adalah subtipe
WNT, yang dikenali dengan beta catenin nuklir dan monosomi 6

Klasifikasi WHO (2016)

Profil Genetik dan Histologik

Medulloblastoma, NOS
Definisi
• Tumor yang terletak di ventrikel
empat atau otak kecil dan sifat
jaringan yang dibiopsi tidak sesuai
dengan klasifikasi medulloblastoma
yang ditentukan secara genetis atau
histologis.
• Situasi ini biasanya timbul ketika ada
ketidakpastian tentang fitur arsitektur
tumor dan sitologi karena hasil
pengambilan jaringan yang tidak
memadai atau terdapat artefak
jaringan
Epidemiologi
• Merupakan tumor paling umum pada
anak.
• Usia rata-rata pasien saat didiagnosis
medulloblastoma adalah 9 tahun,
dengan puncak insiden pada usia 3
dan 7 tahun
• Pada usia > 3 tahun, rasio pria-wanita
adalah 2: 1
Lokasi
• Tumbuh di ventrikel empat, atau
berlokasi di parenkim serebelum

Medulloblastoma, NOS
Fitur Klinis
• Medulloblastoma tumbuh di ventrikel
empat dan menyebabkan obstruksi
pada aliran CSF 🡪 meningkatkan
tekanan intrakranial
• Nyeri kepala, Muntah proyektil
• Ataxia serebellar
Makroskopik
• Sebagian besar medulloblastoma
timbul di daerah vermis serebelar,
sebagai massa berwarna merah muda
atau abu-abu massa yang mengisi
ventrikel empat.
• Medulloblastoma pada hemisfer
serebelum lebih berbatas tegas dan
sesuai dengan varian desmoplastik /
nodular dengan aktivasi jalur SHH
• Terdapat fokus nekrosis kecil yang
jelas

Medulloblastoma
(Definisi Secara Genetik)

Medulloblastoma (Definisi Secara Genetik):
WNT-Activated
Definisi
• Tumor pada otak kecil atau ventrikel
empat yang terdiri dari sel-sel kecil
seragam (uniform) dengan inti bulat
atau oval yang menunjukkan aktivasi
jalur sinyal WNT.
• Hampir semua medulloblastoma
WNT-activated merupakan tumor
klasik, morfologi anaplastik sangat
jarang
• Aktivasi jalur WNT, ditunjukkan
dengan akumulasi imunoreaktivitas
beta-catenin dalam inti sel tumor
• 85% Medulloblastoma jalur aktivasi
WNT terdapat imunohistokimia dan
ekspresi gen dengan profil monosomi
6 dan/atau mutasi CTNNB1.
Grading
• Sesuai dengan WHO grade IV
Epidemiologi
• Medulloblastoma WNT-activated
merupakan 10% dari seluruh
medulloblastoma.

WNT-Activated
Lokasi
• Beberapa laporan menunjukkan
bahwa Medulloblastoma WNT-
activated semuanya terletak di garis
tengah serebelar, dengan atau tanpa
kontak ke batang otak.
• Terdapat laporan menunjukkan
bahwa tumor ini berlokasi lebih tepat
di pedunculus serebelum atau sudut
serebellopontin.
Imaging
Pada MRI medulloblastoma WNT-
Activated menunjukkan tumor terletak
di garis tengah serebelum atau sudut
serebellopontin, dengan banyak kontak
ke batang otak

WNT-Activated
Mikroskopik
• Hampir semua medulloblastoma WNT activated memiliki morfologi histologi
klasik
• Beberapa morfologi anaplastic telah dilaporkan, tetapi sangat jarang
• Medulloblastoma desmoplastik / nodular tidak termasuk dalam grup ini

SHH-Activated: TP53-mutant dan TP53-wildtype
Definisi SHH-Activated: TP53-mutant
• Tumor embrional pada serebelum
dengan bukti aktivasi jalur SHH dan
mutasi germline atau TP53 somatik
• Aktivasi jalur SHH pada TP53-mutant
dikaitkan dengan amplifikasi GLI2,
MYCN, atau SHH.
• Morfologi sel besar/anaplastik sangat
umum terjadi
• Merupakan sekitar 30% dari seluruh
medulloblastoma
• Jarang terjadi dan umumnya terjadi
pada anak usia 4-17 tahun
• Prognosis klinis umumnya buruk
Definisi SHH-Activated: TP53-wildtype
• Tumor embrional otak kecil dengan
bukti aktivasi jalur SHH dan lokus TP53
utuh.
• Dapat dikaitkan dengan mutasi
germline atau mutasi somatik dalam
regulator negatif PTCH1 atau SUFU
• Morfologi: Desmoplastik atau
medulloblastoma nodular
• Umumnya terjadi apda anak-anak
berusia <4 tahun, remaja, atau
dewasa muda.
• Prognosis klinis dapat bervariasi

Grading
Sesuai dengan WHO grade IV
Epidemiologi
• Paling sering terjadi pada bayi dan
dewasa muda, dengan rasio laki-laki
dan perempuan sekitar 1,5: 1
• Tumor TP53-mutant umumnya
ditemukan pada anak usia 4 - 17
tahun
Lokasi
• Banyak terjadi di lateral serebelum
• Tergantung dengan usia, pada remaja
dan dewasa muda banyak tumbuh di
bagian rostral hemisfer serebelum
• Pada bayi lebih sering tumbuh di
vermis serebelum

Imaging
• Pada CT atau MRI menggambarkan
massa solid pada lateral hemisfer
serebelum, dapat juga pada garis
tengah
• Edema dapat umum terjadi pada
medulloblastoma desmoplastik /
nodular
• Pada medulloblastoma nodular yang
luas dapat memiliki gambaran
nodular, seperti anggur pada MRI

Mikroskopik
• Desmoplastik / nodular dan medulloblastoma dengan varian nodularitas yang
luas
• Dapat juga memiliki gambaran morfologi klasik atau sel besar / anaplastik.
• Pada satu studi, jalur aktivasi SHH TP53-mutant memiliki gambaran anaplasia
difus sebanyak 66%, dan kurang dari 10% pada TP53-wildtype

non-WNT/non-SHH
Definisi
• Tumor embrional otak kecil
• Terdiri dari sel berdiferensiasi buruk
dan dieksklusikan dari grup aktivasi
jalur WNT atau jalur SHH secara uji
molekular
• Memiliki morfologi sel besar atau
anaplastik, yang dibedakan menjadi 2
kelompok dalam hal profil
transkriptom, metilom, dan microRNA
• Profil Grup 3 transkriptom: ekspresi
MYC tinggi
• Grup 4 memiliki profil perubahan
berulang pada KDM6A dan SNCAIP
Epidemiologi
• Grup 3 sekitar 20% dari semua kasus,
proporsi lebih tinggi pada bayi
dibandingkan pada dewasa
• Grup 4 sekitar 40% dari semua kasus.
Insiden puncak terjadi pada usia 5-15
tahun.
Mikroskopik
• Morfologi klasik
• Beberapa terdapat gambaran formasi
rossete dan pola palisade dari inti sel
• Sel besar/anaplastik umum terjadi
pada grup 3

Medulloblastoma (Definisi Secara Histologik):
Medulloblastoma Klasik
Definisi
• Tumor embrional neuroepitel berasal
otak kecil atau dorsal barang otak
• terdiri dari sel padat kecil, bentuk
bulat, yang tidak berdiferensiasi,
dengan pleomorfisme ringan hingga
sedang, dan jumlah mitosis tinggi.
• Tidak memiliki desmoplasia
intratumoral signifikan, pleomorfisme
nuklear varian anaplastik, fitur sitologi
gambaran varian sel besar
• Merupakan 72% dari seluruh
medulloblastoma
Epidemiologi
• Umum terjadi pada usia kanak-kanak.
Mikroskopik
• Sel tumor bulat kecil berwarna biru
• Terdiri dari susunan sinsitial sel padat
yang tidak berdiferensiasi
• Gambaran mitosis dan badan
apoptosis ditemukan di sekitar sel
tumor
• Homer Wright rosettes ditemukan
pada medulloblastoma klasik
• Desmoplasia intratumoral jarang
terjadi

Medulloblastoma Klasik

Medulloblastoma Desmoplasia/Nodular
Definisi
• Tumor embrional saraf yang tumbuh
dari serebelum dengan karakteristik
nodular, zona bebas retikulin, sel
berdiferensiasi buruk yang
menghasilkan jaringan interseluler
dari retikulin serat kolagen
• Memiliki gambaran aktivasi patologi
dari jalur SHH
Epidemiologi
• Merupakan 20% dari seluruh
medulloblastoma
• Pada anak-anak berusia <3 tahun,
memiliki presentasi yaitu 47-57% dari
semua kasus
Imaging
Pada MRI, gambaran massa padat
menyangat kontras, melibatkan
hemisfer serebelar perifer. Pada dewasa
kadang memiliki gambaran lesi ekstra
aksial.
Mikroskopik
• Nodular
• Zona bebas retikulin, dikelilingi sel
padat, tidak berdiferensiasi
• Sel berproliferasi tinggi dengan inti
hiperkromatik dan pleimorfik sedang
yang memproduksi jaringan serat
retikulin padat antar sel.

Medulloblastoma Desmoplasia/Nodular

Medulloblastoma Nodular Ekstensif
Definisi
• Tumor embrional otak kecil
• Karakteristik: nodul besar bebas
retikulin, sel tumor berdiferensiasi
buruk pada matriks desmoplastik
• Terkait dengan medulloblastoma
desmoplastik/nodul yang samasama
memiliki aktivasi jalur SHH
Epidemiologi
• Merupakan sekitar 3.2 - 4,2% dari
semua varian medulloblastoma
Imaging
• Pada MRI, gambaran lesi multinodular
yang sangat besar, menyangat kontras
berbentuk seperti anggur, dengan
melibatkan struktur vermis dan
kadang-kadang hemisfer serebelum
Mikroskopik
• Zona bebas retikulin menjadi
membesar luar biasa dan kaya akan
jaringan seperti neuropil.
• Zona ini berisi populasi sel-sel kecil
dengan nuklei bulat, yang
menunjukkan diferensiasi neurositik

Medulloblastoma Nodul Ekstensif

Medulloblastoma Sel Besar / Anaplastik
Definisi
• Tumor embrional otak kecil atau
dorsal batang otak dengan
karakteristik: sel-sel yang tidak
berdiferensiasi, pleomorfisme nukleus
dengan aktivitas mitosis dan apoptosis
yang tinggi
Epidemiologi
Merupakan 10% dari seluruh
medulloblastoma
Mikroskopik
• Pleomorfisme nuklear
• Jumlah mitosis dan apoptosis tinggi
• Sel-sel berukuran besar, monoformik
dengan inti sel yang menonjol
• Gambaran sel tumor terbungkus

Medulloblastoma Sel Besar / Anaplastik

Embryonal tumour with multilayered
rosettes, C19MC-altered
Definisi
• Tumor embrional SSP agresif dengan
gambaran rossete berlapis dan
perubahan (amplifikasi dan fusi) dari
lokus C19MC pada 19q13
• Dapat berkembang di serebrum,
batang otak dan serebelum
• Sebagian besar tumor embrional SSP
pediatrik sebelumnya diklasifikasikan
sebagai tumor embrional dengan
neuropil yang melimpah dan
gambaran rosette,
ependymoblastoma, dan
medulloepithelloma termasuk dalam
kelompok ini
Epidemiologi
• ETMR terjadi pada anak-anak berusia
<4 tahun, sebagian besar kasus terjadi
selama 2 tahun pertama kehidupan.
• Rasio laki-laki-perempuan yaitu 1.1 : 1
Lokasi
• Berkembang supratentorial dan
infratentorial
• 70% pada serebrum, 30% pada batang
otak dan serebelum

Imaging
• CT dan MRI kontras biasanya
menunjukkan massa tumor besar,
kadang-kadang terdapat kista atau
kalsifikasi.
Makroskopik
• ETMR berwarna pink-keabuan, batas
tegas, dengan area nekrosis dan
perdarahan, serta kalsifikasi.
Beberapa tumor terdapat kista
Mikroskopik
• Struktur rosette berlapis-lapis, aktif
bermitosis, terdiri dari
pseudostratifikasi neuroepitel dengan
lumen bundar
• Lumen rosette berisikan debris
eosinofilik

ETMR:
• Ependymoblastoma
• Medulloepitelioma

rosettes, NOS
Definisi
• Tumor embrional SSP agresif dengan
gambaran rossete berlapis tanpa ada
perubahan dari lokus C19MC pada
19q13 atau belum dilakukan
pemeriksaan

Medulloepithelioma
Definisi
• Tumor embrional SSP dengan gambaran
neuroepithelium pseudostratifikasi
menonjol yang menyerupai tabung saraf
embrionik.
• Sel neuroepithelial berdiferensiasi buruk
• Medulloepithelioma merupakan tumor
yang sangat langka, sebagian besar yang
dianalisis memiliki gambaran genetik tidak
ada perubahan C19MC
• Meskipun tanda genetik diagnostic belum
didefinisikan untuk tumor ini, namun
medulloepithelioma dikelompokkan
sebagai entitas tumor, berbeda dari ETMR.
Mikroskopik
• Medulloepithelioma terdiri dari lembaran
sel-sel embrionik yang tersebar pada
susunan tubular dan trabekular dari sel
neuroepithelium pseudostratifikasi
neoplastik, yang muncul
• Gambaran mitosis mudah ditemukan
• Diferensiasi saraf kadang dapat ditemukan
dalam bentuk sel dengan morfologi
neuronal atau astrositik distrofi.

CNS Neuroblastoma
Definisi
• Tumor embrional SSP ditandai oleh sel
neuroepithelial yang berdiferensiasi
buruk, kelompok sel neurositik dan
stroma kaya akan neuropil
• Tumor yang sangat langka ini
menunjukkan pola diferensiasi yang
khas, tidak seperti beberapa
neuroblastoma perifer
Mikroskopik
• Zona diferensiasi neurosit dapat
ditemukan di antara lembaran-
lembaran sel embrional padat
• Diferensiasi neurositik
• Gambaran Homer Wright rosette, pola
palisading sel, dan daerah nekrosis
dengan kalsifikasi granular.

CNS Ganglioneuroblastoma
Definisi
• Tumor embrional SSP ditandai oleh sel
neuroepithelial yang berdiferensiasi
buruk dan kelompok sel neurositik
serta sel ganglion.
Mikroskopik
• Sel neurositik dan ganglion
• Gambaran Homer Wright rosette, pola
palisade sel, regio nekrosis dan
kalsifikasi granular

Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor
Definisi
• Tumor embrional SSP ganas yang terdiri
dari unsur-unsur berdiferensiasi buruk,
termasuk sel rhabdoid dengan inaktivasi
o/SMARCBI (INI1) atau SMARCA4 (BRG1)
Epidemiologi
• AT/RT merupakan 1-2% dari keseluruhan
tumor otak pada anak
• Sekitar >10% dari keseluruhan tumor pada
bayi
Lokasi
• Supratentorial:infratentorial yaitu 4:3
• Supratentorial: hemisfer serebri
• Infratentorial: CPA, serebelum, batang
otak
Imaging
• CT/MRI serupa dengan tumor embrional
lainnya. Gambaran isointense –
hiperintens pada FLAIR
• Gambaran heterogen dari regio kistik atau
nekrotik tumor
Makroskopik
• Cenderung lunak, berwarna pink-
kemerahan, tampak tegas berbeda dengan
parenkim di sekitarnya
• Memiliki fokus nekrotik dan perdarahan

Gambaran Histologik

MB_GENETIK

Recommended

Recommended

More Related Content

Similar to MB_GENETIK

Similar to MB_GENETIK (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (20)

MB_GENETIK