Pharmacology

1. NOAC
Domina Petrić, dr. med.
Mentor: Jurica Nazlić, dr. med. spec. kliničke farmakologije s toksikologijom

2. NOAC
•NON-VITAMIN K
ANTAGONIST
•ORAL
•ANTICOAGULANT
Apixaban (Eliquis®)
Dabigatran (Pradaxa®)
Rivaroxaban (Xarelto®)

4. Apixaban

5. Temeljna farmakologija
• Faktor Xa inhibitor.
• Inhibira aktivaciju trombocita selektivnim i
reverzibilnim blokiranjem aktivnog mjesta faktora Xa
bez potrebe za kofaktorom za aktivnost.
• Inhibira slobodni i za tromb vezani faktor Xa te
aktivnost protrombinaze.
• Nema direktni učinak na agregaciju trombocita, ali
indirektno inhibira agregaciju induciranu trombinom.
• Kaskada koagulacije krvi je ovisna o aktivaciji faktora X
u aktivirani faktor Xa (intrinzični i ekstrinzični put):
centralna uloga u aktivaciji koagulacijske kaskade.

6. Temeljna farmakologija
• Biodostupnost: produljena apsorpcija s vršnom
plazma koncentracijom za 3-4 sata.
• Distribucija: 87% vezan za proteine plazme.
• Volumen distribucije: 21 L.
• Metabolizam: dominantno CYP3A4.
• Biotransformacija: O-demetilacija i
hidroksilacija.

7. Temeljna farmakologija
• Eliminacija: poluvrijeme 5-6 sati, kod
ponovljenog doziranja 12 sati.
• Non-dializable!
• Renalni klirens: 27%.
• Ekskrecija: 25% urinom i fecesom kao
metaboliti.

8. Administracija
Peroralna administracija: tablete od 2,5 mg i 5 mg.
Tablete se mogu zdrobiti i plasirati kroz NGS.
Zdrobljene tablete su stabilne u vodi ili soku od jabuke do
4 sata.
Može se uzimati uz hranu ili natašte.

9. Indikacije
1) Profilaksa CVI-a kod pacijenata s nevalvularnom
atrijskom fibrilacijom: 2x5 mg per os (2x2,5 mg
ako je TT<60 kg, dob>80 i/ili CrCl 15-29 mL/min).
2) Postoperativna profilaksa DVT/PE nakon
ugradnje umjetnog kuka ili koljena:
• 2x2,5 mg per os 12-24 sata nakon operacije
 tijekom 35 dana kod ugradnje umjetnog kuka
 tijekom 12 dana kod ugradnje umjetnog koljena

10. Indikacije
3) Liječenje DVT i PE:
• 2x10 mg per os tijekom 7 dana,
potom 2x5 mg per os
4) Smanjenje rizika za rekurentnu DVT i
PE nakon 6 mjeseci liječenja:
• 2x2,5 mg per os tijekom 6 mjeseci

11. Važne interakcije
Kontraindikacije su:
• KARBAMAZEPIN
• DEKSAMETAZON
• FOSFENITOIN,
FENITOIN
• RIFAMPIN, RIFABUTIN
• GOSPINA TRAVA
• VARFARIN
Ozbiljne interakcije:
• abciximab
• alteplaza
• celekoksib
• citalopram
• klopidogrel
• dabigatran
• dalteparin
• diklofenak
• duloksetin
• enoxaparin
• escitalopram
• fondaparinux
• ibuprofen
• ketokonazol
• ketoprofen
• ...

12. Najvažnije nuspojave
• Krvarenje: GI (0,83%), intrakranijalno
(0,33%), intraokularno (0,06%),
fatalno (0,06%)
• Reakcije hipersenzitivnosti (osip,
anafilaktičke reakcije)
• Sinkopa

13. Dabigatran

14. Temeljna farmakologija
Prevenira razvoj tromba kroz direktnu,
kompetitivnu inhibiciju trombina.
Trombin omogućava konverziju fibrinogena u
fibrin tijekom koagulacijske kaskade.
Inhibira slobodni i za tromb vezani trombin i
trombinom induciranu agregaciju trombocita.

15. Temeljna farmakologija
Biodostupnost: 3-7%, vršna
plazma koncentracija za 1 sat.
Biodistribucija: vezan za
proteine 35%.
Volumen distribucije: 50-70 L.

16. Temeljna farmakologija
• Predlijek dabigatran etexilat se konvertira u
dabigatran.
• Nije substrat, inhibitor niti induktor CYP450
enzima.
• Eliminacija: poluvrijeme 12-17 sati, kod
umjerene renalne insuficijencije 14-17 sati, a
kod teške renalne insuficijencije 28 sati.

17. Administracija

18. Indikacije
1) Prevencija CVI-a i sistemske
embolije povezane s nevalvularnom
atrijskom fibrilacijom:
• CrCl >30 mL/min: 2x150 mg
 2x110 mg za pacijente s visokim
rizikom za krvarenje

19. Indikacije
2) Liječenje DVT/PE u pacijenata koji su
bili liječeni parenteralnim
antokoagulansom (heparinom) tijekom
5-10 dana te za redukciju rizika
rekurentne DVT/PE:
• CrCl >30 mL/min: 2x150 mg

20. Indikacije
3) Profilaksa DVT/PE tijekom operacije
postavljanja umjetnog kuka:
• CrCl >30 mL/min: 1x220 mg
4) Prevencija CVI-a nakon PCI s
konkomitantnom AF:
• 150 mg ili 110 mg

21. Važne interakcije
Kontraindikacije su:
• DEFIBROTID
• MIFEPRISTON
• KOMPLEKS
PROTROMBINA
(KONCENTRAT)
Ozbiljne interakcije:
• Drugi NOAC
• LMWH
• Deksametazon
• Doksorubicin
• Antiepileptici fenitoin,
primidon, fenobarbital

22. Najvažnije nuspojave
• Dispepsija i gastritis (35%)
• Krvarenje (16,6%)
• Fatalno krvarenje (1,5%)
• Intrakranijalno krvarenje (0,3%)
• Reakcije preosjetljivosti (0,1%)

23. Rivaroksaban

24. Temeljna farmakologija
• Faktor Xa inhibitor.
• Inhibira aktivaciju trombocita
blokirajući selektivno aktivno mjesto
faktora Xa bez potrebe za
kofaktorom.

25. Temeljna farmakologija
• Biodostupnost: 80-100%, vršna
koncentracija u plazmi za 2-4 sata.
• Biodistribucija: vezan za proteine 92-
95% (uglavnom za albumin).
• Volumen distribucije: 50 L.

26. Temeljna farmakologija
• Metabolizira se oksidativnom degradacijom
kataliziranom CYP3A4/5 i CYP2J2 enzimima te
hidrolizom.
• Eliminacija: poluvrijeme eliminacije je 5-9 sati,
kod stariji 11-13 sati.
• Ekskrecija: fecesom (21% kao metaboliti, 28%
nepromijenjen) i urinom (30% kao metaboliti,
36% nepromijenjen).

27. Administracija
• Tablete od 2,5 mg, 10 mg, 15 mg i 20 mg
za peroralnu primjenu.
Tablete se mogu smrviti te
primijeniti u vodi
kroz NGS.
Tablete su stabilne u vodi
tijekom 4 sata.

28. Indikacije
1) Profilaksa DVT/PE u pacijenata na operaciji
postavljanja umjetnog kuka ili koljena:
• Inicijalna doza najmanje 6-10 sati nakon
operacije kad je hemostaza uspostavljena.
• Umjetno koljeno: 10 mg PO tijekom 12 dana.
• Umjetni kuk: 10 mg PO tijekom 35 dana.

29. Indikacije
2) Prevencija tromboembolijskog incidenta
u pacijenata s nevalvularnom AF:
• 20 mg/dan PO s večerom
3) Liječenje DVT/PE:
• 15 mg svakih 12 sati tijekom 21 dan uz
hranu, poslije 20 mg dnevno tijekom 6
mjeseci

30. Indikacije
4) Pacijenti s visokim rizikom za
rekurentnu DVT/PE:
• 10 mg/dan u nastavku nakon
prvih 6 mjeseci liječenja
5) Prevencija CVI-a nakon PCI:
• 15 mg/dan uz klopidogrel

31. Indikacije
6) Sekundarna prevencija
aterotrombotskih događaja u odraslih
bolesnika nakon ACS s povišenim
srčanim biomarkerima bez AF i kod
stabilne koronarne bolesti:
• 2,5 mg/dan (uz ASKA i/ili
klopidogrel)

32. Važne interakcije
Kontraindikacije su:
DEFIBROTID
PROTROMBINSKI
KOMPLEKS
Ozbiljne interakcije:
• drugi NOAC
• klaritromicin
• konivaptan
• indinavir
• ketokonazol
• ritonavir

33. Važnije nuspojave
AF: ozbiljno krvarenje (6%)
DVT profilaksa: ozbiljno krvarenje (<1%)
DVT liječenje: ozbiljno krvarenje (1%)
Hematomi (<3%)

34. Važnije nuspojave
• Abdominalna bol (<2%)
• Bol u leđima (<4%)
• Podljevi (3%)
• Konstipacija (<3%)
• Proljev (<5%)
• Vrtoglavice (<6%)
• Dispepsija (<2%)
• Epistaksa (4-10%)
• Slabost (<3%)
• Glavobolja (3-5%)
• Mučnina (1-3%)
• Hematuria (<4%)
• Osteoartritis (<2%)
• Periferni edemi (<6%)
• Pruritus (<2%)
• Osip (2%)
• Sinkopa (<2%)