![Почему биологическое лечение? ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
Recommended
More Related Content
What's hot
What's hot (7)
Viewers also liked
Similar to Lecture in Russian on Breast Cancer - Dr. Nissenbaum
Similar to Lecture in Russian on Breast Cancer - Dr. Nissenbaum (20)
Lecture in Russian on Breast Cancer - Dr. Nissenbaum
- 1. Биологическое лечение рака молочной железы Доктор Бэлла Нисенбаум 25 января 2010 года
- 7. Рецепторы-органы чувств клетки Начальный этап передачи последовательной цепи сигналов в ядро Конечным результатом является деление клетки
- 8. Мишени в опухолевых клетках и средства биологического лечения, поражающие их, применяемые при раке молочной железы Tykerb Trastuzumab ErbB3 ErbB2 ErbB1 ErbB2 Pertuzumab IGF-IR Pazopanib Bevacizumab Ertumaxomab Tanespimycin Alvespimycin Vorinostat Temsirolimus Everolimus Sunitinib HDAC=histone deacetylase VEGF PDGFR VEGFR Vascular endothelial cell membrane PI3K mTOR Akt HSP90 HDAC
- 10. Рак молочной железы многоликое заболевание
- 13. Семейство HER рецепторов
- 14. HER-2 положительный Рак молочной железы Быстрое, неконтролируемое деление опухолевых клеток
- 15. Можно ли изменить эту ситуацию ?
- 16. Пути воздействия на НЕ R-2 рецептор Herceptin Идея нейтрализовать активность рецептора HER-2 привела к созданию моноклонального антитела , направленного специфически против этого рецептора Моноклональное антитело, воздействует на наружную часть рецептора препятствует его активации
- 17. Herceptin Первое биологическое лечение рака груди
- 18. Herceptin Показан только при H Е R-2 положительных опухолях
- 21. HERCEPTIN Профилактическое лечение Уменьшение частоты рецидивов, улучшение выживаемости Улучшение на 52% Улучшение на 46% Улучшение на 40%
- 22. Herceptin: 10- летнее влияние на частоту метастатического рака молочной железы Weisgerber-Kriegl et al. ASCO 2008 abstract 6589
- 25. Пути воздействия на НЕ R-2 рецептор Лапатиниб ( Tykerb) Низко—молекулярное вещество Угнетение внутриклеточной ферментативной части HER -2 рецептора Остановка передачи сигналов, полученных снаружи клетки
- 26. Лапатиниб присоединяется к внутри-клеточной части рецептора, прекращая процесс передачи сигналов к делению в ядро опухолевой клетки Ligands HER-2 рецептор Other ErbB Деление Выживание клеток Лапатиниб PI3K/Akt pathway MAPK pathway (Ras/Raf/ MEK/ERK) PI3K/Akt pathway MAPK pathway (Ras/Raf/ MEK/ERK)
- 29. Время до прогрессирования болезни при более раннем лечении Лапатинибом в сочетании с Кселодой
- 32. Лечение, направленное на определенную ЦЕЛЬ Авастин
- 33. Опухоль и ее микроокружение выделяют химические вещества- стимуляторы развития (роста) кровеносных сосудов ( VEGF) EGF IGF-1 PDGF IL-8 bFGF COX-2 NO Выделение VEGF H 2 O 2 деление выживаемость подвижность Развитие сосудов инвазивность – P – P P– P– IGF = insulin-like growth factor PDGF = platelet-derived growth factor
- 37. Авастин фактор роста ( VEGF) Рецептор роста сосудов Сосудо-образование
- 38. Влияние Авастина на опухолевые сосуды Раннее воздействие Продолжительое воздействие Исчезновение опухолевых сосудов Нормализация опухолевых сосудов Предотвращение развития опухолевых сосудов 1 2 3 1 2 3 1 . Willett et, al. Nat Med 2004; 2 . Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 3 . Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4 . Gerber, et al. Cancer Res 2005; 5 . Jain. Science 2005
- 41. Перспективы развития биологического лечения Клинические испытания
- 43. Перспективы развития Клинические испытания Новые препараты
- 46. Перспективы развития Клинические испытания Новые препараты Ингибиторы PARP
- 48. Механизмы повреждения ДНК и восстановления ее структуры PARP+ Повреждение ДНК BRCA+
- 50. В опухолях с недостаточной функцией BRCA выявлено повышенное содержание PARP в опухолевых клетках (1) химиотерапия Неполноценнсть BRCA PARP++
- 51. В опухолях с недостаточной функцией BRCA выявлено повышенное содержание PARP в опухолевых клетках (2) химиотерапия Неполноценнсть BRCA PARP++
- 52. Как повлиять на эту ситуацию и улучшить лечение?
- 54. Ингибиторы PARP химиотерапия PARP- Уменьшение опухоли Неполноценность BRCA
Editor's Notes
- Targets and bullets in breast cancer This slide summarizes key ‘targets’ that may be of therapeutic relevance in breast cancer, along with the ‘bullets’ (therapeutics) available or under development (note: it is not an exhaustive diagram of all signaling pathways). The graphic focuses on the most clinically developed agents in breast cancer; additional agents include those listed below: ErbB1/2 TKI = HKI-272, BIBW 2992, PKI-166, EKB-569 Pan-ErbB TKI = caneritinib, BMS-599626 ErbB1/ErbB2/VEGFR TKI = XL647, AEE788 HSP90 inhibitors = CNF2024, IPI-504, AUY922, SNX5422 IGF-IR inhibitors (mAb or TKI) = CP-751871, EM164, IMC-A12, NVP-ADW742, Insm-18 HDAC inhibitors = LBH589, PXD101, NVP-LAQ824, depsipeptide, CI-994, MS-275 PI3K inhibitors = SF1126, BEZ235, XL147, XL765 Akt inhibitors = perifosine, XL418 mTOR inhibitors = rapamycin (sirolimus), deforolimus, flavopiridol Notes for presenter on lesser known agents shown on slide: Ertumaxomab (Trion Pharma) is a bi-specific antibody that stimulates an immune response on binding ErbB2 and CD3 Vorinostat = Zolinza ® , Merck Temsirolimus = Torisel ® , Wyeth Everolimus = Certican ® , Novartis Tanespimycin and alvespimycin are both in development by Kosan HDAC=histone deacetylase; TKI=tyrosine kinase inhibitor
- Small molecules block signalling from inside the cell In contrast to monoclonal antibodies like trastuzumab, small molecule kinase inhibitors like Tykerb work from inside the cell. By blocking ErbB1 and ErbB2 receptor phosphorylation and activation, Tykerb prevents subsequent downstream signalling events in the ERK-1/2 and PI3K/Akt pathways, resulting in cell growth arrest and/or apoptosis 1,2 . Konecny et al. Cancer Res 2006; 66 :1630–9 Rusnak. Mol Cancer Ther 2001; 1 :85–94 Hegde et al. Mol Cancer Ther 2007; 6( 5):1629–40 Xia et al. Oncogene 2002; 21 (41):6255–63
- Small molecules block signalling from inside the cell In contrast to monoclonal antibodies like trastuzumab, small molecule kinase inhibitors like Tykerb work from inside the cell. By blocking ErbB1 and ErbB2 receptor phosphorylation and activation, Tykerb prevents subsequent downstream signalling events in the ERK-1/2 and PI3K/Akt pathways, resulting in cell growth arrest and/or apoptosis 1,2 . Konecny et al. Cancer Res 2006; 66 :1630–9 Rusnak. Mol Cancer Ther 2001; 1 :85–94 Hegde et al. Mol Cancer Ther 2007; 6( 5):1629–40 Xia et al. Oncogene 2002; 21 (41):6255–63
- NOTE: animated slide Tykerb acts intracellularly, directly and effectively inhibiting downstream signalling By inhibiting the tyrosine kinase activity of ErbB1 and ErbB2, [click] Tykerb effectively inhibits downstream signalling pathways activated by these receptors, as well as by receptors dimerizing with them (e.g. ErbB2–ErbB3 dimers).
- VEGF expression by tumours is driven by many factors that are characteristic of tumours, including oncogene expression and hypoxia. VEGF also mediates the angiogenic effects of other angiogenic molecules, meaning that it has a central role in the control of tumour angiogenesis. Several mechanisms are involved in the regulation of VEGF gene expression. Hypoxia is important in vitro and in vivo . VEGF mRNA expression is rapidly and reversibly induced by exposure to low partial oxygen pressure in normal and transformed cultured cell types. VEGF mRNA is markedly induced in quiescent human keratinocytes when they are exposed to serum, EGF, TGF-ß, or keratinocyte growth factor. 1 Several oncogenes promote VEGF expression. For example kRAS , HRAS and HER2 upregulate VEGF and HPV-16 stimulates VEGF secretion. Wild-type p53 down-regulates VEGF transcription, and normally inhibits tumour growth. The mutated p53 protein has a reduced ability to down-regulate VEGF transcription, resulting in tumour cells that respond less to anti-angiogenic agents. 2 Ferrara N, Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor. Endocr Rev 1997;18:4–25. Kerbel R, Folkman J. Clinical translation of angiogenesis inhibitors. Nat Rev Cancer 2002;2:727–39.
- This slide summarises the proposed three-stage mechanism of action of Avastin. It has been proposed that anti-VEGF therapy exerts a ‘dynamic’ anti-angiogenic effect on tumour vasculature throughout the course of its use, with important effects observed early and continued later in treatment. Two early effects of anti-VEGF therapy include regression of existing tumour microvasculature 1–2 and normalisation of remaining tumour vasculature. 1,4,5 These effects indicate that Avastin may have efficacy in cancer therapy, including the potential to improve the delivery of concomitant chemotherapies. A third important effect of anti-VEGF therapy – inhibition of new tumour vasculature 3,4 – may be considered a ‘continued effect’ because it may contribute to additional benefits observed over longer periods of time. The continued inhibition of tumour neovascularisation suggests that use of Avastin until tumour progression can be an effective treatment strategy. VEGF = vascular endothelial growth factor References Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, et al. Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med 2004;10:145–7. Baluk P, Hashizume H, McDonald DM. Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer. Curr Opin Genet Dev 2005;15:102–11. Inai T, Mancuso M, Hashizume H, et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling in cancer causes loss of endothelial fenestrations, regression of tumor vessels, and appearance of basement membrane ghosts. Am J Pathol 2004;165:35–52. Gerber HP, Ferrara N. Pharmacology and pharmacodynamics of bevacizumab as monotherapy or in combination with cytotoxic therapy in preclinical studies. Cancer Res 2005;65:671–80. Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science 2005;307:58–62.