Poster Presentation

1. Уровень WT1 на 14 и 28 дни терапии как
предиктор БРВ у пациентов с острым
миелобластным лейкозом с изолированной
мутацией NPM1 и мутацией NPM1 с
дополнительными молекулярными маркерами.
ФГБУ СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова
г. Санкт-Петербург, 2017 г.

2. Мониторинг минимальной остаточной болезни:
 Оценка эффективности терапии;
 Раннее выявление рецидива;
 Возможность своевременного выбора стратегии терапии (в т.ч.
проведение аллогенной ТКМ);
 Согласно рекомендациям ELN 2017 г. включена категория ответа на
терапию- CR MRD-;

3. Мутация гена NPM1
 Ген локализуется на длинном
плече 5 хромосомы в локусе
5q35
 Кодирует белок
нуклеофозмин
 Функции: регуляция
репликации, транскрипции,
репарации ДНК, регуляция
биогенеза рибосом,
апоптоза, контроль
клеточного цикла.
 Встречается в ~30 % случаев
ОМЛ, ~60 % НК-ОМЛ
 За исключением сочетания с
мутацией FLT3 относится к
благоприятной группе риска
(ELN2017)
 Является одним из наиболее
чувствительных и стабильных
маркеров MRD
Ген WT1
 Экспрессируется в различных
клетках, в т.ч. и нормальных
клетках костного мозга
(преимущественно CD34-
клетках)
 Гиперэкспрессия
определяется ~ 73-93 %
случаев ОМЛ.
 Служит универсальным
маркером MRD для
пациентов с ОМЛ без
специфических аномалий.
 В различных исследованиях
определены уровни значений
WT1 на этапах терапии,
отражающих корреляцию с
продолжительностью OS и RFS.

4. Материалы и методы:
Период с 2010 по 2017 гг.;
14 пациентов с ОМЛ с мутацией NPM1 и гиперэкспрессией WT1 (7- ОМЛ de novo, 7- в рецидиве).
Медиана возраста 49 лет (30- 64 г.);
7 пациентов имели дополнительные молекулярные маркеры: гиперэкспрессия BAALC (2),
гиперэкспрессия MLL (1), мутация FLT3 ITD (3), мутация DNMT3AR882C (1);
Терапия: ОМЛ de novo- ПХТ «7+3» (50 %), в рецидиве- ПХТ «FLAG» (50 %).
Медиана значений мутации NPM1- 642,3 ⁄копий Abl *100 (диапазон 238,8–2565,04).
Медиана наблюдения составила 8 месяцев.
Цели исследования:
1. Выявление прогностически значимого уровня редукции NPM1;
2. Оценить корреляцию между уровнем редукции NPM1 и WT1 на
различных этапах лечения;
3. Выявление дополнительных прогностических факторов для
пациентов с мутацией NPM1.

5. Характеристика пациентов
Пациент пол Возраст Статус Гипер-
лейкоцитоз
CD34 Уровень NPM
*104 копий ABL
Молекулярные
маркеры
Кариотип Экстра-
медулярное
поражение
Л ж 61 Рец - - 1396 Гиперэксперессия
BAALC
46 ХХ -
А м 49 рец + - 9374 WT1 46 XY -
А м 58 перв + + 2127 WT1
FLT3
46 XY -
К ж 66 перв - - 663,9 WT1 46 XХ -
С м 64 перв - - 174,6 WT1 46 XY -
Т м 46 перв + - 375,2 FLT3
WT1
46 XY +
Ч ж 29 перв + - 2037 FLT3 ITD
WT1
46 XХ +
Р м 32 перв - - 524,8 WT1 46 XY +
Ж м 42 рец - - 2283 MLL 46 XYdel(2)(p21) +
И ж 42 рец + + 391 WT1 46-47,ХХ,-8,add(9)(p22), -
16,+mar1,mar2,mar3(12)
-
П ж 36 рец - - 381 WT1 46 XХ +
А м 38 перв - - 399 WT1 46 XY -
Г ж 55 перв - + 557,9 WT1, BAALC Нет роста -
Ц ж перв + - 612 WT1 46XX -

6. Результаты:
 13 из 14 пациентов (92,8 %) достигли полной
ремиссии.
 У 4 из 13 пациентов (38,4 %) в последующем
диагностирован костно-мозговой рецидив.
 Во всех случаях рецидива заболевания были
те же мутации, что и на момент постановки
диагноза.
 Медиана уровня редукции NPM1 после курса
индукционной терапии составила 3 log.
Общая выживаемостьБезрецидивная выживаемость
Общая выживаемостьБезрецидивная выживаемость

7. Влияние дополнительных неблагоприятных
маркеров
 Пациенты с FLT3 ITD, BAALC, MLL, DNMT3A имеют
низкую БРВ и ОВ
(33,3 % vs 85,7 %, р= 0,002 и 0% vs 50 % , p= 0,008)
Редукция NPM1на 28 день ≥3 log < 3 log р
Ранний рецидив 12,5 % 100% 0,016
FLT3 ITD, BAALC, MLL, DNMT3A 0% 83,3 % 0,0129
Общая выживаемость
Безрецидивная выживаемость
p=0,008
p=0,002

8.  Медиана редукции WT1 на 14 день ПХТ- 1 log,
на 28 день ПХТ- 2 log.
 Средние значения WT1 были значительно ниже на 14 и 28
день у пациентов с редукцией NPM1 ≥3 log на 28 день
 БРВ была более долгосрочной у пациентов с редукцией
уровня WT1 < 100 копий на 28 день (80 % vs 0% р= 0,02) и <
250 копий на 14 день (83,3% vs 33,3% p = 0,006).
 Редукция уровня экспрессии WT1> 100 копий на 28 день
чаще встречалась у пациентов с изолированной мутацией
NPM1 в отличие от пациентов с дополнительными
неблагоприятными молекулярными маркерами (72,7% vs
27,3%, p=0,006).
Средние значения WT1 NPM1 ≥3 log на
28 день
NPM1 < 3 log
на 28 день
р
на 14 день копий/104 ABL 232,96 1131,87 < 0,05
на 28 день копий/104 ABL 40,75 860,33 < 0,05
 250/104 копий ABL
> 250/104 копий ABL
Log Rank p=0.006
Log Rank p=0.02
 100/104 копий ABL
> 100/104 копий ABL
день 28
день 14

9. Корреляция уровня WT1 и NPM 1 на различных
этапах терапии

10. Выводы:
1. Редукция уровня NPM1 на 3 log после курса
индукции является важным предиктором ОВ
и БРВ.
2. У пациентов с дополнительными
молекулярными маркерами менее
значительное снижение уровня NPM1 и WT1.
3. Снижение уровня WT1 является хорошим
прогностическим маркером у пациентов с
изолированной мутацией NPM1 и у
пациентов с дополнительными
молекулярными маркерами.
4. Уровень WT1 на 14 день- ранний и важный
прогностический маркер.

11. Благодарность коллегам:
Гиршовой Л.Л. Зарицкому А.Ю.
Будаевой И.Г. Никулиной Т.С.
Кузину С.О. Богданову К.В.
Овсянниковой Е.Г. Моторину Д.В.
Миролюбовой Ю.В.
Спасибо за внимание!