1. Молекулярные основы рака –
современная концепция
В норме - баланс клеточной коммуникации
(передачи сигнала)
Под контролем
сигнальных путей
Пути mRNA находятся:
Передачи
- Деление клетки
Сигнала
- Выживание
Proteins - Апоптоз
(самоубийство
клетки)
- Многие другие
клеточные
функции

2. Рак: Нарушение клточной коммуникации
Ретинобластома,
Рак рак костей,
прямой легких, груди Многие типы рака
кишки
Genes
mRNA
Proteins
Саркомы
Лейкемия,
рак мозга,
груди,
желудка,
легких
Лейкемия
Некоторые типы рака мозга

3. Диагностика Рака
Традиционный
подход
Образец ткани
пациента Патология
Протеомика
Новый Белки
подход
Масс-спектрометрия Proteomic image
Геномика
Молекулярная Образец ткани
диагностика или крови
пациента
ДНК Генный чип Microarray image

4. Пример молекулярной диагностики:
Определение уникального набора
(паттерна) белков, характерных для
рака яичников
Proteins
Рак
яичников
Масс-спектрометрия
Образец
крови Ovarian pattern
пациента
http://www.cancer.gov/cancertopics/screening

5. Инновационные подходы
к терапии онкологических заболеваний
• Традиционный подход –терапия цитотоксическими
препаратами (химиотерапия)
 много опасных побочных эффектов (снижение иммунитета,
нарушение кроветворения, анемия, и т.п.)
• Современный подход – целевая терапия (targeted therapy)
 с применением препаратов, воздействующих на специфические
молекулы-мишени, участвующие в онкогенезе
 может назначаться в комплексе с цитотоксической

6. Правильный выбор мишеней –
ключевая задача диагностики и
залог успеха терапии

7. Проблема:
Несмотря на отдельные успехи целевой терапии
ее эффективность низка на уровне популяции:
Эффективность анти-
раковых препаратов
- большое количество людей получают неэффективное и
дорогостоящее лечение с опасными побочными эффектами

8. Современный подход к терапии рака:
Персонализованная терапия
– Внешне идентичные типы рака могут иметь
разный молекулярный профиль, и,
следовательно, требуют разного лечения!
Пациент 1 Пациент 2 Пациент 3 Пациент 4
Биопсия
Молекулярный
профиль
опухоли

9. Современная персонализованная
терапия
• Требует системного подхода, основанного
на синтезе
– Новейших методов молекулярной диагностики
• Геномика, протеомика, метаболомика...
– Современных теоретических разработок для анализа
данных и построения предсказательных моделей
– Новейших компьютерных технологий

10. Пример:
Системный анализ резистентности к ингибиторам
рецепторов тирозинкиназ (Herceptin, Pertuzumab) в
терапии рака молочной железы и яичников

11. Препараты, нацеленные на
ErbB рецепторы
Рецептор- Препарат- Комментарий
мишень ингибитор Разработка/марк
етинг
ErbB1 (EGFR) Gefitinib AstraZeneca Small
molecule, ATP
competitor
Erlotinib Genentech, Roche Small
molecule, ATP
competitor
Cetuximab Merck mAb
ErbB2 (HER2) Trastuzumab Genentech mAb
(Herceptin)
Pertuzumab Genentech mAb
ErbB3 (HER3) MM-121 Merrimack mAb
Pharmaceuticals

12. Методология: системный подход
Анализ Модель Компьютерный
Фосфо- сигнальных анализ
протеома путей (спец.алгоритмы)
suppression
Sensistivity
Resistance
Signal
Тестирование • Новые мишени для целевой терапии
in vitro и в • Биомаркеры резистентности
клинике • Комбинированная терапия

13. Идентифицированы несколько дополнительных
мишеней для целевой терапии:
- подтверждено в экспериментах на клеточных линиях

14. PTEN идентифицирован как ключевой биомаркер
резистентности к anti-ErbB2 терапии:
- Подтверждено в экспериментах на клеточных линиях
Faratian et al, Cancer Res, 2009, 69(16):6713-20

15. PTEN идентифицирован как ключевой биомаркер
резистентности к anti-ErbB2 терапии:
- Подтверждено на клинических образцах (биопсия)
Faratian et al, Cancer Res, 2009, 69(16):6713-20

16. Системный подход создает базу для рационального
дизайна новых эффективных комбинированных
препаратов для целевой терапии
- Тестирование на клеточных линиях
Inhibitor 2
Inhibitor 1

17. Перспективы персонализованной терапии
•Молекулярный
профиль опухоли
Пациент
Молекулярная
диагностика •Идентификация
оптимальных
мишеней терапии
•Оценка возможной
Компьютерный резистентности и
анализ данных и токсичности
Образец моделей препаратов
ткани/кров
и •Подбор оптимальной
комбинации
препаратов
•Контроль динамики
терапии

18. Backup slides

19. Статистика онкозаболеваний в России
• Рак ежегодно уносит жизни ~ 300 тысяч россиян
• Наиболее распространенные типы рака:
– У мужчин: Рак легких, желудка, кожи, предстательной железы,
толстой кишки
– У женщин: Рак груди, кожи, тела и шейки матки, толстой кишки,
яичников
• Ежегодно выявляется около 490 тысяч новых
онкологических больных
• > 2,6 миллиона россиян состоят на учете с различными
онкозаболеваниями
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯВ РОССИИ В 2008 ГОДУ
Под редакцией В.И. ЧИССОВА, В.В. СТАРИНСКОГО,Г.В. ПЕТРОВОЙ, Москва 2010

20. Рак груди в России
• 23,718.5 смертей
ежегодно (из 476,000 в
мире)
• 16.5 смертей на
100000 человек в год
(более чем в два раза
выше среднего
мирового показателя
7.7)
• 288,047.7 лет жизни
теряется ежегодно
• 199.9 лет жизни на
100000 человек в год

21. Сравнение с мировыми показателями
• Пятилетняя выживаемость онкологических
больных:
– во Франции 57,9%,
– в США 63%
– В России она не достигает и 43%!
• Это самый низкий показатель в Европе!
• Запоздалая диагностика, лечение устаревшими
препаратами

22. Снижение на треть смертности от
онкозаболеваний в США и Европе
за последние 20 лет было достигнуто
благодаря применению
инновационных диагностических
и терапевтических методов

23. Диагностика онкологических
заболеваний
• Для ранней диагностики рака важны
СКРИНИНГОВЫЕ ТЕСТЫ
– Целью скрининга является раннее активное выявление
бессимптомного рака и его лечение
• Наиболее распространенные скрининг-тесты:
– Маммография (диагностика рака груди),
– Pap-test (диагностика рака шейки матки)
– Определение онкомаркеров с крови: например, повышение PSA
(prostate specific antigen) может свидетельствовать о раке
простаты
– Большинство других скрининг-тестов на онкомаркеры менее
специфичны, с высоким риском ложно-позитивных и ложно-
негативных результатов

24. Диагностика онкологических
заболеваний
• В большинстве случаев онкозаболевание выявляется на
основании УЖЕ СУЩЕСТВУЮЩИХ СИМПТОМОВ
пациента, и последующего медицинского обследования
(физического, УЗИ, рентгенологического и т.п.)
• Для подтверждение диагноза проводятся
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ
– На их основе ставится диагноз и определяется стадия развития
заболевания

25. Молекулярная Диагностика Рака
• Обнаружение дефектных генов
и белков, вызывающих
нарушение клеточной
коммуникации – ключевая
проблема диагностики рака
•Для этого клетку необхоимо
разрушитть и проанализировать
ее биомолекулярное
Гены содержимое
Белки
мРНК

26. Молекулярные диагностические
методы применяются для
• Разработки новых скрининговых тестов
• Дизайна новых лекарств
• Контроля динамики и эффективности
лечения
• Предсказания ответа на лечение

27. Причина низкой эффективности целевой
терапии на популяционном уровне
- индивидуальные различия между людьми
Фенотип определяется
Генетические и множеством факторов:
фенотипические различия Генетикой
проявляются в различиях Окружающей средой
функционирования Жизненными выборами
молекулярных
...
биохимических сетей
Отпечатки указательного пальца
генетически идентичных близнецов
Экстремальный пример:
генетически идентичные
близнецы фенотипически
различны
Lee Hood, Institute for Systems Biology

28. • Молекулярные механизмы рака чрезвычайно сложны
и разнообразны
• Практически невозможно правильно определить
молекулярные мишени для целевой терапии исходя
только из эспериментальных наблюдений и интуиции
• Необходима разработка специальных теоретических
подходов с целью осмысления данных и пострения
предсказательных моделей

29. Скрининговые тесты на основе анализа
No cancer
протеома
Mass spectrometry
Proteins
Blood
sample
Proteins
Blood Best fit molecular fingerprint
sample Cancer Normal
marker proteins marker proteins
Mass spectrometry
Cancer

30. Проблемы anti-ErbB2 терапии
• Существенная вариабельность эффективности препаратов у разных
пациентов, вплоть до полной резистентности к лекарству:
• Сочетание химиотерапии с Herceptin дает лишь скромный прирост в эффективности
(по сравнению с просто химиотерапией)
• 96% vs 95% выживаемости, 1год (Piccart-Gebhart et al., 2005)
• 91% vs 87%, 4 года (Romond et al., 2005).
• Большинство пациентов получают неподходящее им дорогостоящее
лечение, с опасными токсическими побочными эффектами
• Единственный биомаркер используемый при назначении терапии - ЕrbB2+
• Необходима разработка новых подходов для грамотной стратификации
пациентов при назначении препаратов и идентификации новых мишеней для
комбинированной терапии

31. Методология: системный подход
• Анализ фосфо-протеома в нескольких клеточных линиях,
воспириимчивых и резистентных к анти-ErbB2 препаратам
• Построение математических моделей ключевых сигнальных
путей вовлеченных в онкогенез данного типа рака и их
валидизация на основе фосфо-протеомных данных
• Компьютерный анализ моделей (исследование локальной и
глобальной чувствительности) с целью
– Идентификации новых мишеней для целевой терапии
– Анализа механизмов резистентности к целевым препаратам
– Иденитификации биомаркеров резистентности
– Предложения эффективных комбинированных препаратов

32. Методология: системный подход
Анализ Модель Компьютерный
Фосфо- сигнальных анализ
протеома путей (спец.алгоритмы)
suppression
Sensistivity
Resistance
Signal
Тестирование • Новые мишени для целевой терапии
in vitro и в • Биомаркеры резистентности
клинике • Комбинированная терапия

33. Методология: системный подход
Анализ Модель Компьютерный
Фосфо- сигнальных анализ
протеома путей (спец.алгоритмы)
suppression
Sensistivity
Resistance
Signal
Тестирование • Новые мишени для целевой терапии
in vitro и в • Биомаркеры резистентности
клинике • Комбинированная терапия

34. Методология: системный подход
Анализ Модель Компьютерный
Фосфо- сигнальных анализ
протеома путей (спец.алгоритмы)
suppression
Sensistivity
Resistance
Signal
Тестирование • Новые мишени для целевой терапии
in vitro и в • Биомаркеры резистентности
клинике • Комбинированная терапия

35. Модель передачи сигнала в ErbB3/2 сигнальной сети
в присутствии анти-ErbB2 ингибитора

36. Методология: системный подход
Анализ Модель Компьютерный
Фосфо- сигнальных анализ
протеома путей (спец.алгоритмы)
suppression
Sensistivity
Resistance
Signal
Тестирование • Новые мишени для целевой терапии
in vitro и в • Биомаркеры резистентности
клинике • Комбинированная терапия

37. Анализ глобального профиля
-Per +Per
чувствительности передачи
сигнала в отстутствие и в
присутствие анти – ErbB2
ингибитора
Позволяет выявить ключевые белки,
нарушение функции которых ведет к
искажению передачи сигнала
•Онкомаркеры
•Новые мишени для терапии
•Биомаркеры резистентности
•Комбинированная терапия
A.Sorokin

38. Методология: системный подход
Анализ Модель
Специальный
Фосфо- сигнальных
анализ модели
протеома путей
suppression
Sensistivity
Resistance
Signal
Тестирование • Новые мишени для целевой терапии
in vitro и в • Биомаркеры резистентности
клинике • Комбинированная терапия

39. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯВ РОССИИ В 2008 ГОДУ
Под редакцией В.И. ЧИССОВА, В.В. СТАРИНСКОГО,Г.В. ПЕТРОВОЙ, Москва 2010

40. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯВ РОССИИ В 2008 ГОДУ
Под редакцией В.И. ЧИССОВА, В.В. СТАРИНСКОГО,Г.В. ПЕТРОВОЙ, Москва 2010

41. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯВ РОССИИ В 2008 ГОДУ
Под редакцией В.И. ЧИССОВА, В.В. СТАРИНСКОГО,Г.В. ПЕТРОВОЙ, Москва 2010

42. Скрининговые тесты на основе анализа
протеома
Паттерны
специфических
белков
Best fit molecular fingerprint
Normal Cancer

43. Diagnostics can stratify populations by drug response
Diagnostic test positive
Likely to benefit from
Dx+ therapy
Tx+ Toxicity test
positive
Likely to have toxic
Dx- response
Diagnostic test negative
Not likely to benefit from
therapy
September 2010 Confidential 43

44. Спектр теоретических подходов для анализа
данных и разработки предсказательных
моделей
SPECIFIED ABSTRACTED
Differential equations
Markov chains
Bayesian networks
mechanisms Boolean/fuzzy logic models
Statistical mining
(including
molecular
structure-based influences
computation) relationships
Doug Lauffenburger, MIT

45. Рак легких в России
•В России самые высокие
показатели по курению в мире: –
курят 70% населения старше 15 лет;
•59,000 смертей от рака легких
ежегодно (40.0 / 100,000 человек)

46. Lack of response has enormous
costs
Aspect Numeric
2008 Rx spend, US 292 B$ (of 800 B$ WW)
Percent Rx not effective 20 – 90% (average 50%)
Adverse events, US ~2,000,000
Fatal adverse events, US ~100,000
Cost adverse drug events, US Cost – 45-135 B$
Percent events avoidable 20 – 35%
Percent of care decisions informed by 70%
diagnostics
Diagnostics as percent of healthcare 3-4%
market
http://www.dnapolicy.org/images/issuebriefpdfs/PGx%20IB.pdf Jerel Davis, McKinsey & Co
September 2010 Confidential 46