5. 5
META-HERP
Клиническая эффективность циклоферона при вич- и герпесных инфекциях у детей и взрослых:
систематический обзор и результаты мета-анализа
Мазина Н.К. и др., 2018
получение обобщенной количественной оценки клинической эффективности ЦКФ при лечении
пациентов с герпетической инфекцией разной локализации и ВИЧ-инфицированных пациентов
(взрослых и детей) после систематического обзора опубликованных результатов
контролируемых клинических исследований и их мета-анализа
Контролируемое, Когортное
DS
Вирус простого герпеса (ВПГ); ВИЧ; СПИД; атопический дераматит;
рецидивирующий генитальный герпес;
Данные
Пациенты
Препарат
Основная группа
672
Циклоферон Плацебо
Цель:
Тип
исследования:
Контрольная группа
602
6. 6
META-HERP. Отобранные статьи
№
Стать
я
Название статьи Авторы
Кол-во
пациентов в
РКИ
Численность
группы базовой
терапии
Численность
группы
циклоферона
1 [2]
Циклоферон в комплексной терапии
герпетической инфекции у больных атопическим
дерматитом
Бархатова Т.С.,
Шульдяков А.А.,
Гаврилова И.Б.,
Сретенская Д.А.
40 20 20
2 [9]
Клинико-иммунологическая эффективность
таблеток циклоферона в терапии ВИЧ-инфекции
Змушко Е.И., Сизова
Н.В., Коваленко А.Л.,
Аспель Ю.В., Смольская
Т.Т.
66 31 35
3 [15]
Эффективность циклоферона в терапии
ВИЧ-инфекции у наркозависимых
Исаков З.А. Рахманова
А.Г., Коваленко А.Л.,
Кокшарова Е.П., Сельков
С.А., Аспель Ю.В.
175 88 87
4 [10]
Влияние иммуномодулирующей терапии на
метаболический ответ лимфоцитов у больных
ОРВИ на фоне герпетического инфицирования
Иванова В.В., Говорова
Л.В,, Вершинина Е.Н.
50 20 30
5 [14]
Линимент циклоферона в лечении
герпетической инфекции
Исаков В.А.,
Никифоров Б.Н.,
Семенова Т.Б., Рыбалкин
С.Б., Рязанцев Н.И.,
Спиридонов В.Е.,
Агержаноков А.К.
146 74 72
6 [19]
Индуктор интерферонов 1 и 2 типов
(Циклоферон) в терапии детей, больных
пиелонефритом, ассоциированным с
герпесвирусами
Орехова С.Б.,
Ботвиньев О.К., Романцов
М.Г.
62 34 28
7 [13]
Оптимизация комплексной терапии
рецидивирующего генитального герпеса
Исаков В.А., Коваленко
А.Л., Ермоленко Д.К.
164 80 84
8 [24]
Терапия различных клинических проявлений
Романцов М.Г.,
Рыбалкина Т.С., Исаков
511 230 281
7. 7
META-HERP.
Согласно полученным результатам, значения числа положительных исходов лечения, как
правило, превосходили значения числа положительных исходов профилактики практически по
всем исследованным точкам
1
Показатель числа больных, которых необходимо лечить дополнительно ЦКФ для достижения
благоприятного исхода (ЧНБЛ), в 74% случаев имел значения, не превышающие 10, что
отражало высокое качество и эффективность вмешательства с участием ЦКФ
2
50.5
72.5
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Эффективность профилактики Эффективность лечения
Эффективность применния циклоферона, доли
положительных исходов
74
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Процент случаев, при которых
показатель ЧНБЛ не превышал
10, %
Исход – клинически значимое явление у пациентов изучаемой и контрольной групп
8. 8
META-HERP.
Значения показателя абсолютной пользы (ПАП) в 48% случаев превышали порог 20%,
значения показателя относительной пользы (ПОП) в 61% случаев превышали порог 25%, то
есть свидетельствовали о клинической значимости эффекта.
Исход – клинически значимое явление у пациентов изучаемой и контрольной групп
48
61
0
10
20
30
40
50
60
70
Повышение абсолютной
пользы применения
циклоферона
Повышение относительной
пользы применения
циклоферона
Доля случаев, превышающих пороговые
значения для параметров
эффективности применения…
22
91
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Повышение абсолютной
пользы применения
циклоферона
Повышение относительной
пользы применения
циклоферона
Средние значения для параметров
эффективности применения
циклоферона, %
9. 9
META-HERP
От ношение шансов позит ивного исхода под влиянием ЦКФ при лечении ВИЧ и
герпет ической инфекции у взрослых и дет ей после мет а-анализа совокупност и оценочных
показат елей
Отношения шансов улучшения исхода ОШ
позитивных исходов на фоне применения
ЦКФ в 96% случаев было больше 1,0.
При включении ЦКФ в схемы лечения ВИЧ-
инфекции и герпесной инфекции
обобщенная оценка lgОШ, полученная в
ходе мета-анализа по совокупности
оценочных показателей резко сдвигалась
вправо по оси абсцисс «в пользу ЦКФ» и
составила 3,97
Точки в виде квадратов – значения lgОШ эффектов ЦКФ; в квадратных скобках
– ссылки на публикации, включенные в систематический обзор и мета-анализ;
ось абсцисс (логарифмическая) – lgОШ; lgОШ=1 – линия нулевого эффекта;
серые ромбовидные точки – обобщенные значения lgОШ в мета-анализе
10. 10
META-HERP. Таблетки
Выявленные положит ельные исходы по от обранным ст ат ьям
№ Нозология Исходы
Доля
позитивных
исходов
лечения БТ,%
Доля
позитивных
исходов
лечения ЦФ,%
2
Вич-инфекция
2Б+2В и 3А+3Б
стадии
1. Уменьшение лимфатических узлов 9 34
2. Отсутствие новых ВИЧ-индикаторных
инфекций.
74 100
3. Уменьшение вирусной нагрузки (ВН) в 2-5
раз.
15 45
4. Отсутствие ВН > 100000 копий/мл. 81 91
3
Вич+вирусный
гепатит
С+вирусный
гепатит В
1. Увеличение CD4+ >800 клеток 28 32
2. Уменьшение ВН в 2-5 раз через 6 мес. 30 41
3. Увеличение ВН 36 45
11. 11
META-HERP. Таблетки
Унифицированные парамет ры клинической эффект ивност и ЦКФ для
лекарст венной формы
№ Исходы
Повышение
абсолютной
пользы
ПАП, %
Повышение
относительн
ой пользы
ПОП,%
ЧБНЛ
Отношение
шансов
улучшения
исхода
2
1. Уменьшение лимфатических узлов 25 278 4 4,87
2. Отсутствие новых ВИЧ-
индикаторных инфекций.
26 35 4 12,2
3. Уменьшение вирусной нагрузки (ВН)
в 2-5 раз.
30 200 3 4,4
4. Отсутствие ВН > 100000 копий/мл. 10 12 10 3,8
3
1. Увеличение CD4+ >800 клеток 4 14 25 0,47
2. Уменьшение ВН в 2-5 раз через 6
мес.
11 37 9 0,54
3. Увеличение ВН 9 25 11 0,5
12. 12
META-HERP. Раствор
Выявленные положит ельные исходы по от обранным ст ат ьям
№ Нозология Исходы
Доля
позитивных
исходов
лечения БТ,%
Доля
позитивных
исходов
лечения ЦФ,%
4
Герпесвирусное
поражение
Отсутствие осложнений: 1 - в виде бронхита 70 87
Отсутствие осложнений: 2 - в виде
пневмонии.
75 87
7
Рецидивирующи
й генитальные
герпес
1. Отсутствие рецидива спустя 1 месяц
после лечения
60 82
2. Увеличение продолжительности ремиссии
в 2-5 раз.
85 80
9
Генитальный
герпес
1. Нормализация микрофлоры влагалища 63 91
13. 13
META-HERP. Раствор
Унифицированные парамет ры клинической эффект ивност и ЦКФ для
лекарст венной формы
№ Исходы
Повышение
абсолютной
пользы ПАП,
%
Повышение
относительн
ой пользы
ПОП,%
ЧБНЛ
Отношение
шансов
улучшения
исхода
4
Отсутствие осложнений: 1 - в виде
бронхита
17 24 6 2,4
Отсутствие осложнений: 2 - в виде
пневмонии.
12 16 8 2,2
7
1. Отсутствие рецидива спустя 1
месяц после лечения
22 37 5 3,1
2. Увеличение продолжительности
ремиссии в 2-5 раз.
-5 -6 -20 0,74
9
1. Нормализация микрофлоры
влагалища
28 44 4 32,1
14. 14
META-HERP. Смешенные формы
Выявленные положит ельные исходы по от обранным ст ат ьям
№
Нозология,
форма ЛС
Исходы
Доля
позитивных
исходов
лечения БТ,%
Доля
позитивных
исходов
лечения ЦФ,%
4
Герпес при
пиелонефрите,
ЦКФ раствор,
таблетки
1.Клинико-лабораторная ремиссия в
течение 1 года после лечения.
47 64
2.Отсутствие рецидивов пиелонефрита в
течение 1 года после лечения.
47 71
8
Герпес: разные
клинические
проявления,
таблетки, ЦКФ
линимент.
1.Отсутствие реактивации вирусного
процесса в течение 6 мес. при генитальном
герпесе.
13 72
2.Простой герпес. Сокрашение
длительности везикуляции.
23 88
3.Ускоренная эпителизация элементов сыпи. 54 84
4.Опоясывающий лишай: - увеличение
длительности ремиссии больше, чем в 5
раз.
15 76
5.отсутствие осложнений в виде эрозий. 74 87
6.отсутствие боли после 3 недель лечения. 47 54
15. 15
META-HERP. Смешенные формы
Унифицированные парамет ры клинической эффект ивност и ЦКФ для
лекарст венной формы
№ Исходы
Повышение
абсолютной
пользы ПАП, %
Повышение
относительной
пользы ПОП,%
ЧБНЛ
Отношение шансов
улучшения исхода
4
1.Клинико-лабораторная ремиссия в течение 1
года после лечения.
17 36 6 2,1
2.Отсутствие рецидивов пиелонефрита в
течение 1 года после лечения.
24 51 4 2,8
8
1.Отсутствие реактивации вирусного процесса
в течение 6 мес. при генитальном герпесе.
59 454 2 17,9
2.Простой герпес. Сокрашение длительности
везикуляции.
65 283 2 26,7
3.Ускоренная эпителизация элементов сыпи. 30 56 3 4,4
4.Опоясывающий лишай: - увеличение
длительности ремиссии больше, чем в 5 раз.
61 407 2 16,2
5.отсутствие осложнений в виде эрозий. 13 18 8 2,4
6.отсутствие боли после 3 недель лечения. 7 15 14 1,2
7.отсутствие боли при выписке. 6 8 17 1,45
16. RESIST. Выводы:
Результаты исследования:
Проведенный в настоящей работе анализ
формализованных параметров клинической
эффективности ЦКФ (ЧИЛ, ЧИК, ПОП, ПАП, ЧБНЛ) с
помощью стандартных методов описательной
статистики позволил убедиться в преимуществе этого
препарата перед базисной терапией при лечении ВИЧ-
и герпетической инфекции у взрослых и детей.
1
Оценка эффективности ЦКФ более чем 3х кратно
повышает шансов наступления позитивных эффектов
под влиянием ЦКФ при ВИЧ- и герпесной инфекции
2
На основании результатов мета-анализа можно
утверждать, что применение ЦКФ в качестве
профилактического и лечебного средства при ВИЧ- и
герпесной инфекции у детей и взрослых повышает
шансы ускоренного выздоровления и устойчивой
ремиссии заболевания более, чем в 3 раза в
сравнении с традиционными схемами
3
17. 17
HERPES SIMPLEX
Использование циклоферона в терапии рецидивирующего простого герпеса
Исаков В.А. и др.,
2010
клинико-лабораторное исследование эффективности оральной лекарственной
формы циклоферона для лечения РГВИ
Рандомизированное, Контролируемое, Когортное
DS герпес-вирусная инфекция; вирус простого герпеса; генитальный герпес
Данные
Пациенты
Препарат
Группа 1
38
Циклоферон
51
Ацикловир +
циклоферон
Цель:
Тип
исследования:
Терапия
2 таблетки по 0,15 г 1
раз в сутки на
1,2,4,6,8,11,14,17,20,23,2
6,29 день
Группа 2 Группа 3
36
Ацикловир
Таблетки 0,2 г орально 5
раз в сутки (8-10 дней)
ЦФ и АЦ совместно по
описанным выше
схемам
18. 18
HERPES SIMPLEX
.
Выявлено, что частота обострений в г-1 достоверно снизилась по сравнению с группой 2, то
есть ЦФ более эффективно уменьшает частоту рецидивов герпеса, чем АЦ
8.9
2.7
9.6
4.4
9.7
3.9
0
2
4
6
8
10
12
До лечения После лечения
Количество обострений простого герпеса в
год
Циклоферон (N=38)
Ацикловир (N=36)
8.9
3.9
6.4
3.6
6.4
3
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
До лечения После лечения
Длительность рецедивов герпеса, дни
Циклоферон (N=38)
Ацикловир (N=36)
Динамика уменьшения интенсивности рецидивов в г-1 была выше, чем в г-2, следовательно
тЦФ более эффективно, чем АЦ, сокращают время рецидива герпеса у обследованных
пациентов.
19. 19
HERPES SIMPLEX
Результаты и обсуждение
Интенсивность обострений простого герпеса
Интенсивность проявлений ГИ
оценивалась лечащим врачом по 5-
бальной шкале
Группы Терапия До лечения
После
лечения
Группа 1
(n=38)
Циклоферон 4,5 1,7
Группа 2
(n=36)
Ацикловир 4,1 2,1
Группа 3
(n=51)
Циклоферон+
ацикловир
4,3 1,6
20. 20
HERPES SIMPLEX. Результаты и обсуждение
Монотерапия и сочетание тЦФ с АЦ приводили к увеличению уровня продукции ИФН α/β
практически до нормы (р<0,05), тогда как на фоне АЦ уровень продукции ИФН после лечения
оставался ниже нормальных значений. Наибольший стимулирующий эффект в отношении
продукции ИФНα/β наблюдался у пациентов г-3, принимавших одновременно тЦФ и АЦ (р<0,05). В
отношении средних величин прироста продукции ИФН-γ значимых различий между группами не
было, следовательно изучаемые препараты и их сочетание равноценны по своему воздействию на
продукцию ИФН-γ клетками в культуре
178
240
123
174
133
208
0
50
100
150
200
250
300
До лечения После лечения
Уровень продукции ИФН-α/β у больных
герпесом, МЕ/мл
Циклоферон (N=38) Ацикловир (N=36)
Циклоферон+Ацикловир (N=51)
68
56
38
50
44
44
62
54
68
0 20 40 60 80
Снижение частоты обострений
в год, % от исходного
Уменьшение интенсивности
рецидива в днях, % от
исходного
Повышение уровня продукции
ИФН, % от исходного
Изменение клинических и лабораторных
показателей в процентном соотношении
Циклоферон + Ацикловир (n=51)
Ацикловир (n=36)
Циклоферон (n=38)
21. HERPES SIMPLEX. Выводы:
Результаты исследования:
На основании клинического обследования пациентов можно
сделать вывод о том, что применение тЦФ для лечения ГИ
улучшает основные клинические показатели состояния
больного в большей степени, чем ацикловира
1
Таблетки ЦФ хорошо переносятся и не вызывают побочных
эффектов, не обладают иммунотоксическими свойствами.
Наиболее эффективным в терапии рецидивирующей ГИ
оказалось сочетанное использование АЦ и индуктора ИФН
тЦФ. Таблетированная форма ЦФ эффективно индуцировала
выработку ИФН-α/β и, в меньшей степени, ИФН-γ, а также
повышала цитотоксическую активность НК-клеток,
обеспечивая таким образом противовирусное действие
препарата
2
Монотерапия тЦФ может эффективно использоваться для
профилактики рецидивов ГИ. Действие ЦФ не связано с его
метаболизмом (неизмененная молекула ЦФ является
действующим индуктором), что позволяет одинаково
эффективно использовать препарат в генетически
гетерогенных группах пациентов
3
22. 22
MOD HERP
Модифицированная терапия герпетической инфекции
Сологуб Т.В. и др.,
2011
изучение эффективности циклоферона у больных с герпетической болезнью.
Контролируемое, Когортное
DS Генитальный герпес
Данные
Пациенты
Препарат
Группа 1
170
Циклоферон
170
Ацикловир +
циклоферон
Цель:
Тип
исследования:
Терапия
согласно инструкции по
медицинскому
применению
Группа 2 Группа 3
170
Ацикловир
согласно инструкции по
медицинскому
применению
ЦФ и АЦ совместно по
описанным выше
схемам
23. 23
MOD HERP
Результаты и обсуждение
Распространенность (%) местных проявлений заболевания у наблюдаемых больных
Из 510 пациентов,
принявших участие в
исследовании, полностью
прошли запланированный
курс лечения 497, т.е. 2,5%
больных выбыли: 5 из них
лечились ацикловиром, 4
получали циклоферон, а 4
— циклоферон и ацикловир
Клинические проявления
1-я группа
(ациклови
р)
2-я группа
(циклоферо
н)
3-я группа
(ацикловир
+
циклоферо
н)
Эритематозное пятно 85,8 81,2 84,7
Отек вокруг пятна 96,4 94,7 96,4
Пузырьки на коже и слизистой 100 100 100
Язвочки на коже и слизистой 88,8 88,8 86,0
Корочки на коже и слизистой 25,0 24,7 24,7
Трещины в области слизистой
или кожи
27,6 20,0 20,0
Зуд/жжение в области
поражения
40,5 35,7 34,1
К моменту начала лечения у наблюдаемых больных обострение заболевания подтверждено типичной
клинической симптоматикой. Высыпания отмечались на слизистых оболочках половых органов, везикулярные
элементы сохранялись во время предыдущих обострений в среднем до 6—8 дней, а полная эпителизация
наступала через 11—21 день
24. 24
MOD HERP
Длительность клинических проявлений генитального герпеса, дни
Срок эпителизации и заживления герпетических элементов составлял 6,5±0,51 дня при
использовании комбинированной схемы лечения и 6,4±0,8 дня при использовании стандартной
схемы ацикловиром.
После лечения больных с
включением циклоферона период
ремиссии сохранялся на протяжении
6 мес последующего наблюдения у
71,6% больных, а после лечения
комбинированной схемой лечения
ацикловиром и циклофероном — у
72,9%.
3.8
1
1.6
2.1
2.4
6.4
4.1
0.8
1.8
2.2
2.6
6.6
4
1
1.8
2.4
2.2
6.5
0 1 2 3 4 5 6 7
Местные субъективные проявления
Интоксикация
Везикулярная стадия
Эрозивная стадия
Стадия эпителизации (образование
корочек)
Продолжительность рецидива
3-я группа (ацикловир + циклоферон), n=166
2-я группа (циклоферон), n=166
1-я группа (ацикловир), n=165
25. 25
MOD HERP
У не имевших обострения пациентов индекс
стимуляции составил 29,2%, а у больных с
обострением инфекционного процесса —
15,3%. У пациентов без обострения
заболевания, получавших циклоферон,
индекс стимуляции составил 25%, а у
больных, пролеченных ацикловиром +
циклофероном — 33,3%, против 25,8 и
10,5% у больных на фоне комбинированной
терапии с обострением инфекционного
процесса
Циклоферон не уступает по
фармакотерапевтической эффективности
комбинированной терапии и должен быть
препаратом выбора в лечении
генитального герпеса как частного случая
герпетической болезни, поскольку
соотношение «затраты—эффективность»
составляет 27,95 у пациентов, получавших
терапию циклофероном с ацикловиром, и
12,98 у больных, получавших терапию
циклофероном, составив 1:2.
Показатели
Схемы терапии
Ацикловир+
Циклоферон
Циклоферон
Стоимость терапии 1305 руб. 519 руб.
Клиническая
эффективность (PCR
отриц. в течение 6
месяцев после окончания
терапии)
46,7% 40,0%
Соотношение затраты
– эффективность
27,95 12,98
Анализ «затраты-эффективность» при применении схем
комбинированной терапии герпетической инфекции генитальной
локализации
26. 26
MOD HERP
Эффект ивност ь т ерапии больных генит альным герпесом
Через 6 мес наблюдения за больными рецидивирующим генитальным герпесом реактивация
вирусного процесса отмечена у 87,2% пролеченных ацикловиром, у 27,7% получавших
циклоферон и у 26,5% получавших ацикловир и циклоферон
Исход заболевания с выходом в клиническую ремиссию у пациентов, пролеченных
циклофероном, выше и сопоставим с результатами комбинированной терапии у пациентов,
получавших ацикловир
8.5 10.3
87.2
21.8
39.8
31.9
27.7
71.6
46.9
26.5 26.5
72.9
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
PCR(-) PCR(+-) PCR(+) 6 мес
наблюдения
Клиническая
эффективность
1-я группа (ацикловир), n=165
2-я группа (циклоферон), n=166
3-я группа (ацикловир + циклоферон), n=166
0.218
0.782
0.28
0.717
0.283
2.53
0.729
0.271
2.69
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
Возможность
наступления
клинической
ремиссии (R1)
Риск отсутствия
клинической
ремиссии (R2)
Относительная
вероятность
наступления
клинической
ремиссии (RR)
1-я группа (ацикловир)
2-я группа (циклоферон)
3-я группа (ацикловир + циклоферон)
27. MOD HERP. Выводы:
Результаты исследования:
Совершенствование терапии (применение
циклоферона, циклоферона + ацикловира) имеет
очевидные преимущества перед использованием
только ацикловира, поскольку подавление репликации
вируса наблюдалось в 72,3 и 73,5% случаев
соответственно при использовании циклоферона и
ацикловира + циклоферона.
Циклоферон является эффективным средством,
которое можно использовать не только с целью
купирования клинических проявлений, но и с целью
профилактики рецидивов
28. 28
ENDOMETRIUM
Патогенетическое обоснование иммуномодулирующей терапии наружного генитального
эндометриоза
Ярмолинская М.И.; Сельков С.А., 2009
изучение антипролиферативных компонентов иммунной системы у больных
наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) и разработка патогенетически
обоснованной иммуномодулирующей терапии
Контролируемое, Когортное
DS Эндометриоз
Данные
Пациенты
Препарат
Основная группа
489
монотерапия или в сочетании с
агонистами гонадотропин-
рилизинг гормона, с
антагонистами гонадотропинов
Цель:
Тип
исследования:
96
Основная группа Группа сравнения
239
монотерапия или в сочетании с
агонистами гонадотропин-
рилизинг гормона, с
антагонистами гонадотропинов
Терапия
Циклоферон 250 мг/2 мл
внутримышечно на 1, 2, 4, 6, 8-й
дни менстр.ц., повтор ч/з 2 нед.
Циклоферон по 2 таб. 2 р/д в 1,
2,4,6 и 8-й дни менстр.ц., повтор
ч/з 2 нед
29. 29
ENDOMETRIUM
Иммунологические показат ели в периферической крови больных НГЭ и в конт рольной группе
У пациенток с НГЭ
отмечалось значительное
снижение функциональной
активности NK-клеток в
периферической крови по
сравнению с контролем
У больных НГЭ отмечалось
достоверное снижение
функциональной активности
NK-клеток как в
периферической крови, так и
в перитонеальной жидкости
по сравнению с
показателями в контрольной
группе. Цитотоксический
индекс (ЦИ) NK-клеток
отрицательно коррелировал
(r =-0,46; p<0,01) со
степенью
распространенности
заболевания.
*Средние значения
Показатели*
НГЭ I
степен
и
НГЭ II
степен
и
НГЭ III
степен
и
НГЭ IV
степен
и
Контрол
ь
ЦИ NK-клеток (%)
(n=728)
35,1
(n=306)
32,4
(n=167)
29,3
(n=95)
24,3
(n=160)
49,3
(n=96)
Общий сыв. IFN
ME/мл
(n=1026)
27,2
(n=421)
26,1
(n=257)
27,7
(n=134)
26,9
(n=214)
8,3
(n=96)
Способность к
продукции IFN-/
ME/мл
177,2
(n=421)
148,3
(n=257)
199,4
(n=134)
84,2
(n=214)
288,3
(n=96)
Способность к
продукции IFN-
ME/мл
43,8
(n=421)
34,7
(n=257)
39,7
(n=134)
21,3
(n=214)
172,6
(n=96)
30. 30
ENDOMETRIUM
Иммунологические показат ели в перит онеальной жидкост и больных НГЭ и в конт рольной группе в
лют еиновую фазу менст руального цикла
Количество клеток фенотипа
CD3-/(CD16+CD56+) в
перитонеальной жидкости
больных НГЭ хотя и
превышало аналогичный
показатель у женщин
контрольной группы, однако
не имело существенных
различий в зависимости от
степени распространенности
заболевания
*Средние значения
Показатели*
НГЭ I
степен
и
НГЭ II
степен
и
НГЭ III
степен
и
НГЭ IV
степен
и
Контрол
ь
(n=96)
ЦИ NK-клеток (%)
(n=87)
32,4
(n=31)
29,6
(n=19)
25,4
(n=15)
20,8
(n=22)
45,7
(n=26)
NK- клетки
CD3/(CD16+CD56+)
(%) (n=112)
19,3
(n=35)
18,6
(n=30)
17,4
(n=24)
18,1
(n=23)
12,2
(n=17)
Общий IFN ME/мл
(n=87)
3,4
(n=31)
3,2
(n=19)
3,9
(n=15)
3,5
(n=22)
2,9
(n=26)
31. 31
ENDOMETRIUM
Цит от оксический индекс NK клет ок у больных с НГЭ до и после лечения Циклофероном
После лечения Циклофероном у всех пациенток отмечалось возрастание цитотоксического
индекса NK-клеток (р<0,01 для всех групп). При I степени – до 48,1±1,5%, при II cтепени – до
46,3±1,4%, при III степени – до 47,7±1,5%, при IV cтепени выявлено наиболее значительное
изменение цитотоксического индекса – до 51,2±1,6%
35.1
32.4
29.3
24.3
49.3
48.1 46.3 47.7
51.2
0.0
10.0
20.0
30.0
40.0
50.0
60.0
I степень НГЭ II степень НГЭ III степень НГЭ IV степень НГЭ Контроль
ЦИ
NK-клеток
(%)
До лечения После лечения
32. 32
ENDOMETRIUM
Для более объективной количественной
оценки полученного эффекта лечения
Циклофероном нами был введен
коэффициент стимуляции (КСт), с помощью
которого можно рассчитывать прирост
способности лимфоидных клеток к продукции
интерферонов.
После лечения Циклофероном у всех
пациенток наблюдалась достоверное
увеличение продукции интерферона,
особенно выраженное при II и IV степенях
заболевания (p<0,05). Коэффициент
стимуляции
• при I степени НГЭ составил 69,3±6,2%
• при II степени – 259,2±24,1%
• при III cтепени – 47,6±4,2%
• при IV степени – 396,5±33,2%.
У 8 (из 27) больных, получавших только Циклоферон, через 6 месяцев после окончания курса лечения были
проведены контрольные лапароскопии. В четырех (50%) случаях очагов эндометриоза обнаружено не
было, у четырех пациенток (50%) наблюдалось значительное уменьшение степени распространенности
процесса. У остальных больных, получавших монотерапию Циклофероном, контрольные лапароскопии не
проводились в связи с полным отсутствием клинических проявлений эндометриоза. У 13 больных после
проведения монотерапии Циклофероном наступила беременность
33. 33
ENDOMETRIUM
Результаты трехлетнего наблюдения за
206 больными НГЭ с бесплодием после
проведенного лапароскопического удаления
эндометриоидных очагов с последующим
назначением агонистов ГнРГ на фоне
иммуномодулирующей терапии,
рекомендованной на основании изучения
компонентов иммунной системы, показали
следующие результаты:
• беременность в течение первых 12
месяцев после окончания терапии
наступила у 102 (49,5%) больных,
• в течение последующих 12 месяцев – у
39 (18,9%) женщин.
• через 3 года после окончания лечения
агонистами ГнРГ беременность
наступила только у 4 пациенток (2%).
Частота наступления беременности в
течение 3-лет после проведения
хирургического лечения в группе больных
НГЭ, получавших только агонисты ГнРГ
составила 63,6%.
Общий процент наступления
беременности в течение 3 лет в данной
группе составил 70,4%.
Рецидивы НГЭ через 2 года после окончания комбинированного лечения (хирургическое,
агонисты ГнРГ и иммуномодуляторы) отмечены у 48 (23,3%) больных, через 3 года - выявлены
еще у 42 (20,4%) женщин. Таким образом, общая частота рецидивов НГЭ в данной группе
составила 43,7%
34. ENDOMETRIUM. Выводы:
Результаты исследования:
Полученный положительный опыт позволяет
рекомендовать интерферон и его индукторы в
качестве эффективных средств патогенетической
терапии генитального эндометриоза после
обязательного изучения параметров системы
иммунитета.
35. 35
HPV TREAT
Значение местного применения индукторов интерферона в комплексном лечении женщин с
папилломавирусной инфекцией
Кунцевич Л.Д. и др., 2010
изучить эффективность комплексного лечения женщин, больных аногенитальными
бородавками, в состав которого (наряду с деструктивной терапией) включено введение
циклоферона (внутримышечное или с помощью электрофореза).
Контролируемое, Когортное
DS
Вирус простого герпеса (ВПГ); ВИЧ; СПИД; атопический дераматит;
рецидивирующий генитальный герпес;
Данные
Пациенты
Препарат
Основная группа
62
деструктивная терапия +
циклоферон внутримышечно
циклоферон с помощью
абдоминально-сакрального
электрофореза
Цель:
Тип
исследования:
Контрольная группа
33
Терапия
в/мышечно 2 мл р-ра через
день
Ч/з день
36. 36
HPV TREAT
Сопут ст вующие заболевания
У большинства больных
обеих групп выявлены
сопутствующие
урогенитальные заболевания
(у 73,4% больных I-й и у
61,6% больных II-й группы
Данные анамнеза
свидетельствуют, что
длительность манифестных
проявлений ВПЧ-инфекции у
большинства больных
превышала 1 месяц и у
значительной части женщин
(у 41,9% больных I-й и у
48,5% больных II-й группы)
составляла 3-6-12 и более
месяцев
Характеристика и
локализация
аногенитальных
бородавок
Группы обследованных
I группа (N=62) II группа (N=33)
абс.
число
% абс. число %
Множественные 35 56,5 24 72,7
Единичные 27 43,5 9 27,3
Поражение одной
области
30 48,4 20 60,6
Поражение 2-х и более
областей
32 51,6 13 39,4
Область наружных
гениталий
60 96,8 31 93,9
Внутривлагалищные 11 22,6 5 15,2
Шейка матки 8 12,9 6 18,2
Перианальная область 20 32,3 8 24,2
У половины женщин обеих групп наблюдались гиперпластические (папилломатозные) формы
остроконечных кондилом (у 58,1% больных I-й и 45,4% больных II-й группы). У меньшей части
заболевших (соответственно у 12,9% и 24,2% женщин) выявлялись папуллезные варианты
аногенитальных бородавок, у трети больных (соответственно у 29,0% и 30,3%) проявления инфекции
носили смешанный характер.
37. 37
HPV TREAT
Пятая часть больных (соответственно 21,0% и 18,2%) получала комплексное лечение, в состав
которого входили не только средства деструктивной терапии, но и индукторы интерферона, а
11,3% и 21,2% больных, соответственно, - только деструктивную терапию
Лечение женщин, больных аногенитальными бородавками, с циклофероном, вводимым с
помощью электрофореза на абдоминально-сакральную область, хорошо переносилось
больными, не вызывало местных, общих и очаговых реакций.
Группы обследованных* ИФ-α, Пг/мл ИФ-γ, Пг/мл
Лактоферрин,
Нг/мл
Практически здоровые
1,77
N=12
20,84
N=12
3785,46
N=11
Все больные до лечения
4,63
N=26
33,38
N=27
4294,62
N=24
Больные после лечения
циклофероном в/м
6,22
N=13
29,1
N=13
3811,98
N=11
Больные после лечения
электрофорезом с
циклофероном
4,67
N=14
38,1±13,2
N=14
5399,6
N=12
После проведенного комплексного лечения (антибактериальная терапия по показаниям,
деструктивная терапия остроконечных кондилом и курс циклоферона) у всех больных
наступило излечение сопутствующих урогенитальных инфекций и полный регресс
аногенитальных бородавок. Однако, в дальнейшем, через 2-4 недели - 12 месяцев после
лечения у 19,35±5,02% больных I-й и 6,06±4,15% больных II-й группы возникли рецидивы
(р<0,05).
38. 38
HPV TREAT
У больных обеих групп отмечалось
резкое повышение в (2,6 раза, р<0,01)
интерферона-α, являющегося
стимулятором иммунной
цитотоксичности и обладающего
антивирусной активностью, что
свидетельствует об определенной
активации элементов местной защиты,
направленных на подавление инфекции.
У больных I группы после
внутримышечного введения
циклоферона продолжалось дальнейшее
изолированное повышение уровня ИФα
при отсутствии изменений содержания
ИФγ и лактоферрина. В то же время у
больных 2-й группы, получавших
очаговое введение препарата, наступали
однонаправленные (в сторону
повышения) изменения всех изученных
показателей, свидетельствующие о
восстановлении естественной
резистентности организма больных.
До
лечения
После
лечения
39. HPV TREAT. Выводы:
Результаты исследования:
Очаговая иммунофизиотерапия с циклофероном в
комплексном лечении женщин с аногенитальными
бородавками, по сравнению с внутримышечным введением
препарата более, чем в 3 раза реже приводит к
возникновению рецидивов (соответственно 6,06±4,15% и
19,35±5,02%, р<0,05).
1
Включение очаговой иммунофизиотерапии с циклофероном в
состав комплексного лечения больных с аногенитальными
бородавками способствует активизации локальных цитокинов
(ИФα, ИФγ и лактоферрина), свидетельствующее о
восстановлении естественной резистентности местных
защитных реакций
2
Комплексное лечение женщин с аногенитальными
бородавками, включающее абдоминально-сакральный
электрофорез с циклофероном, хорошо переносится
больными, не вызывает появления местных, общих и
очаговых реакций и может быть методом выбора в терапии
больных с манифестными проявлениями ВПЧ-инфекции
3
40. 40
OUTLOOK
Перспективы терапии генитального герпеса
Исаков В.А. и др., 2020
Изучение клинической эффективности циклоферона при лечении и профилактике у взрослых
герпесвирусных инфекций
обзорное
DS Вирус простого герпеса (ВПГ); рецидивирующий генитальный герпес;
Данные
Пациенты
Основная группа
860
Цель:
Тип
исследования:
41. 41
OUTLOOK. Отобранные статьи
№
Стать
я
Название статьи Авторы
Кол-во
пациентов
в РКИ
Численнос
ть группы
базовой
терапии
Численност
ь группы
циклоферона
1 [56]
Использование циклоферона в
терапии рецидивирующего простого
герпеса.
Исаков ВА,
Ермоленко ДК,
Коваленко АЛ,
Ермоленко ЕИ.
100 50 50
2 [57]
Терапия различных клинических
проявлений герпетической болезни
Романцов М.Г.,
Рыбалкина Т.С., Исаков
В.А., Краснов В.В.,
Коваленко А.Л.
511 230 281
3 [58]
Циклоферон (таблетированная
форма) в клинической практике.
Методические рекомендации для
врачей.
Романцова, ЮВ и
др.
125 87 36
4 [59]
Применение Циклоферона при
генитальном герпесе.
Шперлинг НВ,
Венгеровский АИ,
Шперлинг ИА
60 30 -
5 [9, 16]
Герпеcвирусные инфекции
человека: руководство для врачей
Современная терапия
герпесвирусных инфекций.
Исаков ВА,
Архипова ЕИ, Исаков
Д.В.
Исаков ВА, Сельков
СА, Мошетова ЛК,
Чернакова ГМ.
64 - -
42. 42
OUTLOOK. [56]. Использование циклоферона в т ерапии рецидивирующего
прост ого герпеса
Все больные были в возрасте до 40 лет, частота рецидивов ГГ составляла 5–8 раз в
год, длительность заболевания 1–5 лет. Период наблюдения за больными составил 1
год.
Результаты исследования:
В группе больных, получавших циклоферон (основная группа), после лечения отмечено
достоверное увеличение показателей CD3+, CD4+, CD8+ лимфоцитов, соотношение
CD4+/CD8+, а также НК-клеток по сравнению с пациентами, получавшими АЦ (прием АЦ мало
влияет на показатели иммунитета).
Достоверно увеличился синтез эндогенных ИФН-α/β и ИФН-γ.
Восстанавливалась функциональная активность лимфоцитов в тесте спонтанной и
индуцированной реакции бласттрансформации лимфоцитов (повышались резервные
возможности иммунокомпетентных клеток).
После лечения МА показатели активности естественных киллеров достигли нормы,
повышалось содержание основных классов сывороточных иммуноглобулинов
43. 43
OUTLOOK. [57]. Модифицированная т ерапия герпет ической инфекции
Частота рецидивов герпеса более 5 раз в год, продолжительность ремиссии до лечения не
превышала 36,5 ± 7 дней. Средний возраст пациентов 28,6 ± 0,8 года. Высыпания сохранялись
до 6–8 дней, полная эпителизация наступала через 11–21 день. Полностью курс лечения
закончили 497 пациентов.
Сроки эпителизации и заживления
герпетических элементов
составляли 6,5 ± 0,51 дня в 3-й
группе и 6,4 ± 0,8 – в 2-й группе.
Прием АЦ не влиял на частоту и
тяжесть рецедива.
Продолжительность ремиссии
после лечения АЦ была в
среднем 1,7 мес, на фоне ЦФ– 6
мес у 71,6% больных, а после
комбинированной терапии (АЦ +
ЦФ) – 6 мес у 72,9% больных (р <
0,05). Через 6 мес наблюдения за
больными РГГ реактивация
герпеса (ПЦР +) отмечена у
87,2% пролеченных АЦ, у 27,7%
получавших МА и у 26,5%
получавших АЦ + МА
Признак
эффективнос
ти
Отсутствие обострения заболевания в
течение 6 месяцев у больных
1-я
группа
(ациклофи
р)
(n = 165)
2-я группа
(циклоферон)
(n = 166)
3-я группа
(ацикловир +
циклоферон)
(n = 166)
PCR (-)
14
(8,5%)
66 (39,8%)* 78 (46,9)*
PCR (+)
через 6 мес
наблюдения
134
(87,2%)
46 (27,7%)* 44 (26,5%)*
Клиническ
ая
эффективнос
ть
36
(21,8%)
119 (71,6%)* 121 (72,9%)*
*р ≤ 0,05 в сравниваемых показателях; n – число больных в группе
44. 44
OUTLOOK. [58]. Циклоферон (т аблет ированная форма) в клинической
практ ике. Мет одические рекомендации для врачей
Группа I из 38 пациентов получала ЦФ по 2 таблетки орально один раз в сутки на 1,
2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29-й день лечения. Курс лечения один месяц. Группа
II из 36 пациентов получала таблетки АЦ ежедневно по две таблетки по 0,2 г 5 раз в
день в течение 8–10 дней. Группа III из 51 пациента получала сочетанную терапию
ЦФ + АЦ по схемам, указанным для пациентов I и II групп.
Результаты исследования:
Частота рецидивов герпеса снижалась во всех группах с 8,9 ± 4,7 до 3,9 ± 4,5
рецидива в год. Среднее значение снижения длительности рецидивов
(интенсивность обострения, % от исходного) в I и III группах было достоверно выше
(p < 0,1), чем в группе II (56, 54 и 44% соответственно
Отмечалась положительная динамика иммунологических показателей в группах
больных, получавших ЦФ. Так, монотерапия циклоферон и сочетание ЦФ + АЦ
приводили к увеличению продукции ИФН-α/β и ИФН-γ практически до нормы.
Цитотоксическая активность НК-клеток (% от исходного) в группах I и III повышалась
на большую величину (до нормы), чем в группе II (ниже нормальных показателей)
45. 45
OUTLOOK. [59]. Применение Циклоферона при генит альном
герпесе
Больные РГГ в соответствии с классификацией В.Н.Гребенюка (1983) были распределены на группы:
• с аритмичным (продолжительность ремиссий между рецидивами от 2–3 нед до 2–3 мес, I группа),
• монотонным (6–8 рецидивов в год с ремиссиями продолжительностью 2–6 нед, II группа)
• стихающим (увеличение со временем продолжительности ремиссии от 3 до 9 мес, III группа)
течением. После формирования групп пациентов с РГГ каждая из них была разделена на основную
подгруппу (А) (10–12 человек), в которой пациентам назначали циклоферон, и подгруппу сравнения (Б) (10
человек в каждой, не получавших иммунотерапию.
• У пациентов, не получавших иммунотерапию,
развивалось 3–9 рецидивов за год. Инъекции
циклоферона значительно снижали частоту
рецидивов ГГ по сравнению с монотерапией АЦ:
при стихающем ГГ – в 1,7 раза, при монотонном
– в 1,6 раза, при аритмичном (наиболее
тяжелом) варианте течения ГГ – в 1,5 раза.
• Курс ЦФ, по сравнению с монотерапией АЦ,
увеличивал продолжительность межрецидивного
периода в 2,8; 1,9 и 1,4 раза соответственно.
• Для аритмичного течения ГГ (по сравнению со
здоровыми людьми) было характерно снижение
содержания в сыворотке крови всех ИФН, ИЛ-2 и
ФНО-α в 3–9,2 раза, повышение в 6,5 раза уровня
ИЛ-10. Изменения при монотонном течении ГГ были
менее выражены: снижение уровня ИФН-α, ИЛ-2 и
ФНО-α в 1,6–4,1 раза по сравнению с нормой,
повышение концентрации ИФН-γ на 32% (р < 0,05) и
ИЛ-10 в 4 раза. При стихающем типе течения до
начала лечения выявлялась менее выраженная
дисцитокинемия: высокое содержание ИФН-α/β,
ИФН-γ, ФНО-α, низкий уровень ИЛ-10. Это
свидетельствует об активации цитокинового звена
противовирусного иммунитета при стихающем
46. 46
OUTLOOK. [59]. Применение Циклоферона при генит альном герпесе
Лечение ЦФ больных аритмичного течения
уменьшало дисцитокинемию: в крови больных
повышалась концентрация всех ИФН, ИЛ-2 и
ФНО-α, снижался уровень ИЛ-10. При
монотонном течении МА восстанавливал
содержание цитокинов в большей степени,
чем при аритмичном. При стихающей форме
герпеса терапия ЦФ способствовала
повышению уровней всех ИФН. Эффект
препарата сохранялся в течение 3 мес после
начала лечения. Монотерапия АЦ через 40
сут после начала терапии сопровождалась
ростом содержания ИФН-α в крови, однако
через 3 мес соотношение цитокинов
соответствовало исходному состоянию, за
исключением сниженного относительно
нормы в 1,9 раза содержания ИФН-γ
Циклоферон ускорял элиминацию ВПГ из
очагов поражения. ПЦР-диагностику ДНК ВПГ-
1/2 проводили через 5 и 10 суток после
начала приема препаратов, а также через 5 и
10 суток после начала лечения первого
рецидива. Выраженность вирус-
элиминирующего действия циклоферона
зависела от варианта течения инфекции:
была наибольшей при стихающей (более
легкой) форме заболевания и менее
выраженной при монотонной и аритмичной
форме герпеса.
Таким образом, было установлено, что эффекты ЦФ зависят от нозологической формы и варианта
течения инфекции, ЦФ оказывает умеренное влияние на клинические проявления инфекций в ранний
период лечения (первые 10 дней после начала приема препарата), но предупреждает манифестацию
и/или сокращает частоту рецидивов. Показана высокая эффективность и целесообразность
применения МА для профилактики рецидивов ГГ
47. 47
OUTLOOK. [9, 16]. Использование Меглюмина акридонацет ат а в
сочет ании с вакциной
Было предложено сочетанное использование противогерпетической вакцины
«Герповакс» с циклофероном. Для вакцинотерапии отобрали 64 больных РГГ в
возрасте от 21 до 39 лет обоего пола. Меглюмина акридонацетат назначали 34
больным по 3 таблетки (450 мг) один раз в день в 1, 2, 4, 6 и 8-й дни лечения.
Вакцину «Герповакс» вводили внутрикожно в соответствии с инструкцией по
применению
Результаты исследования:
Продолжительность ремиссии ГГ увеличилась после применения вакцины в
сочетании с ЦФ у 4 (11,7%) пациентов в 2,5–3,5 раза, а у 24 (70,7%) – в 4–5 раз. В
группе из 30 больных, леченных только вакциной, продолжительность ремиссии
возросла лишь в 2,5–3,0 раза
48. OUTLOOK. Выводы:
Результаты исследования:
Циклоферон сочетается с основными лекарственными
формами, хорошо переносится больными,
высокоэффективен при системном применении в
качестве монотерапии, в комбинации с
противовирусными ХП и вакцинами, усиливая и
пролонгируя терапевтический эффект, достоверно
увеличивая межрецидивный период
1
Показана фармакотерапевтическая эффективность
альтернативной схемы терапии РГГ с включением
индуктора эндогенных ИФН – Меглюмина
акридонацетата – по сравнению с традиционной
терапией АЦ. МА является препаратом выбора для
терапии и профилактики РГГ
2
50. Повышает
резистентност
ь организма к
вирусам и
бактериям
Подавляет
репродукци
ю вируса
Снижает
инфекционност
ь вирусного
потомства
Циклоферон®
– таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой;
раствор для внутривенного введения –
является низкомолекулярным индуктором интерферона,
что определяет широкий спектр его биологической
активности (противовирусной, иммуномодулирующей,
противовоспалительной и др.).
Группа: иммуностимулирующее средство (L03АХ)
Активные вещества: 1 таблетка
Меглюмина
акридонацетат по
следующей прописи:
150.00 мг
акридонуксусная кислота 150.00 мг
Меглюмин 146.00 мг
Вспомогательные
вещества:
Повидон К 30
Кальция стеарат 3.07 мг
Гипромеллоза 2.37 мг
Полисорбат 80 0.27 мг
Метакриловой кислоты и
этилакрилата сополимер
23.31 мг
Пропиленгликоль 1.79 мг
Editor's Notes
Для Вьетнама
Таким образом, пристальное внимание к метаболическим изменениям в организме онкологического больного после перенесенного заболевания и своевременная их коррекция, в том числе и с помощью инфузионных антигипоксантов, играют важную роль в процессе его реабилитации
Таким образом, пристальное внимание к метаболическим изменениям в организме онкологического больного после перенесенного заболевания и своевременная их коррекция, в том числе и с помощью инфузионных антигипоксантов, играют важную роль в процессе его реабилитации
Таким образом, пристальное внимание к метаболическим изменениям в организме онкологического больного после перенесенного заболевания и своевременная их коррекция, в том числе и с помощью инфузионных антигипоксантов, играют важную роль в процессе его реабилитации
Обозначения: - точки в виде квадратов – таблетированная и инъекционная формы ЦКФ; горизонтальные «усы» – десятичные логарифмы 95% ДИ; в квадратных скобках – ссылки на публикации, включенные в систематический обзор и мета-анализ; ось абсцисс – lgОШ; lgОШ=1 – линия нулевого эффекта
Обозначения: - точки в виде квадратов – таблетированная и инъекционная формы ЦКФ; горизонтальные «усы» – десятичные логарифмы 95% ДИ; в квадратных скобках – ссылки на публикации, включенные в систематический обзор и мета-анализ; ось абсцисс – lgОШ; lgОШ=1 – линия нулевого эффекта
Обозначения: - точки в виде квадратов – таблетированная и инъекционная формы ЦКФ; горизонтальные «усы» – десятичные логарифмы 95% ДИ; в квадратных скобках – ссылки на публикации, включенные в систематический обзор и мета-анализ; ось абсцисс – lgОШ; lgОШ=1 – линия нулевого эффекта
Обозначения: - точки в виде квадратов – таблетированная и инъекционная формы ЦКФ; горизонтальные «усы» – десятичные логарифмы 95% ДИ; в квадратных скобках – ссылки на публикации, включенные в систематический обзор и мета-анализ; ось абсцисс – lgОШ; lgОШ=1 – линия нулевого эффекта
Обозначения: - точки в виде квадратов – таблетированная и инъекционная формы ЦКФ; горизонтальные «усы» – десятичные логарифмы 95% ДИ; в квадратных скобках – ссылки на публикации, включенные в систематический обзор и мета-анализ; ось абсцисс – lgОШ; lgОШ=1 – линия нулевого эффекта
Обозначения: - точки в виде квадратов – таблетированная и инъекционная формы ЦКФ; горизонтальные «усы» – десятичные логарифмы 95% ДИ; в квадратных скобках – ссылки на публикации, включенные в систематический обзор и мета-анализ; ось абсцисс – lgОШ; lgОШ=1 – линия нулевого эффекта
Обозначения: - точки в виде квадратов – таблетированная и инъекционная формы ЦКФ; горизонтальные «усы» – десятичные логарифмы 95% ДИ; в квадратных скобках – ссылки на публикации, включенные в систематический обзор и мета-анализ; ось абсцисс – lgОШ; lgОШ=1 – линия нулевого эффекта
Для Вьетнама
Таким образом, пристальное внимание к метаболическим изменениям в организме онкологического больного после перенесенного заболевания и своевременная их коррекция, в том числе и с помощью инфузионных антигипоксантов, играют важную роль в процессе его реабилитации
Таким образом, пристальное внимание к метаболическим изменениям в организме онкологического больного после перенесенного заболевания и своевременная их коррекция, в том числе и с помощью инфузионных антигипоксантов, играют важную роль в процессе его реабилитации
Для Вьетнама
Таким образом, пристальное внимание к метаболическим изменениям в организме онкологического больного после перенесенного заболевания и своевременная их коррекция, в том числе и с помощью инфузионных антигипоксантов, играют важную роль в процессе его реабилитации
Для Вьетнама
Таким образом, пристальное внимание к метаболическим изменениям в организме онкологического больного после перенесенного заболевания и своевременная их коррекция, в том числе и с помощью инфузионных антигипоксантов, играют важную роль в процессе его реабилитации
Таким образом, пристальное внимание к метаболическим изменениям в организме онкологического больного после перенесенного заболевания и своевременная их коррекция, в том числе и с помощью инфузионных антигипоксантов, играют важную роль в процессе его реабилитации
Таким образом, пристальное внимание к метаболическим изменениям в организме онкологического больного после перенесенного заболевания и своевременная их коррекция, в том числе и с помощью инфузионных антигипоксантов, играют важную роль в процессе его реабилитации
Для Вьетнама
Таким образом, пристальное внимание к метаболическим изменениям в организме онкологического больного после перенесенного заболевания и своевременная их коррекция, в том числе и с помощью инфузионных антигипоксантов, играют важную роль в процессе его реабилитации
Для Вьетнама
Таким образом, пристальное внимание к метаболическим изменениям в организме онкологического больного после перенесенного заболевания и своевременная их коррекция, в том числе и с помощью инфузионных антигипоксантов, играют важную роль в процессе его реабилитации
Таким образом, пристальное внимание к метаболическим изменениям в организме онкологического больного после перенесенного заболевания и своевременная их коррекция, в том числе и с помощью инфузионных антигипоксантов, играют важную роль в процессе его реабилитации
Таким образом, пристальное внимание к метаболическим изменениям в организме онкологического больного после перенесенного заболевания и своевременная их коррекция, в том числе и с помощью инфузионных антигипоксантов, играют важную роль в процессе его реабилитации
Таким образом, пристальное внимание к метаболическим изменениям в организме онкологического больного после перенесенного заболевания и своевременная их коррекция, в том числе и с помощью инфузионных антигипоксантов, играют важную роль в процессе его реабилитации
Таким образом, пристальное внимание к метаболическим изменениям в организме онкологического больного после перенесенного заболевания и своевременная их коррекция, в том числе и с помощью инфузионных антигипоксантов, играют важную роль в процессе его реабилитации
Таким образом, пристальное внимание к метаболическим изменениям в организме онкологического больного после перенесенного заболевания и своевременная их коррекция, в том числе и с помощью инфузионных антигипоксантов, играют важную роль в процессе его реабилитации