Roberto Paolillo Scienze MM.FF.NN. - Università degli Studi di Salerno

1. Facoltà di Scienze MM.FF.NN
Corso di Laurea in
Scienze Biologiche
“La distrofia muscolare
di Duchenne”

2. DISTROFIA
Deriva dal greco “Dys” (negazione,
cattivo funzionamento) + “Trophos”
(nutrimento).

3. Distrofie muscolari
Sono un gruppo di più di 30 malattie
genetiche caratterizzate da
indebolimento progressivo
e degenerazione del muscolo
scheletrico.

4. Cosa provoca la distrofia?
La causa scatenante è un gene
danneggiato che non permette la
formazione di distrofina.

6. In condizioni normali la
distrofina funge da ancora tra
sarcolemma e matrice
extracellulare;
quando le quantità di distrofina
sono troppo basse a causa di una
delezione sul gene Xp21, il
legame tra il muscolo e la
matrice extracellulare che lo
circonda diviene labile.

7. LE 9 DM PRINCIPALI:
• Distrofia muscolare di Duchenne
• Distrofia muscolare di Becker
• Distrofia muscolare di Emery – Dreifuss
• Distrofia muscolare congenita
• Distrofia muscolare distale
• Distrofia muscolare facio-scapolo-omerale
• Distrofia muscolare dei cingoli
• Distrofia muscolare miotonica
• Distrofia muscolare oculo – faringea

8. Distrofia muscolare di Becker
Fu identificata e descritta per
la prima volta dal medico
tedesco Peter Emil Becker
nel 1955

9. Distrofia muscolare di Emery -
Dreifuss
Sebbene sia stata identificata all’inizio del XX secolo è
stata descritta solo nel 1966 da Alan Emery e Fritz
Dreifuss

10. Distrofia Muscolare di Duchenne
(DMD)
Sebbene la DMD porti il nome di un fisiologo francese,
il primo ad individuare questa patologia fu un fisico
napoletano, Giovanni Semmola nel 1834, che descrisse
la condizione patologica di due fratelli. Due anni dopo
un altro fisico napoletano, Gaetano Conte fu il primo a
refertare (probabilmente sui due stessi fratelli) la
malattia, ben 32 anni prima di Duchenne

11. Proprio in onore di
Gaetano Conte è stata
fondata a Napoli
un’accademia che si
occupa della ricerca sulla
DMD e della cura dei
pazienti che ne sono
affetti.
Ogni anno inoltre, durante il congresso della MSM
(Mediterranean Society of Myology) viene assegnato il
premio Gaetano Conte allo scienziato che durante l’anno
si è distinto di più nel progresso della conoscenza delle
patologie muscolari.

12. Accademia Gaetano Conte

13. Fu il neurologo francese Guillaume
B.A. Duchenne (1806 – 1875) a
riportare all’attenzione della comunità
scientifica la patologia che divenne
poi famosa con il suo nome.
Fu invece il neurologo britannico William R. Gowers
ad intuire per primo che la patologia fosse a carattere
ereditario e che si manifestava solo in individui di
sesso maschile.

14. La manovra di Gowers

15. Il 50% circa di tutti i pazienti affetti da distrofie
muscolari, hanno la DMD.
L’incidenza di questa patologia è stata calcolata
in 1/3600 maschi nati vivi.
Esistono ca. 50.000 casi di DMD nei soli Stati
Uniti e oltre 100.000 in Europa, non esistono
invece statistiche accurate sulla PRC

17. Nelle donne è molto raro che provochi sintomi,
ma quando succede la patologia è più simile alla
DMB che alla DMD.

18. Sintomi caratteristici
• Difficoltà motorie
• Cadute troppo
frequenti
• Notevoli difficoltà a
rialzarsi
• Problemi di
apprendimento o di
linguaggio (raro)

19. Test diagnostici
• CPK-MM Sierica
• Elettromiografie
• Test genetici
• Biopsia muscolare

20. La DMD è una patologia muscolare progressiva,
ed oltra a colpire tutti i muscoli volontari può
anche danneggiare l’apparato respiratorio e
quello cardiovascolare

21. Finora non esistono cure certe, si utilizzano
quindi corticosteroidi per aumentare forza ed
energia dei pazienti.

22. I pazienti non trattati con
glucocorticoidi hanno il
90% di possibilità di
sviluppare diversi tipi di
scoliosi progressive, con
piccole probabilità di
subire fratture vertebrali.

23. La scoliosi progressiva
può diventare molto
pericolosa in pazienti
che hanno già difficoltà
respiratorie e
debolezza muscolare
Un particolare tipo di intervento chirurgico,
chiamato fusione spinale, può efficacemente
ridurre tali disturbi.

24. Il ricorso a ortesi è molto comune per prevenire
deformazioni come il “piede equino” o per
sostenere le articolazioni più a rischio, come il
ginocchio.

25. I danni cadiaci causati dalla DMD
si presentano principalmente come:
• Aritmie cardiache
• Cardiomiopatie
• Miopatie primarie
• Queste sono le principali cause di
morte nei pazienti affetti da DMD, la
carenza di distrofina infatti, non è di per
sè letale.

26. Le ricerche sui modelli animali procedono da
oltre 15 anni, e lasciano sperare che a breve
possa cominciare anche la sperimentazione
sugli esseri umani

27. Le ricerche attuali per la cura di
questa patologia comprendono:
• Exon skipping
• Terapie di sostituzione con cellule staminali
• Terapia genica

28. Exon skipping

29. L’olandese Prosensa ha
annunciato che il suo
prodotto “Drisapersen”,
conosciuto nel mondo
scientifico come PRO051
sarà pronto entro la fine
del 2013
Mentre gli americani della Sarepta hanno già
portato a termine con successo sperimentazioni
sugli esseri umani con l’”Eteplirsen”.

30. L’Eteplirsen è un morfolino, ovvero una
molecola utilizzata per modificare l’espressione
genica.

31. I morfolini interagiscono con piccole sequenze
di RNA (siRNA da 25pb).

32. Non aumenta solo l’espressione di distrofina, ma
di tutte le proteine del DAPC.

34. All’ultimo congresso della WMS (World Muscles
Society), tenutosi a Perth il 13/10/2012 l’AD della
Sarepta ha presentato questi risultati:
Il 6MWT (six minutes
walk test) è un test
diagnostico che i pazienti
affetti da DMD eseguono
per monitorare i progressi
(o i peggioramenti) delle
loro condizioni quando
cominciano a seguire una
determinata cura.
I pazienti che hanno testato l’Eteplirsen hanno mostrato
miglioramenti di ca. 90m dopo 48 settimane di trattamento ed
un’aumento della percentuale di distrofina del 47%, ma...

35. COSTI:
250.000 – 400.000$ a trattamento (48 settimane)
Si calcola che la Sarepta possa intascare 600mln
$ solo durante il prossimo anno (e solo negli
USA)
La percentuale di pazienti che può permettersi
cure così costose è molto molto bassa!!

36. Terapie di sostituzione con cellule
staminali
Le cellule staminali hanno
l’abilità di differenziarsi in
cellule muscolari, ma non
quella di diffondersi
all’interno dell’organismo,
caratteristica questa che
appartiene ai Periciti.

37. I Periciti
Si tratta di cellule connettivali pluripotenti che circondano parzialmente
le cellule endoteliali delle reti capillari del cervello. I periciti giocano un
ruolo fondamentale nel mantenimento della barriera sangue-cervello e
per il mantenimento delle funzioni omeostatiche ed emostatiche del
cervello. La loro membrana basale è in grado di aderire o fondersi con
quella dei capillari.

38. Cellule derivate dai periciti sono in grado di diffondere
fino ai muscoli danneggiati, attraversare la barriera
vascolare e fondersi insieme formando miotubi.
I primi esperimenti in questo senso
vennero fatti nel 2002 da Johnny
Huard dell’Università di Pittsburgh.

40. Terapia genica
Nel 2007 un team di ricerca condotto
da Jerry Mendel ha eseguito il primo
trial clinico al mondo di gene terapia
per la DMD.
Sebbene questo tipo di ricerca lasci ben sperare per il
futuro, c’è ancora molto lavoro da fare prima che possa
venire testata sugli esseri umani.

43. Alcuni AAV sono compatibili con la consegna vascolare,
riuscendo a penetrare le barriere endoteliali, in questo
modo si potrebbero ottenere miglioramenti clinici molto
più rapidamente.