한국마더리스크, 한국마더세이프전문상담센터

1. 임신부 입덧 치료를 위한 국내 유일 KFDA 승인 약물
디클렉틴®
단국의대제일병원
한국마더세이프전문상담센터
한정열

2. CONTENTs
 NVP
 Health Impact and Burden of NVP
 First-line Pharmacotherapy of NVP
 Fetal & Maternal Safety of Diclectin
 Efficacy of Diclectin
 Summary

3. NVP in Korea
연구참여병원: 한국마더세이프 거점병원
단국의대 제일병원, 부산일신기독병원, 대전미즈여성병원, 울산맘스여성병원
연구기간 : 1-3월(2015)
참여임신부 : 517명
Prevalence of NVP : 80.7%
Initiation of NVP : 6.6 ± 2.2 weeks of gestation
Peak of NVP : 9.5 ± 2.5 weeks of gestation
Cessation of NVP : 14.7± 3.8 week of gestation
한국마더세이프전문상담센터 2015

4. Assessing NVP: The PUQE Scale
Definition
 임신성 구토의 중증도를 확인하기 위해 개발한 Pregnancy Unique-Quantification of Emesis 평가지표
 24시간 내 Nausea, Vomiting 및 Retching의 횟수와 시간을 항목별 1~5점 구분
 3~15점으로 평가하며 점수가 높을수록 증상이 심함
1. Koren G et al. Am J Obstet Gynecol 2002;186:S228-31.
2. Ebrahimi N et al. J Obstet Gynecol Can 2009;31(9):803-807.
PUQE Category
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5. Categories
Length of nausea
Hours Not at all < 1 1 to 3 > 3 to 6 > 6
Participants (%) 18 (4.7) 92 (24.2) 109 (28.6) 69 (18.1) 93 (24.4)
Vomiting
Times Never 1 to 2 3 to 4 5 to 6 ≥ 7
Participants (%) 175 (45.9) 108 (28.4) 63 (16.5) 25 (6.6) 10 (2.6)
Retching but not vomiting
Times Never 1 to 2 3 to 4 5 to 6 ≥ 7
Participants (%) 79 (20.7) 98 (25.7) 95 (24.9) 49 (12.9) 60 (15.8)
Severity of NVP according to items assessed by the
PUQE questionnaire
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Severity(PUQE scale) : Mild 37%, Moderate 56%, Severe 7%

6. Maternal Well-being status by PUQE severity
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7. Symptom Experienced by Women with NVP
Clark et al. Obstetric and Gynecological Survey. 2013

8. NVP : Just Morning Sickness?
Gadsby R et al. Br J Gen Pract. 1993

9. Lacorix et al. Am J Obstet Gynecol 2000;182:931-7.
0
10
20
30
40
50
60
70
1 6 11 16 21 26 31 36 41
Patients(%)
Gestational Week
Symptoms peak
Around 9 weeks
Approximately 90% have
symptoms cease by 16 weeks
Average onset
4~6 weeks
Approximately 10%
last beyond 16 weeks
Clinical Course of NVP

10. Correlation between NVP & hCG
1. Gadsby R et al. Br J Gen Pract 1993;43:245-248.
2. Yoshimura and Hershamn. Thyroid 1995;5:425-34.

11. Health Impact & Burden of NVP

12. Health Impact & Burden of NVP
 Poor Nutrition or malnutrition
 Dehydration of electrolyte imbalance
 Poor sleep
 Decreased quality of life
 Associated with feelings of Depression
 Adverse effects on women’s relationships with their partners,
family and friends
Attard et al. Am J Obstet Gynecol. 200

14.  Termination of pregnancy : 108(3%)
 Considered termination : 413(13%)
Among 3,201 women with NVP
Mazzotta et al. J Psychosom Obstet Gynaecol. 2001
Health Impact & Burden of NVP

15. Time Lost from Work
1. Attard et al. The burden of illness of severe NVP in the United States Am J Obstet Gynecol. 2002;186:S220-S227
2. Piwko et al. The weekly cost of NVP for women calling the Toronto Motherisk Program. Curr Med Res Opin 2007;23:833-40
Health Impact & Burden of NVP

16. Health Care Costs in NVP
>200,000 Emergency Room Visit annually due to NVP(2006-2009)
5% of these visits resulted in hospital admission
Mean length of stay : 3.1 days
Average cost : $1,035 per visit (USA)
Piwko et al. J Popul Ther Clin Pharmacol. 2013
Health Impact & Burden of NVP

17. First-line pharmacotherapy of NVP

18. ACOG 2015 Treatment Guidelines of NVP
In women who do not respond to dietary and lifestyle change
Vitamin B6 or Vitamin B6 plus doxylamine is safe and effective
Should be considered first-line pharmacotherapy
- Available over the counter as separate medications
- The doxylamine-vitamin B6 medication(Diclegis®)
was approved by the FDA in 2013
Nausea and vomiting of pregnancy. ACOG Practice Bulletin #52: Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists 2015

19. Evidence-based Design
 Small, round, film-coated tablet
 Image of a pregnant woman printed on the tablet
Doxylamine succinate 10mg + Pyridoxine hydrochloride (Vit B6) 10mg
Delayed-release Formulation
 Onset of action typically 5 to 7 hours after dosing
Evidence-based Formulation
 Controls NVP symptoms
Diclegis® in USA
(Diclectin® in Canada = 디클렉틴® in Korea)

20. Diclectin® Dosing
취침 전
1일 2정 복용
증상 지속 시 3일째부터
아침 1정 추가 복용
(총 1일 3정)
증상 지속 시 4일째부터
오후 중반 1정 추가 복용
(총 1일 4정)
Madjunkova S et al. Paediatr Drugs. 2014 Jun;16(3):199-211.

21. Boskovic et al. Diclectin therapy for nausea and vomiting of pregnancy:
Effects of optimal dosing. J Obstet Gynaecol Can 2003
Optimal Dosing
 Despite moderate to severe NVP, most woment(50/68) were
receiving 2 tablets a day(mean 0.4±0.22mg/kg/day)
 Of the 68 women, 18(27%) required more than 4 tablets per
day to control their NVP symptoms

22. Fetal & Maternal Safety of Diclectin®

23. Pharmacotherapy in the First Trimester

24. Fetal safety of Diclectin®/Diclegis®

25. Diclegis®. Full Prescribing Information. Bryn Mawr, PA: Duchesnay USA, Inc.; 2013.
McKeigue PM, et al. Teratology. 1994
Association between Doxylamine/Pyridoxine and
Major Malformations

26. Mckeigue et al. Teratology 1994;50:27-37.
Fetal Safety
기
타
심장
결함
CNS
결함
신경관
결손증
사지
결손
생식기
결함
구개열 유문협착
OddsRatioand95%ConfidenceInterval
선천적 결함 종류
 대상: 임신 초기 디클렉틴®*을 복용한 임부 약 18,000명
 방법: Greenberg et al.(‘77) 외 16개의 기형 관련 논문을 종합하여 선천적 결함의 종류별 분석
디클렉틴® 복용과 선천기형의 상대적 위험도 분석

27. Ecological Analysis : Diclectin® is Safe
Lamm S. Nausea and Vomiting of Pregnancy: State of the Art 2000. Motherisk, Hospital for Sick
Children, Toronto, 2000;100-3
Fetal Safety

28. Nulman et al. J Pediatr. 2009;155(1):45-50.
지능지수 (IQ) 수행지능지수 언어능력 시각운동통합 그림기억능력 언어유창성
획득점수(검사별기준점수상이)
인지발달 검사별 주요 항목
디클렉틴®군 비복용군
WPPSI Beery McCarthy NEPSYPLS
*
*
*p<.05
Fetal Safety
 대상: NVP를 겪은 임부 중 디클렉틴® 복용군의 자녀 45명, 미복용군의 자녀 47명
 방법: 디클렉틴® 복용 유무에 따라 자녀를 추적 관찰하여 각종 인지발달검사 시행 (자녀 평균연령 4세)
디클렉틴® 복용 유무에 따른 자녀의 인지발달 결과

29. 0
5
10
15
20
25
Abdominal pain Fatigue Back pain Dizziness Headache Somnolence
이상반응발생수(명) 가장 흔하게 발생한 이상반응 (>0.5%)
Koren et al. BMC Pregnancy and Childbirth 2015;15:59 (CTR No. NCT00614445)
Maternal Safety
 대상: 임신 7~14주차 NVP 호소 및 PUQE 6점 이상의 임부 256명 (디클렉틴®군 131명, placebo군 125명)
 방법: 14일간 프로토콜에 따라 시험약 복용 중 및 종료 30일 후 이상반응 검사 확인
■ 디클렉틴®군 ■ Placebo군
Diclectin®군과 Placebo군의 모체의 이상반응

30. Efficacy of Diclectin®

31. Neutel et al. Can J Public Health. 1995;86(1):66-70
Well-established Efficacy
Efficacy

32. Koren et al. Am J Obstet Gynecol 2010;203:571.e1-7. (CTR No. NCT00614445)
-4.8
-3.9
14일 후 증상개선도 (PUQE점수)
P=.006
61.5
53.5
14일간 증상개선 변화량
(Mean area under the curve of change in PUQE)
P<.0001
Efficacy
■ 디클렉틴®군 ■ Placebo군
 대상: 임신 7~14주차 NVP 호소 및 PUQE 6점 이상의 임부 256명 (디클렉틴®군 131명, placebo군 125명)
 방법: 14일간 시험약 복용 후 매일 PUQE 및 글로벌 웰빙점수 평가
Diclectin® 복용 후 증상개선

33. Boskocovic R. et al. J Obstet Gynaecol Can 2003;25(10):830-33.
Efficacy
 대상: 디클렉틴®을 복용한 NVP 호소 임부 68명
 방법: 디클렉틴® 복용 3일 후와 복용 3주 후 PUQE 평가
디클렉틴® 복용 후 각 증상별 개선도와 PUQE 점수 변화
0
1
2
3
4
5
Nausea Vomiting Retching
Nausea:Hours/day
Vomiting,Retching:number/day
P<0.001
P=0.02
0
2
4
6
8
PUQE score
1st Call 2nd Call
P<0.001

34. Koren et al. Am J Obstet Gynecol 2010;203:571.e1-7. (CTR No. NCT00614445)
48.9%
32.8%
지속 복용 의지
P=.009
2.8
1.8
글로벌 웰빙점수 향상
P=.005
23.7%
36.0%
약물 단독복용 불만족
추가 치료요법 병행
P=.04
Efficacy & Compliance
■ 디클렉틴®군 ■ Placebo군
 대상: 임신 7~14주차 NVP 호소 및 PUQE 6점 이상의 임부 256명 (디클렉틴®군 131명, placebo군 125명)
 방법: 14일간 시험약 복용 후 매일 PUQE 및 글로벌 웰빙점수 평가
Diclectin 복용 후 증상 호전과 지속 복용의지

35. Pharmacotherapy used for NVP
*ACOG recommends the combination of doxylamine and pyridoxine

36. Madjunkova et al. Paediatr Drugs. 2014;16(3):199-211.
OTC Doxylamine + OTC Vitamin B6

37. Summary
 NVP is a medical condition with a significant public health burden
 Diclectin(Diclegis) is the only FDA approved treatment for NVP
and the only NVP treatment with a Pregnancy Category A
 Diclectin use is supported by evidence-based medicine

38.  국내 최초 NVP 치료를 위해 허가 받은 유일한 제제
 FDA 승인된 임부 투여 안전성 A등급 제제
 미국 산부인과학회 권고 1차 치료제
 미국, 캐나다에서 3,300만명 이상의 임부가 사용해온 보편적이고 안전한 성분
 임상적으로 용법용량과 제형을 고안하여 NVP 치료에 최적화된 제제
1. 식품의약품안전처 허가사항 (접수번호 20140231839)
2. Nina Nuangchamnong. International Journal of Women’s Health 2014;6:401–409.
3. The American Congress of Obstetricians and Gynecologists(ACOG)
4. Madjunkova S. et al. Paediatr Drugs. 2014;16(3):199-211.
디클렉틴®
감사합니다~~^^