Přednáška Cystická fibróza a trombofilní mutace, kterou jsem přednesl v rámci povinně volitelného předmětu Reprodukční medicína a reprodukční genetika na 2. lékařské fakultě UK v Praze dne 21. dubna 2011.

1. Molekulární genetika v reprodukční medicíně Cystická fibróza Trombofilní mutace MUDr. Marek Turnovec 21. dubna 2011 Přednáška pro povinně volitelný předmět: Reprodukční medicína a reprodukční genetika 2. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha

2. Vztah genotyp × fenotyp fenotyp genotyp prostředí

3. Geny vs. prostředí Monogenní onemocnění Multifaktoriální onemocnění Infekční onemocnění

5. autosomálně recesivní dědičnost

6. nejčastější z „rare diseases“

7. příčinou jsou mutace v genu CFTR

8. v současné době přes 1800 mutací a variant (viz www.genet.sickkids.on.ca)

9. Historie I Typické příznaky popisované již ve středověku: „ Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn salzig schmekt, er ist verhext und muss bald sterbe“ „ Woe is the child who tastes salty from a kiss on the brow, for he is cursed, and soon must die...“ (18. století)

11. 1905 – Karl Landsteiner – mekoniový ileus

12. 1936 – Guido Fanconi – vztah bronchiektázií, céliakie a cystické fibrózy pankreatu

14. 1952 – Paul di Sant' Agnese – nerovnováha elektrolytů v potu

15. 1988 – Tsui, Riordan, Collins, et al. – F508del

16. 1989 – Tsui, Kerem, Riordan, Rommens et al. – sekvence a klonování genu CFTR

17. Gen CFTR a jeho produkt 7 chromosom, q31.2 116 907 253-117 095 955 bp ≈ 189 kb 24 exonů cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

19. buňky epitelu – především v plicích, játrech, slinivce, reprodukčním ústrojí a potních žlázách

20. kanál je závislý na ATP, reguluje i další kanály (např. ENaC)

21. narušení rovnováhy elektrolytů (Cl – , Na + ) a vody v cytoplasmě a lumen žláz

22. Typy mutací genu CFTR

23. „ Anyone who reviews the literature on CF and isn't confused, is confused.“ Efraim Racker, 1985

25. díky prenatální diagnostice se incidence v ČR v posledních letech snižuje

26. v rámci Evropy nejvyšší incidence v Irsku

27. hispánská populace 1:9000, asijská populace 1:32000, afroameričani 1:15000

28. Dědičnost

30. rozdíly i v rámci Evropy

31. ČR: CFTRdele2,3(21kb), G551D, N1303K, G542X, 2143delT

33. „keltská“ mutace: G551D

34. Anglosasové: R117H, I507del

35. středomoří: N1303K

37. závažné infekce dýchacího systému

38. insuficience pankreatu -> neprospívání, průjmy, CF asociovaný diabetes, cysty

40. novorozenecký screening CF

41. molekulárně-genetické potvrzení dvou závažných mutací genu CFTR

42. Zdroj: Wikipedia

44. congenital bilateral absence of vas deference (CBAVD) – u typických i atypických forem CF

45. diagnostika: andrologické vyšetření, spermiogram, MG vyšetření

46. řešení: metody ART (získání spermií – TESE, MESE, umělá inseminace, IVF, ICSI a embryotransfer)

48. nepravidelný menstruační cyklus, amenorrhea

49. řešení: metody ART (umělá inseminace), zlepšení stavu výživy, adekvátní terapie komplikací CF

51. v případě, že jsou oba partneři nosiči -> prenatální či preimplantační diagnostika

52. obvykle se vyšetřují i další příbuzní pro odhalení přenašečství a eventuální další péči

54. karyotyp

55. molekulárně-genetické vyšetření genu CFTR

57. karyotyp

60. IVF/ICSI

61. odběr blastoméry / polárního tělíska

63. přímá MG diagnostika

65. Trombofilní mutace

67. nerovnováha mezi koagulačními a antikoagulačními mechanizmy

68. narušená fibrinolýza

71. hemodynamické změny (venostáza, turbulence)

72. dysfunkce endotelu zdroj: Wikimedia Commons

75. Rizikové faktory Získané Dědičné

77. hormonální antikoncepce (HAK) a substituce (HRT)

78. kouření, věk

79. renální insuficience, srdeční choroby, maligní onemocnění

80. těhotenství, šestinedělí (puerperium)

81. antifosfolipidové protilátky (SLE, lymfomy)

82. APC (activated protein C) rezistence

83. hyperhomocysteinémie

85. Rezistence aktivovaného faktoru V k APC (Leiden, Cambridge...)

86. Varianty faktoru II (protrombin)

87. Hyperhomocysteinémie (varianty MTHFR )

88. Deficit proteinu C , proteinu S či dalších antikoagulačních faktorů

90. Opakované těhotenské ztráty (především ve II. a III. trimestru)

91. IUGR – I ntra u terine g rowth r etardation

92. Preeklampsie/eklampsie

93. HELLP syndrom ( he molytic anemia, elevated l iver enzymes, l ow p latelet)

94. Trombóza placenty -> neadekvátní perfuze -> abrupce či infarkt placenty

95. Zdroj: Wikipedia

97. Gen F5 lokalizován na chromozomu 1 (1q23)

99. FV Cambridge, FV Hong Kong... Zdroj: RCSB – Protein Databanka

101. Mutace v místě, kde je faktor V štěpen aktivovaným proteinem C -> 10 × pomalejší inaktivace FVa

102. Zvýšená aPC rezistence (v 90-95 %)

103. Prevalence: asi 5 % kavkazská populace, nižší v hispánské a vzácná v asijské populaci

104. U 20 % pacientů s HŽT

105. Poprvé popsáno: Bertina et al. 1994, Nizozemí

107. homozygoti: 50-100 × vyšší riziko HŽT

108. nižší krevní ztráty při porodu (Lindqvist et al. 1998) či poranění

110. 11p11-11p12, G20210A

111. zvýšená syntéza trombinu (>130 %)

112. incidence: 2 % kavkazské populace (etnické rozdíly)

113. 6 % pacientů s HŽT

114. 2-3 × riziko HŽT

116. gen lokalizován na 11p36.3-11p36.4

117. více mutací/polymorfismů (>10)

118. nejčastější: C677T, A1298C

119. C677T -> termolabilní forma enzymu -> nižší aktivita enzymu (homozygoti 30 %, heterozygoti 65 %) -> zvýšená hladina homocysteinu

122. poškození endotelu

125. karcinogeneze

126. NTD

131. Důkladná gynekologicko-porodnícká anamnéza – důraz na průběh předchozích těhotenství a jejich komplikace

132. Rodinná anamnéza

133. Zvýšená hodnota PAPP-A

134. Ověření všech rizikových faktorů (ale ne testování všech žen)

135. Dle výsledků: observace , profylaxe

137. hluboká žilní trombóza

139. záchyt trombofilních mutací

141. kontraindikace HAK či HRT

142. acidum acetylsalycilicum před plánovaným otěhotněním a v I. trimestru (max. 70 mg/den), LMWH od 20. týdne, po porodu PAK

144. Ne za vším je genetika...