1. Poster
n.168
Sicurezza ed efficacia della profilassi
con Amfotericina B a complessi lipidici per via aerosolica
in una coorte di pazienti sottoposti a trapianto di polmone
Dr.ssa Marta Fiscon
Università degli studi di Padova
Unità di Malattie Infettive e Tropicali,
Azienda Ospedaliera di Padova
Dr. Dino Sgarabotto
Dr.ssa Anna Ferrari
Dr.ssa Serena Marinello
Dr.ssa Veronica Zanichelli
Unità di Chirurgia Toracica,
Dipartimento Trapianti
Azienda Ospedaliera di Padova
Prof. Federico Rea
Dr.ssa Monica Loy

2. Aspergillosi nel trapianto di polmone
Le infezioni fungine invasive (IFI) sono un'importante causa di mortalità e
morbidità nei pazienti trapiantati. Le più comuni sono la candidiasi
invasiva (53%) e l'Aspergillosi invasiva (19%).
L’incidenza di aspergillosi invasiva dopo trapianto di polmone varia in
letteratura dal 2,4% al 16%. Questo ampio range riflette le differenze
nella definizione dei criteri diagnostici di aspergillosi invasiva, il tipo di
immunosoppressione attuato e la profilassi antifungina attuata dopo il
trapianto.
Fattori di rischio:
 colonizzazione da Aspergillus,
 Infezioni dal donatore
 fattori legati al trapianto polmonare,
 malattia da CMV,
 IRA in dialisi,
 neutropenia prolungata,
 rigetto.

3. Antifungini in profilassi
nel paziente trapiantato di polmone (1)
Inizio/Durata
Pazienti
candidabili
Vie di
somministrazione
Tollerabilità
Interazioni
farmacologiche
Quale
profilassi?
Efficacia

4. Antifungini in profilassi
nel paziente trapiantato di polmone (2)
Solo pochi antimicotici sono registrati per l'uso in profilassi delle infezioni
fungine e sono:

Fluconazolo (profilassi meningite criptococcica, candidiasi
oroesofagea nei soggetti HIV a rischio, candidosi vaginale
ricorrente, pazienti ematologici con neutropenie prolungate)

Posaconazolo (profilassi antiAspergillus nella LMA dell'adulto)
Per tutti gli altri antifungini l'uso in profilassi è off-label
Secondo AST (American Society of Transplantation): Itraconazolo o
Voriconazolo 200 mg BID (colonizzazioni del tratto respiratorio) oppure
Fungizone 10-20 mg BID tutti i giorni in aerosol oppure ABLC aerosol 50
o 100 mg al dì per 4 giorni e poi 50 mg alla settimana fino a dimissione
oppure Ambisome aerosol 25 mg per 3 volte alla settimana per 2 mesi
e poi per 2 volte alla settimana fino al 6° mese e poi 25 mg ogni 2
settimane per il resto della vita.

5. Scopo dello studio
Lo scopo di questo studio longitudinale retrospettivo è quello di
determinare la sicurezza e l'efficacia della profilassi antifungina
costituita da un breve ciclo di amfotericina B liposomiale (ABLC)
per via endovenosa, seguita dalla somministrazione settimanale
di ABLC per via aereosolica.

6. Pazienti e metodi:
arruolamento e trattamento
Arruolati nello studio: tutti i pazienti sottoposti a trapianto di
polmone da gennaio 2008 a gennaio 2012, presso l’Azienda
Ospedaliera di Padova.
Schema di trattamento per la profilassi anti-aspergillo:
ABLC ev
ABLC in aereosol
3 mg/kg/die
(50 mg/dose
(5 gg)
1 vv/settimana)

7. Pazienti e metodi:
timepoint e variabili considerate
Altre
concomitanti
profilassi
antifungine
Prescrizione di
una terapia
antifungina
empirica o mirata
Presenza di
infezioni
batteriche severe
- Altre terapie immunosoppressive
- Steroidi ad alte dosi anti-rigetto
- Infezione da CMV
- Diabete
- Emodialisi
- ECMO
8-24
settimane
Presenza di altri fattori di rischio
0-8
settimane
Presenza/assenza
di aspergillosi
invasiva

8. Risultati:
caratteristiche dei pazienti

9. Risultati:
somministrazione di ABLC

10. Risultati:
incidenza IFI
21,8%
11,8%
4,2%

11. Conclusioni (1)

Nel trapianto di polmone non è ancora stato
individuato il farmaco ideale per una profilassi
antiaspergillo

Nonostante la sicurezza di ABLC somministrato per
via aereosolica sia stata dimostrata ampiamente e
il costo sia contenuto, la reale efficacia di tale
regime, intrapreso come profilassi nei pazienti
sottoposti a trapianto di polmone, non è stata
ancora chiarita.

12. Conclusioni (2)

Il nostro studio suggerisce che l’uso di ABLC in
aereosol potrebbe essere di grande utilità come
profilassi anti-aspergillo nei pazienti sottoposti a
trapianto di polmone

Servono maggiori sforzi da parte della comunità
scientifica nell’individuazione di una corretta dose
e durata della profilassi

13. Conclusioni (3)

Dai nostri dati si è evidenziata un’alta incidenza di
candidiasi invasiva, a suggerire che l’aggiunta di
una profilassi con fluconazolo potrebbe essere utile
nella profilassi antifungina post-trapianto di
polmone.

14. Grazie per l’attenzione















The AST Handbook of Transplant Infections by Kumar D & Humar A (2011, Wiley-Blackwell)
Clin Infect Dis. 2010 Apr 15;50(8):1101-11. Invasive fungal infections among organ transplant recipients: results of the TransplantAssociated Infection Surveillance Network (TRANSNET).
Transpl Infect Dis. 2013 Jun;15(3):233-42. doi: 10.1111/tid.12060. Epidemiology, outcomes, and mortality predictors of invasive
mold infections among transplant recipients: a 10-year, single-center experience. Neofytos D, Treadway S, Ostrander D, Alonso
CD, Dierberg KL, Nussenblatt V, Durand CM, Thompson CB, Marr KA.
Semin Respir Crit Care Med. 2011 Dec;32(6):717-26.Antifungal prophylaxis in lung transplantation. Avery RK.
Curr Opin Infect Dis. 2013 Aug;26(4):317-25. Is universal antifungal prophylaxis mandatory in lung transplant patients?
Schaenman JM.
Semin Respir Crit Care Med. 2011 Dec;32(6):717-26.Antifungal prophylaxis in lung transplantation. Avery RK.
Monforte V, Roman A, Gavalda J, et al. Nebulized amphotericin B prophylaxis for Aspergillus infection in lung transplantation:
study of risk factors. J Heart Lung Transplant 2001; 20:1274
Monforte V, Ussetti P, López R, et al. Nebulized liposomal amphotericin B prophylaxis for Aspergillus infection in lung
transplantation: pharmacokinetics and safety. J Heart Lung Transplant 2009; 28:170
Monforte V, Ussetti P, Gavaldà J, et al. Feasibility, tolerability, and outcomes of nebulized liposomal amphotericin B for
Aspergillus infection prevention in lung transplantation. J Heart Lung Transplant 2010; 29:523
Drew RH, Dodds Ashley E, Benjamin DK Jr, et al. Comparative safety of amphotericin B lipid complex and amphotericin B
deoxycholate as aerosolized antifungal prophylaxis in lung-transplant recipients. Transplantation 2004; 77:232
Palmer SM, Drew RH, Whitehouse JD, et al. Safety of aerosolized amphotericin B lipid complex in lung transplant recipients.
Transplantation 2001; 72:545
Reichenspurner H, Gamberg P, Nitschke M, et al. Significant reduction in the number of fungal infections after lung-, heart-lung,
and heart transplantation using aerosolized amphotericin B prophylaxis. Transplant Proc 1997; 29:62
Borro JM, Solé A, de la Torre M, et al. Efficiency and safety of inhaled amphotericin B lipid complex (Abelcet) in the prophylaxis
of invasive fungal infections following lung transplantation. Transplant Proc 2008; 40:3090
Solé A. Invasive fungal infections in lung transplantation: role of aerosolised amphotericin B. Int J Antimicrob Agents 2008; 32
Suppl 2:S161
Singh N, Husain S, AST Infectious Diseases Community of Practice. Invasive aspergillosis in solid organ transplant recipients. Am J
Transplant 2009; 9 Suppl 4:S180

15. Curr Opin Infect Dis. 2013 Aug;26(4):317-25. Is universal antifungal prophylaxis mandatory in lung transplant patients? Schaenman JM.

16. Nebulizzatori per aereosol

Nebulizzatori a ultrasuoni (piezoelettrici): non affibabili
per dimensioni irregolari dell’aerosol prodotto (ma
sono silenziosi!)

Nebulizzatori a compressione: 6-8 litri/min con
produzione di aerosol con dimensioni più regolari ed
adeguate
per
diffondere
bene
nell’albero
bronchiale.



Aria compressa da sistema centralizzato + erogatore.
Aria compressa
erogatore
da
piccolo
compressore
portatile
Efficienza erogatori (principio di Venturi): variabile
+

17. Efficienza erogatori

Hudson: per 50 mg di ABLC nell’erogatore 
5 mg di dose polmonare depositata

AeroEclipse: per 35 mg di ABLC nell’erogatore
 5.7 mg di dose polmonare depositata

Altri erogatori: anche solo 2.6 mg
Diametro medio delle particelle di aerosol di ABLC: 3.7 micron
Diametro medio delle spore di Aspergillus: 2-3.5 micron
Corcoran TE et al: Am J Transpl 2006; 6: 2765-73

18. Cicogna et al: Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:259–261

19. Cicogna et al: Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:259–261

20. Effetti collaterali di ABLC e AmB
aeresol
Wheezing
Cough
Discontinuation
AmB
desoxycholate
aerosol
19.9%
10.6
12.2%
ABLC aerosol
2.1%
2.1
5.9%
Drew RH et al: Transplantation 2004; 77: 232-237

21. Schema profilassi con ABLC
Drew RA and Perfect JR

50 mg al dì per 4 giorni e poi 50 mg alla
settimana per 8-10 settimane

Se il paziente è intubato, l’erogazione va
aumentata a 100 mg per ogni singola
somministrazione per aumento dello spazio
morto respiratorio

Erogatore utilizzato Hudson RCI
Palmer SM et al Transplantation, 2001; 72: 545-8

22. AmBd/ABLC tolerability
Drew et al. Transplantation Vol. 77, 232–237, No. 2, January 27, 2004

23. L-AmB tolerability
Rinders midollo
Ambisome
Slobbe, Boersma and Rijnders. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 21 (2008) 855–859

24. Mortalità

25. Lipid-based formulations including
aerosolized Abelcet (ABLC) and Ambisome
(L-AmB) are considered superior to amphotericin
B deoxycholate because of ease of drug delivery
given the products are already in solution, the
potential for better tissue penetration, a longer
half-life, and the observation of fewer side effects
in clinical practice [44,68,69]