Dal convegno "Novità diagnostico-terapeutiche in Allergologia e Immunologia Clinica" del 10 Novembre 2018, Torino

1. 1
Stato dell’arte nella
regolamentazione degli estratti
allergenici per immunoterapia
Cristoforo Incorvaia
ASST G.Pini/CTO
Milano

2. FATTORI DA CONSIDERARE PER LA PRESCRIZIONE DELL’ITS
1. Meccanismo IgE accertato (skin test/RAST)
2. Chiara relazione causale tra esposizione all’allergene e sintomatologia
3. Esclusione di altri fattori scatenanti
4. Gravità dei sintomi (inclusi effetti su attività lavorativa o scolastica)
5. Risposta alla farmacoterapia
6. Disponibilità di estratto standardizzato di cui sia stata dimostrata
efficacia.
7. Assenza di controindicazioni (trattamento con beta-bloccanti, malattie
immunologiche sistemiche, asma grave, accertata mancanza di
compliance)
8. Costi

4. 4
Metanalisi di RCTs su ITS per la rinite
Studio pazienti allergene Sintomi (SMD) Farmaci (SMD) commento
Calderon
2007
2871 adulti SCIT stagionale -0.73 (-0.97,-
0.50)
-0.57 (-0.82,-
0.33)
Moderata
eterogeneità
Radulovic
2010
4589 adulti e
bambini
SLIT stagionale
e perenne
-0.49 (-0,64,-
0,34)
-0.32 (-0.43,-
0.21)
Notevole
eterogeneità
Penagos
2006
484 bambini SLIT stagionale
e perenne
-0.56 (-1.01.-
0.10)
-0.76 (-1.46, -
0.06)
Notevole
eterogeneità
Olaguibel
2005
232 bambini SLIT stagionale
e perenne
-0.44 (-
1.22,0.35)
N.d. Eterogeneità
n.d.
Compalati
2009
382 adulti e
bambini
SLIT acaro -0.95 (-1.77,-
0.14)
-1.88 (-3.65,-
0.12)
Notevole
eterogeneità
Di Bona 2010 2971 adulti e
bambini
SLIT graminacee -0.32 (-0.44,-
0.21)
-0.33 (-0.50, -
0.16)
Moderata
eterogeneità
Metanalisi di RCTs su ITS per l’asma
Studio pazienti allergene Sintomi (SMD) Farmaci (SMD) commento
Abramson
2010
3459 adulti e
bambini
SCIT stagionale
o perenne
-0.59 (-0.83,-
0.35)
-0.53 (-0.80,-
0.27)
Notevole
eterogeneità
Calamita
2006
1706 adulti e
bambini
SLIT stagionale
e perenne
-0.38 (-0,79,-
0.03)
-0.91 (-1.94,
0.12)
Notevole
eterogeneità
Penagos
2008
441 bambini SLIT stagionale
e perenne
-1.14 (-2.10,-
0.18)
-1.63 (-2.83, -
0.44)
Notevole
eterogeneità
Olaguibel
2005
193 bambini SLIT stagionale
e perenne
-1.42 (-2.51,-
0.34)
N.d. Eterogeneità
n.d., pochi
pazienti
Compalati
2009
476 adulti e
bambini
SLIT acaro -0.95 (-1.74,-
0.15)
-1.48 (-2.70,-
0.26)
Notevole
eterogeneità

5. • Assunzione di dosi insufficienti
• Assunzione irregolare
• Mancato rispetto della durata del trattamento
Comuni errori dei pazienti ai quali viene
prescritta la SLIT
Senna G, Passalacqua G, Canonica GW, Lombardi C. JACI 2010

6. Gli allergeni come medicinali
I medicinali sono regolamentati a livello Europeo e Nazionale
Regolamenti Europei: sono leggi obbligatorie per i paesi membri
Direttive europee: non obbligatorie, ma devono essere recepite dai
paesi membri
Linee guida EMA: non obbligatorie, ma se non seguite se ne deve
giustificare il motivo
Linee guide di società scientifiche ed esperti: hanno valore per il
medico, con impatto limitato a livello regolatorio, ma elevato a
livello legale

7. Quadro normativo in Italia: DLvo 219/2006
E’ il recepimento della
direttiva europea

8. La normativa: DLvo 219/2006: testo unico sui medicinali
Regolamenta tutta la vita di un farmaco dalla autorizzazione, al suo
utilizzo, all’uscita dal mercato
produzione, confezionamento, tracciabilità, distribuzione, farmacovigilanza,
promozione e campioni omaggio, smaltimento scorte, congressi e
pubblicità, documenti come RCP e PIL

9. Dlvo 219/2006- Definizioni
Comma c):
“Medicinale immunologico: ogni
medicinale costituito da vaccini,
tossine sieri o allergeni”.
“Gli allergeni sono medicinali che
hanno lo scopo di individuare o
indurre una modificazione
acquisita specifica della risposta
immunitaria verso un agente
allergizzante”
Gli allergeni per essere in commercio devono essere registrati → avere un
numero di AIC (Autorizzazione all’immissione in commercio)

10. Situazione degli allergeni in Italia
Due tipi di prodotti:
I prodotti pre-’91 (NPP)
I nuovi prodotti con AIC

11. NPP - regolamentazione degli
allergeni in Italia
Gli allergeni sono
Named Patient Products
NPP
Art 5 nel Dlvo 219
……………….in accordo con la determinazione AIFA DG2130/2017 (GU n.11
del 15 gennaio 2018) e successive modifiche
LEGGE
DI BELLA
In Italia gli allergeni pre-’91 sono in fase di registrazione in AIFA

12. La direttiva Europea prevede gli NPP
Busto Arsizio, 23 ottobre 2012
Directive Europea 2001/83/EC 6 Novembre 2001
Da usare su singolo paziente sotto la responsabilità del medico

13. Allergeni con AIC
Due prodotti in commercio RIMBORSATI: Grazax e Oralair
Altri prodotti in commercio: Accarizax, Ragwizax, Alutard apis e vespula
Registrati con procedura Europea MRP (Mutuo Riconoscimento) o Decentrata
Hanno RCP e Foglietto illustrativo autorizzato a livello Europeo
Devono sottostare alle normative vigenti sia Europee che nazionali:
- devono essere utilizzati dal medico secondo le indicazioni autorizzate
- c’è una rete di farmacovigilanza (RNF) collegata a quella Europea (EudraVigilance)
dove vengono registrate le segnalazioni
- i materiali promozionali devono essere depositati in AIFA
- ci sono limiti di legge per i campioni gratuiti
- …altre normative su produzione, confezionamento, controllo prezzo ecc

14. Cosa vuol dire registrare?
“domestic dossier”
27 paesi d’Europa
Paese di riferimento e
successivamente gli altri
Paese di riferimento e gli altri in
contemporanea

15. 16
Pre-clinica
Dossier tecnico
Dati pre-clinici
Dati relativi alla produzione
Controllo qualità
Clinica
Dossier clinico
Studi registrativi
Caratteristiche cliniche del prodotto
La registrazione di un farmaco

16. Common Technical Document (CTD)
Dossier di registrazione di un farmaco negli stati membri
(Europa)
Large
Trials

17. 19
1997;337:536-42

18. Gli studi registrativi (large trials) per le
compresse di graminacee
Per EMA
▪ Durham SR, et al. Sublingual
immunotherapy with once-daily grass
allergen tablets: a randomized controlled
trial in seasonal allergic
rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin
Immunol. 2006;117(4):802-9
▪ Didier A, et al. Optimal dose, efficacy and
safety of once-daily sublingual
immunotherapy with a 5-grass pollen
tablet for seasonal allergic rhinitis.
J Allergy Clin Immunol.
2007;120(6):1338-45
▪ Wahn U, et al. Efficacy and safety of 5-
grass pollen sublingual immunotherapy
tablets in pediatric rhinoconjunctivitis.
J Allergy Clin Immunol. 2009;123(1):160-
166
Per FDA
▪ Nelson HS,et al. Efficacy and safety of
timothy grass allergy immunotherapy
tablet treatment in North American adults.
J Allergy Clin Immunol. 2011;127(1):72-80
▪ Cox LS, et al. Clinical efficacy of 300IR 5-
grass pollen sublingual tablet in a US
study. J Allergy Clin Immunol. 2012;130
(6):1327-34

19. Large trials sulle compresse di acari della polvere
604 patients with mite-induced allergic rhinitis and mild-to-moderate asthma
1482 patients with mite-induced allergic rhinitis with or without asthma

20. Large trials sulle compresse di acari della polvere
509 patients with mite-induced allergic rhinitis
968 patients with mite-induced rhinitis with or without intermittent asthma
Allergy 2017;72:435-43

21.  Avoidance of tobacco smoke exposure
◼ Provide advice and resources at every visit; advise against exposure of children to
environmental tobacco smoke (house, car)
 Physical activity
◼ Encouraged because of its general health benefits. Provide advice about exercise-
induced bronchoconstriction
 Occupational asthma
◼ Ask patients with adult-onset asthma about work history. Remove sensitizers as
soon as possible. Refer for expert advice, if available
 Avoid medications that may worsen asthma
◼ Always ask about asthma before prescribing NSAIDs or beta-blockers
 Remediation of dampness or mold in homes
◼ Reduces asthma symptoms and medication use in adults
 Sublingual immunotherapy (SLIT)
◼ Consider as add-on therapy in adult HDM-sensitive patients with allergic rhinitis
who have exacerbations despite ICS treatment, provided FEV1 is 70% predicted
Non-pharmacological interventions
GINA 2017, Box 3-9
UPDATED
2017

22. Differenze dei medicinali con AIC e
i medicinali NPP
Gli NPP :
- riportano il nome del paziente e sono prescritti sotto la
responsabilità del medico
- Non hanno bollino ottico, ma deve essere garantita la
tracciabilità
- Non hanno AIC e gli stampati sono notificati, ma non
«validati» dalle autorità
- Non è consentita la distribuzione di materiale
promozionale
- Sono in EudraVigilance (database europeo della
farmacovigilanza).

23. Medicinali NPP: quali implicazioni per lo specialista
• Può prescrivere gli NPP, ma solo quelli
“autorizzati” e già in commercio nel ’91, cioè i
pre ‘91”.
• Li può prescrivere oggi in attesa della
regolamentazione da parte delle autorità
• Sotto la propria responsabilità e per uno
specifico paziente
Attenzione: non esiste un AIC → no RCP e foglietto autorizzati, ma solo
depositati senza obblighi da parte dell’azienda

24. Medicinali con AIC. L’Agenzia autorizza il farmaco ma….
L’uso deve essere appropriato → come da
indicazioni di RCP autorizzata
ATTENZIONE: non utilizzare l’immunoterapia
registrata come un NPP: il dosaggio, lo
schema, la durata … sono quelli autorizzati in
RCP. Il rischio è un utilizzo off-label
Busto Arsizio, 23 ottobre 2012

25. Come condividere la propria responsabilità
Per i registrati c’è la RCP
Per gli NPP
Seguire le linee-guida:
estratti standardizzati, allergeni maggiori
quantificati, scheda tecnica notificata ad
AIFA
Letteratura (EBM) a supporto

26. Oltre la legge
Ci sono i decreti legislativi → hanno
implicazioni medico-legali
Ci sono le linee-guida → non sono legge
ma se non vengono seguite si è chiamati a
giustificarne il motivo

27. BANCA DATI STAMPATI AIFA
In banca data si possono
trovare tutti gli stampati
dei medicinali (con AIC):
RCP e Foglietto
illustrativo

28. NOVITA’ sugli STAMPATI
Foglietto a disposizione
presso le farmacie
Nella banca dati AIFA
vengono evidenziate le
variazioni del foglietto
Applicazione per tablets,
smartphone ecc
Il medico può sempre
aggiornarsi sui medicinali

29. •L’ITS è una terapia efficace in condizioni ottimali (rispetto
delle dosi, degli intervalli di somministrazione, della
durata del trattamento)
•Per la SLIT, l’utilizzazione delle compresse registrate
facilita una applicazione in “real-life” meno distante dagli
studi controllati
•Alle già disponibili compresse di graminacee e di acari si
aggiungeranno a breve termine le compresse di
ambrosia, seguite da altri allergeni clinicamente rilevanti.
•E’ augurabile che nei prossimi anni la qualità
farmaceutica delle preparazioni induca la comunità
medica a un ripensamento sul ruolo della SLIT.
Conclusioni

30. 34
Grazie dell’attenzione
cristoforo.incorvaia@gmail.com