Il documento esplora la transizione dai farmaci tradizionali ai biotecnologici e biosimilari, descrivendo le differenze nella loro produzione e complessità. I farmaci biosimilari sono definiti come biotecnologici approvabili che devono dimostrare somiglianze biologiche e farmacologiche con il farmaco originale, dopo la scadenza del brevetto. Viene discussa anche la sostituibilità automatica dei biosimilari e le considerazioni per la loro utilizzazione clinica.

1. Dai farmaci tradizionali ai farmaci biotecnologici
e biosimilari
Definizioni e aspetti critici
Corrado Blandizzi
Divisione di Farmacologia
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Università di Pisa
BIOSIMILARI – UN DIBATTITO APERTO
Roma – 11 luglio 2014

2. Definizioni

3. Farmaci ‘tradizionali’
Prodotti per mezzo di sintesi chimica
Entità molecolari generate per mezzo di processi di
sintesi chimica industriale
Le sostanze reagenti vengono esposte a specifiche
condizioni chimico-fisiche (temperatura, pressione,
pH)
La reazione chimica può essere ripetuta all’infinito
(in presenza dei reagenti e delle specifiche
condizioni chimico-fisiche)
La reazione chimica non richiede l’utilizzazione di
sistemi biologici (enzimi, cellule, etc.)

4. Farmaci ‘tradizionali’
Esempi
Atropina
Penicillina
Ketoprofene
Captopril

5. Farmaci ‘biologici’
Dalla sintesi ‘chimica’ alla sintesi ‘biologica’
Quali sono i farmaci che la Chimica non è in
grado di sintetizzare?
Proteine, zuccheri complessi (polisaccaridi), etc.:
- Ormoni
- Fattori di regolazione immunitaria
- Fattori della coagulazione
- Vaccini
- Eparine
- Anticorpi monoclonali

6. Farmaci biotecnologici
Sotto-gruppo di farmaci biologici ottenuti
tramite processi di estrazione e
purificazione da sistemi cellulari
sottoposti a processi di ingegneria
genetica (introduzione in un sistema
cellulare di DNA che codifica per una
proteina di interesse terapeutico) o
modificazioni artificiali (es.: fusione
cellulare)

7. Farmaci biotecnologici di ‘prima generazione’
Moderata complessità molecolare
INSULINA ORMONE DELLA CRESCITA
ERITROPOIETINA

8. Farmaci biotecnologici di ‘prima generazione’
Moderata complessità farmacologica
Meccanismo dell’azione ipoglicemizzante dell’insulina
GLUCOSIO
INSULINA
TRASPORTATORE
DEL GLUCOSIO RECETTORE
DELL’INSULINA
Bevan P, J Cell Sci 114, 1429, 2001

9. Farmaci biotecnologici di ‘seconda generazione’
Elevata complessità molecolare
Anticorpi monoclonali
INFLIXIMAB ADALIMUMAB GOLIMUMAB
Proteina di fusione
(TNF-R2+Fc-IgG)
ETANERCEPT
Frammento Fab di IgG
coniugato a PEG
CERTOLIZUMAB PEGOL

10. DOMINI VH-VL
riconoscimento antigene
DOMINI CH-CL
altre funzioni biologiche
CH1, CH2, CH3
citotossicità
anticorpo-dipendente (ADCC)
CH2, CH3
citotossicità
complemento-dipendente (CDC)
REGIONE Fc
Interagisce con recettori specifici:
- Fc –Rn
- FcƔ-R (tipo: I, II, III)
2 regioni Fab, 1 regione Fc
Woof J & Burton D, Nature Rev Immunol
4, 89, 2004
Anticorpi monoclonali
Elevata complessità farmacologica

11. Anticorpi monoclonali
Effetti farmacologici
 Legame con il bersaglio molecolare (es.: TNF)
 Tossicità cellulare anticorpo-dipendente
 Tossicità cellulare complemento-dipendente
 Attivazione dei recettori Fc-Rn: legame con il
rivestimento endoteliale dei vasi ematici
 Attivazione dei recettori Fc-gR
- Fagocitosi cellulare
- Modulazione della produzione di mediatori
infiammatori
- Modulazione della produzione di anticorpi
Woof J & Burton D, Nature Rev Immunol 4, 89, 2004

12. Una nuova generazione di farmaci biotecnologici
I farmaci ‘biosimilari’
DEFINIZIONE: Farmaco biotecnologico approvato con
procedura europea (European Medicines Agency) in base a
un PROCESSO DI CONFRONTO (comparability exercise)
con il farmaco originale (l’obiettivo non è stabilire che le due
molecole hanno struttura molecolare identica, ma che si
comportano in maniera SIMILE dal punto di vista
BIOLOGICO, FARMACOLOGICO e TERAPEUTICO)
I farmaci biosimilari possono essere immessi in
commercio dopo la scadenza del brevetto che protegge
il farmaco biotecnologico di marca, rispetto al quale
devono soddisfare criteri pre-definiti di ‘biosimilarità’

13. Farmaci biosimilari di ‘prima generazione’ approvati
dall’EMA
Farmaco Effetto farmacologico
Insulina
Controllo glicemia, azione
anabolizzante
Somatotropina Ormone della crescita
Eritropoietina
Stimolazione della produzione dei
globuli rossi nel midollo osseo
Interferone-alfa Modulazione del sistema immunitario
Interferone-beta-1a Modulazione del sistema immunitario
Filgrastim
Stimolazione della produzione di
globuli bianchi nel midollo osseo

14. Scadenze dei brevetti dei farmaci biotecnologici di marca
a base di anticorpi monoclonali o proteine di fusione
PRODUCT
PATENT
EXPIRATION
Rituximab 2013
Infliximab 2013
Trastuzumab 2014
Cetuximab 2014
Etanercept 2015
Adalimumab 2018
Bevacizumab 2019
Tsiftsoglou AS et al., BioDrugs 27, 203, 2013

15. … ma i farmaci biotecnologici hanno gradi diversi di complessità
molecolare e farmacologica non facili da riprodurre in un farmaco
Insulina
(5,808)
Aspirina
(180)
biosimilare
Eritropoetina
(30,400)
Anticorpo monoclonale
(>150,000)
Revers L & Furczon E, Can Pharm J 143, 134, 2010

16. FARMACI BIOSIMILARI
Aspetti critici

17. Estrapolazione delle indicazioni terapeutiche
Posizione EMA-AIFA
 Nel caso in cui il farmaco originatore sia autorizzato
per più di una indicazione, l’efficacia e la sicurezza
del farmaco biosimilare devono essere confermate
o, se necessario, dimostrate separatamente per ogni
singola indicazione
 In taluni casi può essere possibile estrapolare la
somiglianza terapeutica dimostrata in un’indicazione
ad altre indicazioni autorizzate per il medicinale di
riferimento.
AIFA Position Paper sui Farmaci Biosimilari, 28-05-2013
http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/AIFA_POSITION_PAPER_FARMACI_BIOSIMILARI.pdf

18. Estrapolazione delle indicazioni terapeutiche
 Se il farmaco biotecnologico originale è approvato
per diverse indicazioni terapeutiche…
 … e se il farmaco biosimilare, valutato negli studi
clinici per una sola indicazione terapeutica, mostra
efficacia e sicurezza paragonabili al farmaco
originale
 Il farmaco biosimilare può essere approvato per le
altre indicazioni terapeutiche del farmaco originale,
senza necessità di eseguire studi clinici specifici per
ciascuna indicazione
Mellstedt H, Ann Oncology 24 (Suppl. 5), v23, 2013

19. Indicazioni terapeutiche di infliximab biosimilare
Indicazione Valutazione clinica
Artrite reumatoide Studio clinico di Fase III
Spondilite anchilosante Studio clinico di Fase I
Artrite psoriasica Indicazione estrapolata
Psoriasi Indicazione estrapolata
Malattia di Crohn adulto Indicazione estrapolata (*)
Malattia di Crohn pediatrica Indicazione estrapolata
Colite ulcerosa adulto Indicazione estrapolata
Colite ulcerosa pediatrica Indicazione estrapolata
(*) Previsto studio clinico di Fase III

20. Farmaci biosimilari
Criteri di scelta e utilizzazione nella pratica clinica
 In merito alla sostituibilità automatica dei biosimilari, la legislazione
europea ha affidato alle Autorità nazionali competenti dei differenti
stati membri autonomia decisionale e legislativa in materia
 In Italia … poichè … i medicinali biologici di riferimento ed i
biosimilari sono medicinali simili, ma non identici, l’AIFA ha deciso
di non includere i medicinali biosimilari nelle liste di trasparenza che
consentono la sostituibilità automatica…
 Di conseguenza, la scelta di trattamento con un farmaco biologico di
riferimento o con un biosimilare rimane una decisione clinica
affidata al medico specialista prescrittore
 L’AIFA considera, tuttavia, che i biosimilari … siano … da preferire,
qualora costituiscano un vantaggio economico, in particolare per il
trattamento dei soggetti “naive”
AIFA Position Paper sui Farmaci Biosimilari, 28-05-2013
http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/AIFA_POSITION_PAPER_FARMACI_BIOSIMILARI.pdf

21. Farmaci biosimilari di prima generazione
Criteri di scelta e utilizzazione nella pratica clinica
Posizione della Società Italiana di Farmacologia (SIF) sulla
sostituibilità dei farmaci biosimilari non-anticorpi monoclonali
nella prima fase di commercializzazione (es. fino a 24 mesi dalla
reale disponibilità all’uso)
 SOSTITUIBILITÀ
 La sostituibilità automatica dovrebbe essere esclusa
 La sostituzione deve essere considerata con cautela
 La decisione dovrebbe essere presa dal clinico
 I pazienti naïve possono essere trattati con i biosimilari, senza ragione per
essere cauti nella loro utilizzazione
 Si conviene che sia altresì necessario soddisfare il principio della
continuità terapeutica
Dopo i termini indicati, tali criteri potrebbero essere oggetto di
valutazione

22. Farmaci biosimilari di seconda generazione
Criteri di scelta e utilizzazione nella pratica clinica nei
pazienti naïve
OPINIONE PERSONALE
Fase 1 Proposta A: Definizione dei criteri di scelta dopo 5 anni di
libera utilizzazione e farmacovigilanza
Proposta B: Definizione dei criteri di scelta dopo
utilizzazione in pochi Centri selezionati, con
monitoraggio di efficacia e tollerabilità
(registri!), per 3-5 anni
Fase 2 Utilizzazione del farmaco biosimilare
meno costoso in presenza di dati
post-marketing rassicuranti di efficacia
e farmacovigilanza raccolti nella fase 1

23. Grazie!