Antonio Clavenna, Convegno Tabiano XXV "Allarghiamo lo sguardo", Tabiano 20 febbraio 2016

1. Generici e griffati
Antonio CLAVENNA
Unità di Farmacoepidemiologia, Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Dipartimento di Salute Pubblica
Tabiano, 20 febbraio 2016
Tabiano XXV – Allarghiamo lo sguardo

3. L’uso dei generici in Europa:
Rapporto OSMED 2011Rapporto OSMED 2011

4. L’uso dei generici in Italia:
Rapporto OSMED 2013

5. L’uso dei generici in Italia:
Rapporto OSMED 2014

6. Generici e griffati… Attenti alle bufale
• Nei generici ci può essere il 30% di principio attivo in
meno!
• Mio cuggino mi ha detto che… ha preso un farmaco
generico e non gli ha fatto niente
• In Europa hanno ritirato dal commercio 700 farmaci
generici!

7. Requisiti
- avere lo stesso principio attivo, ossia
la sostanza responsabile del suo effetto
farmacologico (terapeutico);
- avere lo stesso dosaggio;
- avere la stessa forma farmaceutica e
via di somministrazione;
- avere un costo di almeno il 20%
inferiore rispetto al corrispondente
medicinale di
riferimento.
- il principio attivo non deve essere
protetto da brevetto;
- essere bioequivalente al medicinale di
riferimento;

8. … Le Good Manufacturing Practices (GMP) o Norme di Buona Fabbricazione
(NBF), sono un insieme di procedure messe in atto dal fabbricante a partire
dall’approvvigionamento delle materie prime fino al rilascio sul mercato di
ciascun lotto del medicinale.
Le GMP prevedono controlli:
• sulle materie prime impiegate nella produzione, quali la concentrazione, la
purezza e la stabilità del principio attivo e degli eccipienti presenti nel
medicinale. Per esempio, è stabilito che il contenuto di principio attivo in un
medicinale, rispetto al dichiarato, può oscillare da un minimo del 95% ad
un massimo del 105%: ciò vuol dire che il lotto viene respinto e non può
essere commercializzato se durante i controlli analitici obbligatori, che
precedono la distribuzione del medicinale sul mercato, si riscontra un contenuto
di principio attivo inferiore al 95% o superiore al 105% rispetto a quello stabilito.
Quanto sopra è applicabile a tutti i medicinali, indipendentemente che si tratti
di medicinali equivalenti o medicinali di marca;
• durante tutte le fasi della produzione del prodotto finito, inclusa quella di
confezionamento.
Il generico può contenere meno principio attivo
Agenzia Italiana del Farmaco. Medicinali Equivalenti. Qualità, sicurezza ed efficacia

10. AUC
Bioequivalenza:
Concentrazione
tempoT max
C max Generico
1 1,250,8
AUC (brand)-AUC (generico)
AUC (brand)
= ± 20%
AUC (generico)
AUC (brand)

12. Davit BM. et al. Ann Pharmacother. 2009;43:1583-97.

13. Differenza nei parametri farmacocinetici dei farmaci
equivalenti e di marca
Davit BM. et al. Ann Pharmacother. 2009;43:1583-97.
> 80%

14. Obiezioni riguardo l’uso del farmaco equivalente:
1) Carenza di studi sull’efficacia clinica
2) Carenza di studi comparativi nel «real life» setting
3) Problematiche di sicurezza legate allo ‘’switch’’ tra farmaco di marca ed
equivalente in farmaci con un ristretto indice terapeutico (es.
antiepilettici)
4) per le formulazione pediatriche,
eccipienti ? allergie?
sapore ? aderenza?

15. Amoxicillina compresse e compresse masticabili da 1 g:
Adulti: 1 compressa 2 volte al giorno.
La variabilità…un problema solo dei generici?
AUC, Cmax… ?

16. Drugs 2010;70:605-21
L’efficacia clinica… non è valutata?

17. JAMA 2008;300: 2514-26

18. GVK Biosciences: European Medicines Agency confirms
recommendation to suspend medicines over flawed studies
On 21 May 2015, the European Medicines Agency (EMA) confirmed its
recommendation to suspend a number of medicines for which
authorisation in the European Union (EU) was primarily based on clinical
studies conducted at GVK Biosciences in Hyderabad, India.
… The inspection revealed data manipulations of electrocardiograms
(ECGs) during the conduct of some studies of generic medicines, which
appeared to have taken place over a period of at least five years. Their
systematic nature, the extended period of time during which they took
place and the number of members of staff involved cast doubt on the
integrity of the conduct of trials at the site generally and on the reliability of
data generated.
The CHMP noted that there is no evidence of harm or lack of
effectiveness linked to the conduct of studies by GVK Biosciences at
Hyderabad.
http://www.ema.europa.eu
L’Europa ritira 700 farmaci generici!!!

19. Giovanni Corsello. presidente della Società Italiana di Pediatria. spiega: «Nei farmaci equivalenti
la legge consente un margine di tolleranza del 20% sulla biodisponibilità. ossia sulla
concentrazione del farmaco nel sangue. Una variabilità poco significativa nell’adulto. ma che nel
bambino può essere causa da un lato di sovradosaggio o dall’altro di inefficacia della terapia.
Cautela. quindi. perché l’obiettivo del risparmio non prevalga su quello della sicurezza in una
fascia delicata come l’infanzia»

21. Fabiano V et al, Health Policy 2012; 104:247– 252

22. Uso del farmaco equivalente nei bambini
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
Antibiotici Antiasmatici Antistaminici
n°confezioni
di marca
equivalente
54%
2% 25%
Piovani et al. Acta Paediatrica 2014
Antibiotici
Percentuale di prescrizione di antibiotici equivalenti in Lombardia varia:
 per ASL: % di amoxicillina equivalente 25% (Sondrio) e 83% (Como)
 per principio attivo: da 7% (claritromicina) al 72% (amoxicillina)
 per pediatra: da 1 a 80%
Iommarini et al. Medico e Bambino 2013;32:173-178

23. Antibiotici equivalenti in età pediatrica
(Lombardia, anno 2010)
58.079 prescrizioni ricorrenti (su 381.720 prescrizioni) a 57.347 bambini e
adolescenti
83%
0
50000
100000
150000
200000
250000
Amoxicillina più
acido clavulanico
Amoxicillina Claritromicina Cefaclor Altro
n°diprescrizioni
Di marca
equivalente
70%
17%
Piovani et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24:121-8.

24. Percentuale di ri-prescrizione per età
Percentuale di ospedalizzazioni per età
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
0-5 6-11 12-17 totale
%diospedalizzazioni
Età
0.92 (0.85-1.00)
0.92 (0.78-1.09)
1.15 (0.90-1.44)
0.94* (0.87-1.02)
*Cochran-Mantel-Haentzel test
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0-5 6-11 12-17 totale
%diri-prescrizione
Età
Equivalente
Di marca
0,96 (0,93-0,98)
0,91 (0,87-0,94)
0,94 (0,88-1,00)
0,96* (0.93-0.98)
Piovani et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24:121-8.

25. Percentuale di ri-prescrizioni per principio attivo
*Cochran-Mantel-Haentzel test
0 5 10 15 20
totale
claritromicina
cefaclor
amoxiclav
amoxicillina
(%)
Equivalente Di marca
0.97 (0.91-1.02)
0.91 (0.87-0.94)
1.02 (0.93-1.12)
1.07 (0.96-1.19)
0.96 (0.93-0.98)
ORs corretti per età
Piovani et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24:121-8.

26. Formulazione Zimox Velamox
compresse solubili e
masticabili
cellulosa microcristallina,
crospovidone, aroma di
lampone, sodio
saccarinato, sodio
laurilsolfato, magnesio
stearato.
poliplasdone XL, aroma
menta piperita, aspartame,
magnesio stearato.
capsule rigide magnesio stearato,
gelatina, titanio biossido
(E171), ferro ossido giallo
(E 172).
magnesio stearato,
eritrosina (E127), indigotina
(E132), biossido di titanio
(E171), gelatina, ossido di
ferro giallo (E172)
polvere per sospensione
orale
sodio edetato, sodio
benzoato, sodio citrato,
silicio biossido, sodio
alginato, aroma lampone
polvere, saccarosio.
sodio citrato anidro, acido
citrico anidro, sodio
edetato, sodio benzoato,
aroma pesca, aroma
fragola, aroma limone,
saccarosio.
Eccipienti… problema solo dei “generici”?

27. Qualità… problema solo dei “generici”?
…Tre dirigenti della casa farmaceutica Geymonat di Anagni sono stati arrestati dai
carabinieri del Nas di Latina con l'accusa di aver contraffatto un medicinale utilizzato
per la cura di affezioni respiratorie di bambini e lattanti. Sequestrati tre lotti di
supposte di Ozopulmin, per un totale di 35mila confezioni: venivano messi in vendita
senza il principio attivo, inutili e quindi pericolosi perché i bambini non veniva curati. ..
(La Repubblica, 19 giugno 2013)

28. Aziende produttrici … piccole e improvvisate?

29. Documenti aggiornati ogni mese dall’Agenzia Italiana del Farmaco che
contengono la lista dei farmaci dal brevetto scaduto e che quindi possono
essere prodotti come “generici”.
Le liste sono due: una permette di conoscere l’elenco dei farmaci a partire
dal principio attivo, l’altra lo consente cercando il nome commerciale.
LISTE DI TRASPARENZA

30. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/queryai.cfm
ORANGE BOOK

31. Letture consigliate…

32. http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/medicinali-equivalenti-una-guida-aifa-tutto-quello-che-c%E2%80%99%C3%A8-da-
sapere

34. Dialogo sui Farmaci 5, 2012