บทนำเกี่ยวกับโรคมะเร็ง (Cancer introduction)

1. เนื้อหา
Cancer: an introduction
1. Definitions
2. Causes of cancer
3. Genetic faults leading to cancer: protooncogenes and oncogenes
4. Abnormal signaling pathways
5. Insensitivity to growth-inhibitory signals
6. Abnormalities in cell cycle regulation
7. Apoptosis and the p53 protein
8. Telomeres
9. Angiogenesis
10. Tissue invasion and metastasis
11. Treatment of cancer
12. Resistance
13. สรุปประเด็นสําคัญ
เอกสารฉบับจัดทําขึนเป็นวิทยาทาน เพือใช้ประกอบการศึกษาเรือง ยาต้านมะเร็ง เท่านัน มิได้ใช้เพือจําหน่ายหรือแสวงหาผลประโยขน์อันใด

2. เอกสารประกอบการบรรยาย เรื่อง ยาที่ใชรักษาโรคมะเร็ง (Anticancer agents)
โดย นศ.ภ. พิษณุ ดวงกระโทก
บทนํา
1. คําจํากัดความ
มะเร็งเปนหนึ่งในโรคที่นากลัวที่สุดในโลกปจจุบัน ตามขอมูลขององคการอนามัยโลก พบวาภาวะดังกลาว
สงผลกระทบตอมนุษยหนึ่งในสามและเปนหนึ่งในสี่ของการเสียชีวิตทั้งหมดในประเทศที่พัฒนาแลวในชวงป พ.ศ.
2543 รองจากโรคหัวใจ เซลลมะเร็งเกิดขึ้นเมื่อเซลลปกติสูญเสียกลไกการควบคุมปกติที่ควบคุมการเจริญเติบโต
และการเพิ่มจํานวน จนกลายเปน ‘rogue cells’ และสูญเสียเปลี่ยนแปลงหนาที่ของเซลล เชน เซลลตับจากเซลล
เม็ดเลือด สิ่งนี้เรียกวา differentiation สวนคําวา neoplasm หมายถึงการเติบโตใหมและเปนคําศัพทที่จําเพาะ
สําหรับโรคนี้ อยางไรก็ตาม คําวา cancer และ tumour เปนที่ยอมรับกันโดยทั่วไปมากกวา โดยคําวา tumour
จริงๆ แลวหมายถึง อาการบวมเฉพาะที่ (local swelling))
Figure 1 Rogue cells
หากมะเร็งเกิดขึ้นเฉพาะที่สิ่งนี้เรียกวา benign หากเซลลมะเร็งบุกรุกสวนอื่น ๆ ของรางกายและกอใหเกิด
เนื้องอกทุติยภูมิ ซึ่งกระบวนการนี้เรียกวา metastasis ซึ่งจะถูกกําหนดใหเปน malignant ที่เปนอันตรายถึงชีวิต
ปญหาสําคัญในการรักษาโรคมะเร็งก็คือการที่มะเร็งไมไดเปนโรคใดโรคหนึ่ง มีมะเร็งมากกวา 200 ชนิดที่เกิดจาก
ความบกพรองของเซลล ดังนั้นการรักษาที่มีประสิทธิผลในการควบคุมมะเร็งประเภทหนึ่งอาจไมไดผลกับอีก
ประเภท

3. 2. สาเหตุของการเกิดมะเร็ง
โรคมะเร็งมากถึง 30% เกิดจากการสูบบุหรี่ ในขณะที่อีก 30% เกิดจากอาหาร สารกอมะเร็งใน ควัน
อาหาร และสิ่งแวดลอมอาจทําใหเกิดมะเร็งโดยการกระตุนใหเกิดการกลายพันธุของยีนหรือรบกวน normal cell
differentiation
การเกิดมะเร็ง (carcinogenesis) สามารถเริ่มตนไดโดยสารเคมี (โดยปกติคือสารกอกลายพันธุ
(mutagen) ) แตเหตุการณกระตุนอื่นๆ เชน การสัมผัสกับสารกอกลายพันธุเพิ่มเติม ก็มักมีผลตอการพัฒนามะเร็ง
เชนกัน
ไวรัสมีสวนเกี่ยวของกับมะเร็งในมนุษยอยางนอย 6 ชนิด และเปนสาเหตุของ การเสียชีวิตดวยโรคมะเร็ง
ประมาณ 15% ของการเสียชีวิตจากโรคมะเร็งของโลก ตัวอยางเชน ไวรัส Epstein–Barr เปนสาเหตุของมะเร็ง
ตอมน้ําเหลืองของ Burkitt และมะเร็งโพรงหลังจมูก ไวรัส papilloma ในมนุษยจะติดตอทางเพศสัมพันธและอาจ
นําไปสูมะเร็งปากมดลูกได โรคตับอักเสบบีอาจทําใหเกิดมะเร็งตับไดถึง 80% และเอชไอวีอาจทําใหเกิดมะเร็ง
Kaposi's sarcoma and lymphoma ได ไวรัสสามารถทําใหเกิดมะเร็งไดหลายวิธี โดยอาจจะนํายีนกอมะเร็งเขา
ไปในเซลลและแทรกเขาไปในจีโนม (genome) ตัวอยางเชนไวรัส Rous sarcoma มียีนของ tyrosine kinase ที่
ผิดปกติ ไวรัสบางตัวมีโปรโมเตอรหรือ enhancers ตั้งแตหนึ่งตัวขึ้นไป หากสิ่งเหลานี้ถูกรวมเขากับยีนกอมะเร็ง
ของเซลล โปรโมเตอรจะกระตุนใหเกิดการถอดรหัสที่นําไปสูมะเร็ง อีกทั้งแบคทีเรีย Helicobacter pylori เปน
สาเหตุใหเกิดแผลในกระเพาะอาหารไดหลายชนิด และยังเกี่ยวของกับมะเร็งกระเพาะอาหารอีกดวย
Figure 2 Helicobacter pylori
การรักษาที่ใชตอสูกับโรคมะเร็ง (การฉายรังสีและเคมีบําบัด) สามารถกระตุนใหเกิดมะเร็งชนิดตางๆ ใน
ผูปวยที่รอดชีวิตไดอีกดวย ตัวอยางเชน 5% ของผูปวยที่หายจากโรค Hodgkin's disease จะพัฒนาเปนมะเร็งเม็ด
เลือดขาวแบบเฉียบพลัน อยางไรก็ตาม ความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งซ้ํานั้นมีมากกวาประโยชนจากการฆามะเร็ง
ชนิดเดิม ผูปวยบางรายมีแนวโนมที่จะเปนมะเร็งบางชนิดดวยเหตุผลทางพันธุกรรม ยีนที่เสียหายสามารถถายทอด
จากรุนหนึ่งไปยังอีกรุนหนึ่งได และเพิ่มความเสี่ยงตอการเปนมะเร็งในรุนตอๆ ไป (เชน มะเร็งเตานมบางชนิด)

4. 3. ความผิดปกติทางพันธุกรรมที่นําไปสูมะเร็ง: proto-oncogenes and oncogenes
3.1 การกระตุน proto-oncogenes เปนยีนที่มีรหัสปกติที่เกี่ยวของกับการควบคุมการแบงตัวของเซลลและ
differentiation หากมีการกลายพันธุจะทําใหการทํางานหยุดชะงักและเซลลอาจกลายเปนมะเร็งได proto-
oncogenes จะถูกแปลงเปน oncogene ยีน ras เปนตัวอยางหนึ่ง โดยปกติจะเขารหัสสรางโปรตีนที่เรียกวา
Ras ซึ่งเกี่ยวของกับเสนทางการสงสัญญาณของการแบงเซลล ในเซลลปกติโปรตีนนี้มีความสามารถในการควบคุม
ตนเองและสามารถ ‘switch itself off’ ได หากยีนกลายพันธุ จะมีการผลิต Ras protein ที่ผิดปกติซึ่งจะสูญเสีย
ความสามารถนี้ไป และสงผลใหเกิดการแบงเซลลอยางตอเนื่อง มีการแสดงใหเห็นวาการกลายพันธุของยีน ras มี
อยูใน 20–30% ของมะเร็งในมนุษย Oncogenes อาจถูกนําเขาสูเซลลไดดวยไวรัส
Figure 3 proto-oncogenes Figure 4 ras gene
3.2 การยับยั้งการทํางานของยีนตานเนื้องอก (anti-oncogenes) หาก DNA ไดรับความเสียหายในเซลลปกติ ก็
จะมี ‘policemen’ ในระดับเซลลที่สามารถตรวจจับความเสียหายและขัดขวางการจําลอง DNA ได สิ่งนี้เปนการ
ใหเวลาเซลลในการซอมแซม DNA ที่เสียหายกอนการแบงเซลลครั้งตอไป หากไมสามารถซอมแซมได เซลลจะฆา
ตัวตาย (apoptosis)
Tumour suppression genes คือยีนที่มีรหัสในการสรางโปรตีนที่เกี่ยวของกับกระบวนการตรวจสอบ
ซอมแซม และการฆาตัวตาย TP53 เปนตัวอยางที่สําคัญของยีนและรหัสสําหรับสรางโปรตีน (หรือเรียกวา p53
protein) หากยีน TP53 ไดรับความเสียหาย กลไกการซอมแซมจะมีประสิทธิภาพนอยลง ความผิดปกตินี้จะถูกสง
ตอจากเซลลรุนหนึ่งไปยังอีกรุนหนึ่งได และเมื่อความเสียหายเพิ่มขึ้น โอกาสที่เซลลจะกลายเปนมะเร็งก็จะเพิ่มขึ้น
ดวย

5. 3.3 ผลของความบกพรองทางพันธุกรรม
ความบกพรองทางพันธุกรรมสามารถนําไปสูความบกพรองของเซลลดังตอไปนี้ ซึ่งทั้งหมดนี้เกี่ยวของกับมะเร็ง
1. เสนทางการสงสัญญาณที่ผิดปกติ
2. ขาดความไวตอสัญญาณยับยั้งการเจริญ
3. ความผิดปกติในการควบคุมวัฏจักรของเซลล
4. การหลีกเลี่ยงการตายของเซลลที่ตั้งโปรแกรมไว (apoptosis)
5. การแบงเซลลไรขีดจํากัด
6. ความสามารถในการสรางเสนเลือดใหม
7. การบุกรุกของเนื้อเยื่อและการแพรกระจาย
เปนที่เชื่อกันวา ตองมีเงื่อนไขเหลานี้ กอนที่เซลลจะมีขอบกพรองทําใหเกิด การเติบโตของมะเร็งที่คุกคาม
ถึงชีวิตได โดยขอบกพรองสามารถควบคุมไดโดย safeguards สามารถอธิบายไดวาทําไมมะเร็งจึงใชเวลาหลายป
กวาจะเกิดสารกอกลายพันธุที่สรางความเสียหาย เชน แรใยหินหรือฝุนของถานหิน โดยการสัมผัสครั้งแรกอาจ
กอใหเกิดการกลายพันธุในเซลลบางเซลล แตเคมีของเซลลจะมีระบบควบคุมเซลลไวได อยางไรก็ตาม การสัมผัส
กับ mutagens ที่สรางความเสียหายอื่นๆ เชน ควันบุหรี่ ก็สงผลใหเกิดความเสียหายทางพันธุกรรมไดอีกดวย ซึ่ง
พัฒนาจนกระทั่งเปนเซลลที่ผิดปกติและกลายเปนเซลลมะเร็ง
การรับมือกับมะเร็ง สามารถอธิบายไดวา มะเร็งจะคอนขางเกิดขึ้นไดยากในชวงแรกของชีวิต และมักพบมาก
ขึ้นในปตอๆ ไป และเปนเรื่องยากที่จะรักษาเมื่อมีการแสดงออก เนื่องจาก cellular safeguards ไดถูกเอาชนะ ทํา
ให specific cellular ปกติไมมีประสิทธิภาพ ดังนั้นจึงการสรางยาตานมะเร็งขึ้นมา โดยการสรางยาตานมะเร็ง
แบบดั้งเดิม จะเปนพิษสูงและออกฤทธิ์ตอเปาหมายเซลลที่แตกตางกัน โดยใชกลไกที่แตกตางกัน รวมถึงฤทธิ์ที่
รุนแรงจึงกอใหเกิดผลขางเคียงที่รายแรงตอเซลลปกติอีกดวย สารดังกลาวกลาวกันวา cytotoxic และตองมีขนาด
ยาที่สูงพอที่จะยับยั้งเนื้องอกแตผูปวยสามารถทนได

6. ในชวงไมกี่ปที่ผานมามีการพัฒนายาตานมะเร็งซึ่งมุงเปาไปที่เซลลที่ผิดปกติโดยเฉพาะ ทําใหยาเหลานี้มี
ผลขางเคียงที่รายแรงนอยลง อยางไรก็ตามเมื่อคํานึงถึงจํานวนเซลลมะเร็งไมนาเปนไปไดที่สารชนิดเดียวจะมี
ประสิทธิภาพเต็มที่ และมีโอกาสมากขึ้นที่จะนําสารเหลานี้นํามาใชรวมกันกับยาอื่นที่มีกลไกการออกฤทธิ์ตางกัน
เพื่อใหมีประสิทธิภาพมากที่สุด หรือใชรวมกับการผาตัดและการฉายรังสี
4. เสนทางการสงสัญญาณที่ผิดปกติ (Abnormal signaling pathways)
เซลลปกติจะเติบโตและแบงตัวโดยขึ้นอยูกับสัญญาณตางๆ ที่ไดรับจากเซลลที่อยูรอบๆ โดยสัญญาณที่
สําคัญที่สุดเหลานี้มาจากฮอรโมนที่เรียกวา growth factors ซึ่งเปนสารเคมีที่ใชสงสารนอกเซลลซึ่งกระตุนตัวรับ
protein kinase receptors ในเยื่อหุมเซลล ตัวรับที่เกี่ยวของจะกระตุนใหเกิดวิถีการสงสัญญาณไปในนิวเคลียส
และสั่งการการถอดรหัสโปรตีนและเอนไซมที่จําเปนสําหรับการเจริญและการแบงตัวของเซลล มะเร็งสวนใหญ มัก
เกิดจากความบกพรองในกระบวนการสงสัญญาณ ทําใหเซลลไดรับคําสั่งใหเพิ่มจํานวนอยางตอเนื่อง โดย
กระบวนการสงสัญญาณมีความซับซอน ดังนั้นจึงมีหลายจุดที่อาจผิดพลาดได
เซลลมะเร็งจํานวนมากสามารถเติบโตและแบงตัวไดโดยไมมี external growth factors สามารถทําไดโดย
การสรางปจจัยการเจริญเติบโตขึ้นมาเอง จากนั้นปลอยออกมาเพื่อกระตุนตัวรับของตัวเอง หรือโดยวิธีออโตฟอส
โฟรีเลชั่น ตัวอยาง ไดแก platelet-derived growth factor (PDGF) และ transforming growth factor α
(TGF-α) เซลลมะเร็งอื่นๆ สามารถสรางตัวรับที่ผิดปกติซึ่งเปดอยูตลอดเวลาแมจะขาด growth factors (เชน Erb-
B2 receptors in breast cancer cells) นอกจากนี้ยังเปนไปไดที่ตัวรับจะแสดงออกมากเกินไป (overexpressed)
ยีนกอมะเร็งมีฤทธิ์มากเกินไปและมีรหัสสรางตัวรับโปรตีนที่มากเกินไป เมื่อสิ่งนี้อยูในเยื่อหุมเซลล เซลลจะมีความ
ไวตอปจจัยการเจริญในระดับต่ํา มีหลายจุดที่อาจผิดพลาดในเสนทางการถายโอนสัญญาณ ตัวอยางเชน Ras
protein เปนสิ่งสําคัญในถายทอดสัญญาณที่นําไปสูการเจริญและการแบงตัวของเซลล Ras protein ที่ผิดปกติจะ
ถูกล็อคอยูในตําแหนง 'เปด' และจะทํางานอยางตอเนื่อง แมจะขาดสัญญาณเริ่มตนจาก growth factor

7. 5. การขาดสัญญาณยับยั้งการเจริญ
ฮอรโมนภายนอกหลายชนิด เชน transforming growth factor β (TGF-β) จะยับยั้งการทํางานของ
growth factors และสงสัญญาณการยับยั้งการเจริญและการแบงตัวของเซลล การขาดสัญญาณยับยั้งการเจริญจะ
เพิ่มความเสี่ยงที่เซลลจะกลายเปนมะเร็ง โดยสามารถเกิดขึ้นไดจากยีนที่เสียหาย และสงผลตอ tumor
suppression genes
6. ความผิดปกติในการควบคุมวัฏจักรของเซลล
วงจรที่เกิดขึ้นระหวางการเจริญและการเพิ่มจํานวนของเซลล เกี่ยวกับ 4 ระยะที่เรียกวา G1, S, G2 และ
M สวนหนึ่งของกระบวนการนี้เซลลจะตองตัดสินใจวาจะยายจากระยะหนึ่งไปยังอีกระยะหนึ่งไดหรือไม ขึ้นอยูกับ
ความสมดุลของสัญญาณทางเคมีที่สงเสริมการเจริญหรือยับยั้ง
ระยะ G 1 (gap 1) เปนระยะที่เซลลมีขนาดเพิ่มขึ้นอยางรวดเร็ว และเตรียมจําลอง DNA เพื่อตอบสนอง
เพื่อตอบสนองตอ growth factors ตางๆ หรือสัญญาณภายใน ระยะตอไปคือระยะ S (การสังเคราะห) ซึ่งจะมีการ
จําลอง DNA เกิดขึ้น เมื่อโครโมโซมของเซลลถูกคัดลอก จะมีอีกชวงหนึ่งที่เรียกวาระยะ G 2 (gap 2) ซึ่งเซลลใช
เตรียมความพรอมสําหรับแบงเซลล

8. gap หรือชวงเวลานี้มีความสําคัญ เนื่องจากจะทําใหเซลลมีเวลาในการตรวจสอบ DNA ที่คัดลอก และ
ซอมแซม DNA ที่เสียหาย สุดทายคือระยะ M (mitosis) ซึ่งจะเกิดการแบงเซลลขึ้น เพื่อสรางเซลลลูก 2 เซลล โดย
แตละเซลลจะมีโครโมโซมครบชุด เซลลลูกสามารถเขาสูวัฏจักรของเซลลไดอีกครั้ง (G1) และอาจเคลื่อนเขาสู
สภาวะพักตัวหรือ resting state (G0)
ภายในวัฏจักรของเซลล มี decision points หลายจุดที่กําหนดวาเซลลควรดําเนินตอไปยังระยะตอไป
หรือไม เชน มี decision points ที่เรียกวา restriction point (R) ในระยะ G1 ซึ่งมักเกิดความผิดปกติในเซลล
เนื้องอก นอกจากนี้ยังมีกลไกการเฝาระวังตางๆ ที่เรียกวา checkpoints ซึ่งใชประเมินความสมบูรณของ
กระบวนการ ตัวอยางเชน จะเกิดความลาชาในชวง G2 หากตรวจพบความเสียหายของ DNA ซึ่งจะชวยใหมีเวลา
เพียงพอในการซอมแซม DNA ที่เสียหายหรือเพื่อใหเซลลฆาตัวตาย (apoptosis) โดย checkpoints เหลานี้อาจมี
ผิดปกติในเซลลเนื้องอกดวย
การควบคุมวัฏจักรของเซลลเกี่ยวของกับโปรตีนหลายชนิดที่เรียกวา cyclins และเอนไซมที่เรียกวา
cyclin-dependent kinases (CDKs) ไซคลินมีอยางนอย 15 ชนิดและ CDK มี 9 ชนิด และแตละชนิดมี
บทบาทในระยะตางๆ ของวัฏจักรเซลล การจับกันของ cyclins กับ kinases จะกระตุนการทํางานของเอนไซมและ
ทําหนาที่ยายเซลลจากระยะหนึ่งไปยังอีกระยะหนึ่ง ตัวอยางเชน เมื่อเซลลอยูในระยะ G1 จะตองตัดสินวาจะยาย
เขาสูระยะ S และเริ่มจําลอง DNA หรือไม การตัดสินนี้ขึ้นอยูกับความสมดุลของสัญญาณกระตุนและสัญญาณ
ยับยั้งที่ไดรับผานการถายโอนสัญญาณ หากความสมดุลนําไปสูการเจริญและการแบงตัวของเซลล จะมี cyclin D
เพิ่มขึ้นซึ่งจะจับกับ CDK4 และ CDK6 ผลที่ไดคือ complexes phosphorylate ซึ่งเปนโมเลกุลยับยั้งการเจริญที่
เรียกวา pRB ซึ่งปกติจะจับและยับยั้ง transcription factor จากนั้นเกิด Phosphorylation เปลี่ยน pRB จนไม
สามารถจับกับ transcription factor ไดและไดเปน transcription factor อิสระที่จะจับกับบริเวณเฉพาะของ
DNA ซึ่งสงผลใหเกิดการถอดรหัสยีนที่จําเพาะ นําไปสูการสรางโปรตีนที่สามารถเคลื่อนยายเซลลไปสูระยะ S ได
(เชน cyclin E และ thymidine kinase) เมื่อ cyclin E ถูกสรางขึ้น จะรวมตัวกับ CDK2 และสารเชิงซอนนี้จะมี
หนาที่พัฒนาเซลลจากระยะ G1 ไปสูระยะ S สวน cyclin–CDK complexes ที่กระตุนการทํางาน phases อื่นๆ

9. ตัวอยางเชน cyclin A–CDK2 complex ใชเพื่อพัฒนาเซลลผานระยะ S และ cyclin B–CDK1 complex
จําเปนสําหรับการ mitosis
โปรตีนที่ยับยั้งสามารถปรับเปลี่ยนผลของ cyclins ได ซึ่งรวมถึง p15 และ p16 ซึ่งจะขัดขวางการทํางานของ
cyclin D – CDK complex อีกประการหนึ่งคือโปรตีนยับยั้ง p21 ซึ่งควบคุมโดย p53 เปนโปรตีนสําคัญที่ใช
ตรวจสอบเซลลและความสมบูรณของ DNA
โดยสรุป การดําเนินของวัฏจักรของเซลลถูกควบคุมโดยการกระตุนการทํางานของไซคลินและ CDK ตามลําดับ ซึ่ง
เปนกระบวนการที่สามารถควบคุมไดโดยตัวยับยั้ง CDK โดยปกติกระบวนการทั้งหมดจะควบคุมโดยจะมีการสะสม
ของ cyclin-CDK complex ที่เกี่ยวของ ตามดวยการยอย complex เมื่อทํางานเสร็จ
cyclins หรือ CDK ที่ Overactive เกี่ยวของกับมะเร็งหลายชนิด ตัวอยางเชน เซลลมะเร็งเตานมผลิต
cyclins D and E มากเกินไป และมะเร็งผิวหนังสูญเสียยีนที่สรางโปรตีนยับยั้ง p16 และครึ่งหนึ่งของเนื้องอกใน
มนุษยเกิดจากการขาดโปรตีน p53 ทําใหระดับของโปรตีนยับยั้ง p21 ลดลง ไวรัสเกี่ยวของกับมะเร็งปากมดลูก มี
ผลตอการยับยั้งทั้งโปรตีน pRB และ p53 และมีรายงานการกอมะเร็งจากการเปลี่ยนแปลงของ cyclins, CDK,

10. cyclin-dependent kinase inhibitors (CKIs) และใน 90% ของมะเร็งในมนุษยเกิดจากสวนประกอบอื่นๆ
ของ pRB pathway โดยเฉพาะในระยะ G1 ดังนั้น การผลิต cyclins หรือ CDK มากเกินไป หรือการสราง CKI ที่
ไมเพียงพอ อาจนําไปสูการหยุดการควบคุมตามปกติและสงผลใหเกิดมะเร็งได มีการระบุวาเราสามารถฟนฟูการ
ควบคุมวัฏจักรของเซลลมะเร็งไดโดยการกําหนดเปาหมายไปที่โมเลกุลที่ผิดปกติ รวมถึงการยับยั้ง CDK, ลดการ
ควบคุมของ cyclins, เพิ่มการควบคุมของ CDK inhibitors, degradation of cyclins หรือยับยั้ง tyrosine
kinases ที่กระตุนวัฏจักรของเซลลตั้งแตแรก
7. Apoptosis and the p53 protein
เปนกระบวนการทําลายเซลลในตัวที่เรียกวา apoptosis ซึ่งเปนวิธีปกติที่รางกายจะปองกันตัวเองจาก
เซลลที่ผิดปกติ (faulty cells) โดยพื้นฐานแลวแตละเซลลจะตรวจสอบตัวเองเพื่อหาสัญญาณทางเคมีที่แตกตางกัน
ออกไป
กลไกการทําลายตัวเองจะเริ่มขึ้นโดยอัตโนมัติ การตายของเซลลมีความสําคัญในการทําลายเซลลที่ผิดปกติ
เซลลมะเร็งที่แพรกระจายไปจะมีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม ทําใหสามารถหลีกเลี่ยงกระบวนการนี้ได การตาย
ของเซลลมี 2 ประเภท

11. 1. การเกิด apoptosis จากปจจัยภายนอก มี 3 ขั้นตอน ประการแรกอาจขาด growth factors or
hormones อยางตอเนื่อง ประการที่สอง มีโปรตีนที่เรียกวา death activator proteins ซึ่งสามารถจับ
กับโปรตีนของเยื่อหุมเซลลที่เรียกวา tumour necrosis factor receptors (TNF-R) กระตุนใหเกิด
กระบวนการสงสัญญาณเริ่มตนการ apoptosis สุดทายระบบภูมิคุมกันจะผลิต T-lymphocytes ซึ่ง
หมุนเวียนในรางกายเพื่อคนหาเซลลที่เสียหาย เมื่อพบแลว ลิมโฟไซตจะเจาะเยื่อหุมเซลลของเซลลที่
เสียหายและฉีดเอนไซมที่เรียกวาแกรนไซม (granzyme) ซึ่งจะเริ่มตนการ apoptosis
2. การเกิด apoptosis จากปจจัยภายใน สามารถเกิดขึ้นไดจากปจจัยตางๆ เชนความเสียหายของ DNA
จากการสัมผัสกับสารเคมีหรือยา หรือจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน เซลลจะมีระบบตรวจสอบที่สามารถ
ตรวจจับความเสียหายและนําไปสูการผลิต tumour suppressor protein p53 เพิ่มขึ้น โดยโปรตีนนี้จะ
กระตุนการ apoptosis ของเซลล
สัญญาณตางๆ มาบรรจบกันที่ไมโตคอนเดรียซึ่งมีโปรตีนที่สามารถสงเสริมการ apoptosis โดยเฉพาะอยางยิ่ง
ไซโตโครม c การปลอยไซโตโครม c จากไมโตคอนเดรียสงผลใหเกิดการรวมตัวของโปรตีนเชิงซอนโอลิโกเมอริก
ขนาดใหญที่เรียกวาอะพอพโทโซม (apoptosome) ซึ่งประกอบดวย scaffolding protein ที่เรียกวา Apaf-1
จากนั้น apoptosome กระตุนเอนไซมที่เรียกวาโปรแคสเพส 9 (procaspase 9) ซึ่งในทางกลับกันจะ
กระตุนแคสเปส ซึ่ง caspases เปนเอนไซม protease ที่มี cysteine residue ในบริเวณออกฤทธิ์ซึ่งมีความสําคัญ
ในการเรงปฏิกิริยา นําไปสูการทําลายเซลล กลุมโปรตีนควบคุมกระบวนการนี้ เชน Bad และ Bax จะสงเสริม
โปรตีนดังกลาว ในขณะที่โปรตีนอื่นๆ เชน Bcl-2 และ Bcl-X ชวยยับยั้งโปรตีนดังกลาว ระดับของโปรตีนเหลานี้
ขึ้นอยูกับขั้นตอนการตรวจสอบตางๆภายในเซลล ตัวอยางเชน ความเสียหายทางพันธุกรรมที่นําไปสูระดับ p53 ที่
เพิ่มขึ้นทําใหเกิดการตายของเซลลโดยการควบคุมการแสดงออกของ Bax
การอยูรอดของแตละเซลลในรางกายจึงขึ้นอยูกับความสมดุลของสัญญาณภายในและภายนอกที่ควบคุม
เซลล เชนเดียวกับความสมดุลของสารเคมีที่สงเสริมหรือยับยั้งการ apoptosis และการขาดการควบคุมเหลานี้จะ
เพิ่มโอกาสในการเกิดมะเร็งไดตัวอยางเชน รหัสยีน p53 เปนยีนที่กลายพันธุบอยที่สุด (30–70%) ความเสียหายตอ
ยีนนี้ หมายถึงการขาดโปรตีน p53 ที่กระตุน apoptosis และเพิ่มขึ้นโอกาสเปนมะเร็งได รหัสยีนของ apoptosis
suppressors Bcl-2 and Bcl-XL พบวามีการแสดงออกมากเกินไปในเนื้องอกหลายประเภท ความผิดปกติทาง

12. พันธุกรรมอีกประการหนึ่งที่พบในเซลลเนื้องอกจํานวนมากคือการแสดงออกที่มากเกินไปของ HDM2 ซึ่งเปน
โปรตีนที่จับกับ p53 เพื่อไมใหทําหนาที่ transcription factor อีกทั้งความผิดปกติในกลไก apoptosis ยังสงผลตอ
การรักษาดวยรังสีและยาเคมีบําบัดหลายชนิด เนื่องจากขั้นตอนทั้งสองนี้ทําหนาที่กระตุน apoptosis ตัวอยางเชน
ยาตานมะเร็งแบบดั้งเดิมหลายชนิดทําลาย DNA จะใชไมไดผลกับเซลลที่มีความผิดปกตินี้ แตเซลลตรวจพบความ
เสียหายและเขาสูโหมดทําลายตัวเองได หากกลไกที่เกี่ยวของมีความผิดปกติ การเกิด apoptosis จะไมเกิดขึ้น ยา
จะไมมีประสิทธิภาพ

13. 8. Telomeres
เซลลมะเร็งเปน ‘immortal’ เพราะวาแบงไดไมจํากัด อายุของเซลลปกติที่สามารถจําลอง DNA ได
(ประมาณ 50–60 ครั้ง) โครงสรางที่เรียกวา telomeres มีบทบาทสําคัญในกระบวนการแบงตัวแบบไมจํากัด
โครงสรางของโครมาตินประกอบดวยโครโมโซมที่พันรอบโปรตีนหลายชนิด telomeres ประกอบดวย
บริเวณ polynucleotide ที่ปลาย 3' ของโครโมโซม และมีลําดับสั้นๆ (6 คูเบส) ซ้ํากันหลายพันครั้ง telomeres
ทําหนาที่เปน ‘splice’ ที่ปลายโครโมโซม และรักษาเสถียรภาพและปกปองดีเอ็นเอ ในแตละครั้งของกระบวนการ
จําลอง คูเบสประมาณ 50–100 คูจะหายไปจาก telomeres เนื่องจาก DNA polymerase ไมสามารถจําลอง
DNA ปลาย 3' ของโครโมโซมไดอยางสมบูรณ ในที่สุด telomeres จะสั้นเกินกวาจะใชงานได และ DNA ก็ไม
เสถียร ไมวาจะหลุดออกหรือเชื่อมกับ DNA อื่นตั้งแตตนจนจบ ซึ่งเปนอันตรายตอเซลลและกระตุนการ apoptosis
และสังเกตไดวาในระยะแรกของมะเร็งเซลลมะเร็งจํานวนมากถูกจํากัดดวยจํานวนครั้งของการแบงตัวได แต
เซลลมะเร็งจะพัฒนาขึ้นกลายเปน immortal เซลลเหลานี้จะรักษาความยาวของเทโลเมียรโดยเอนไซมเรียกวา
telomerase ซึ่งเปนกลุมเอนไซมที่เรียกวา RNA-dependent DNA polymerases เทโลเมอเรสมี
ความสามารถในการเพิ่ม hexanucleotide ซ้ําๆ ในสวนทายของ telomeric DNA ทําใหรักษาความยาวไวได
กระบวนการสําคัญในระหวางการพัฒนาของเอ็มบริโอ เมื่อ telomerase มีหนาที่สราง telomeres ตั้งแตแรกแต
เมื่อเกิด ยีนที่สรางเอนไซมจะถูกระงับ Immortal cells ไดพบวิธีกําจัดการยับยั้งดังกลาวจนทําใหเอนไซมแสดง
ออกมาไดอีกครั้ง เอนไซม telomerase แสดงออกในมะเร็งมากกวา 85% และมีการออกแบบยาหลายอยางที่จะ
ยับยั้ง telomerase แตจนถึงปจจุบัน ยังไมมีการศึกษาถึงระดับคลินิก

14. 9. Angiogenesis
เมื่อเนื้องอกเติบโตขึ้น จําเปนตองมีกรดอะมิโน กรดนิวคลีอิก คารโบไฮเดรต ออกซิเจน และ growth factors
ในปริมาณที่สม่ําเสมอหากตองการเพิ่มจํานวน หมายความวา เนื้องอกตองมีปริมาณเลือดที่ดี อยางไรก็ตาม เมื่อ
เนื้องอกมีขนาดโตขึ้น เซลลจะหางจากเลือดมากขึ้น และจะขาดแคลนสารตางๆ ระดับออกซิเจนก็ลดลงเชนกัน
สงผลใหเกิดภาวะ hypoxia โดยเฉพาะเซลลที่อยูตรงกลางของเนื้องอก ดวยเหตุนี้ hypoxia-inducible factors
เชน HIF-1 เริ่มสรางขึ้นภายในเซลลเนื้องอก และปจจัยเหลานี้ทําหนาที่ในการควบคุมยีนที่สงเสริมการอยูรอดใน
สภาพแวดลอมที่ขาดออกซิเจน ตัวอยางเชน Growth Factor จะถูกปลอยออกมาจากเซลล เชน vascular
endothelial Growth Factor (VEGF) และ fibroblast Growth Factor (FGF-2) ซึ่งเกิดปฏิกิริยากับตัวรับ
บนเซลลบุผนังหลอดเลือดของหลอดเลือดที่อยูใกลเคียงและกระตุนใหเซลลเหลานี้แบงตัว นําไปสูการแตกแขนง
และการขยายตัวของเสนเลือดฝอย ซึ่งเปนกระบวนการที่เรียกวาการสรางเสนเลือดใหม (angiogenesis)
Vascular growth factors มีอยูในเซลลปกติ และมักจะถูกปลอยออกมาเมื่อเนื้อเยื่อไดรับความเสียหาย สงผลให
สรางเสนเลือดใหมชวยในการซอมแซมเนื้อเยื่อที่ไดรับบาดเจ็บ และโดยปกติจะถูกควบคุมโดยสารยับยั้งการสราง
เสนเลือดใหม เชน angiostatin and thrombospondin ความสมดุลนี้ถูกรบกวนในการเติบโตของเนื้องอก
เปนผลใหเนื้องอกสามารถรับปริมาณเลือดที่เพิ่มขึ้นซึ่งใชอยูรอด นอกจากนี้โอกาสที่เซลลมะเร็งจะหลุดจากแหลง
หลักและการแพรกระจาย (metastasizing) จะเพิ่มขึ้น ไมเพียงแตหลอดเลือดที่เพิ่มขึ้นเทานั้น แตเซลลบุผนัง
หลอดเลือดที่กําลังพัฒนาใหมสามารถปลอยโปรตีน เชน interleukin-6 ที่กระตุนการแพรกระจาย และหลอด
เลือดที่เกิดจากการสรางเสนเลือดใหมจะผิดปกติ เนื่องจากโครงสรางไมเปนระเบียบ มีการขยายตัว และมีการรั่ว
เซลลยังมีโมเลกุลที่เรียกวา integrins บนพื้นผิวซึ่งไมมีอยูในหลอดเลือดที่เจริญเต็มที่ และทําหนาที่ปกปองเซลล
ใหมจากการ apoptosis และกอนที่จะเริ่มสรางเสนเลือดใหม basement membrane ที่อยูรอบๆ หลอดเลือด
จะตองถูกทําลาย โดยเอนไซมที่เรียกวา matrix metalloproteinases (MMPs) จากนั้นจะทําใหเซลลบุผนัง
หลอดเลือดเคลื่อนตัวไปยังเนื้องอก สารละลายของเมทริกซชวยให angiogenesis factors ถูกปลอยออกมาเพื่อ
สงเสริมการสรางเสนเลือดใหม (angiogenesis)

15. การยับยั้งการสรางเสนเลือดใหมสามารถชวยจัดการมะเร็งได ยาไดรับการพัฒนาเพื่อยับยั้งการสราง
เสนเลือดใหมและทําลายหลอดเลือดที่ผิดปกติ โดยทั่วไปแลวสารยับยั้งการสรางเสนเลือดใหมจะปลอดภัยกวาและ
เปนพิษนอยกวายาเคมีบําบัดแบบดั้งเดิม แตไมถูกนํามาใชเพียงอยางเดียว แตใชควบคูไปกับการรักษามะเร็งวิธีอื่น
เชน การผาตัด เคมีบําบัด และการฉายรังสี สารยับยั้งการสรางเสนเลือดใหม ทําใหหลอดเลือดผิดปกติกลับเปน
ปกติ กอนที่จะทําลาย การทําใหหลอดเลือดผิดปกติกลับเปนปกติสามารถชวยใหสารตานมะเร็งเขาถึงเนื้องอกได
อยางมีประสิทธิภาพมากขึ้น ในระยะยาวการทําลายเสนเลือดฝอยที่ผิดปกติ จะทําใหเนื้องอกหดตัว จากการขาด
สารอาหารและการเจริญลดลง
การรักษามะเร็งบางชนิดใชประโยชนจากหลอดเลือดที่รั่วซึ่งเปนผลมาจากการสรางเสนเลือดใหม ยา
ตานมะเร็งถูกหอหุมไวใน liposomes, nanospheres และระบบนําสงยาอื่นๆ ซึ่งมีขนาดใหญเกินกวาจะหลุดออก
จากหลอดเลือดปกติ แตสามารถหลุดออกไปผานผนังของหลอดเลือดที่รั่วซึ่งเปนแหลงเนื้องอกได สงผลใหยาตาน
มะเร็งมุงไปที่เนื้องอก โดยทั่วไปแลวเนื้องอกไมมีการพัฒนาระบบน้ําเหลือง ระบบนําสงยา polymer จึงติดอยูที่
บริเวณเนื้องอก แมจะมีการสรางเสนเลือดใหม

16. มีบริเวณของเนื้องอกที่พัฒนาไดดีซึ่งไดรับเลือดไมเพียงพอ เปนผลใหเซลลที่อยูตรงกลางของเนื้องอกขาด
ออกซิเจนและสารอาหาร และหยุดการเจริญ แตอาจกอใหเกิดปญหาได เนื่องจากยาตานมะเร็งสวนใหญออกฤทธิ์ดี
ที่สุดในชวงที่มีการแบงเซลล การรักษามะเร็งอาจประสบความสําเร็จในการหยุดมะเร็งและกําจัดมะเร็งสวนใหญได
แตเมื่อหยุดการรักษา เซลลที่หยุดการเจริญ และจะเริ่มเพิ่มจํานวนอีกครั้ง และมีแนวโนมแพรกระจายมากขึ้น
ผลที่ตามมาอีกประการหนึ่งของปริมาณเลือดไมเพียงพอ และการขาดออกซิเจน (hypoxia) คือเซลลที่
อยูตรงกลางของเนื้องอกถูกเปลี่ยนกลับไปเปน glycolysis เพื่อผลิตพลังงาน ซึ่งนําไปสูการสะสมกรดภายในเซลล
เซลลแกไขปญหานี้โดยการสงออกโปรตอนไปยังนอกเซลล สงผลใหสภาพแวดลอมรอบๆ เนื้องอกมีความเปนกรด
มากกวาในเนื้อเยื่อปกติ การรักษามะเร็งจึงพยายามใชประโยชนจากความแตกตางของความเปนกรด เชน การ
เลือกตําแหนง porphyrins ในการบําบัดดวย photodynamic สารยับยั้งการสรางเสนเลือดใหมคอนขางปลอดภัย
ดังนั้นจึงใชยาเหลานี้เปนยาปองกันโรค เพื่อปองกันการเกิดมะเร็งในคนที่ภูมิคุมกันต่ํา ยาที่ยับยั้งการสรางเสนเลือด
ใหม ไดแก combretastatin, VEGF receptor kinase inhibitors, matrix metalloproteinase
inhibitors, TNP-470, thalidomide, endostatin และ angiostatin และ bevacizumab

17. 10. Tissue invasion and metastasis
มะเร็งบางชนิดไมไดเปนอันตรายถึงชีวิต เนื้องอกที่ไมรุนแรงคือการเจริญเติบโตซึ่งยังคงอยูในสวนใด
สวนหนึ่งของรางกายและสามารถเติบโตไดจนถึงขนาดเทาลูกฟุตบอลโดยไมมีผลรายแรง อยางไรก็ตามเนื้องอกก็มี
ความสามารถในการ บุกรุกหลอดเลือดหรือทอน้ําเหลืองผานการไหลเวียนโลหิต และกอตัวเปนเนื้องอกที่สวนอื่น
ในรางกาย เซลลมีโมเลกุลที่จําเพาะบนพื้นผิวซึ่งใชระบุวาเซลลอยูในสวนที่ถูกตองของรางกายหรือไม สิ่งนี้คือ
โมเลกุลที่ยึดเกาะของเซลล (เชน E-cadherin) ซึ่งทําใหเซลลยึดติดกับเซลลที่มีลักษณะคลายคลึงกันและกับ
โครงขายโปรตีนที่ไมละลายน้ําซึ่งมีชองวางระหวางเซลล คือ extracellular matrix ที่เซลลเยื่อบุผิวเปนชั้นเซลลที่
สรางพื้นผิวดานนอกของผิวหนังและเยื่อบุของลําไส ปอด และอวัยวะอื่นๆ
การยึดเกาะกับ extracellular matrix โดยโมเลกุลที่เรียกวา integrins เกี่ยวของกับกระบวนการยึด
เหนี่ยว (anchoring) หากเซลลปกติหลุดออกไป เซลลจะหยุดเติบโตและกระตุนการ apoptosis สิ่งนี้เปนการ
ปองกันไมใหเซลลจากสวนหนึ่งสวนใดของรางกายหลุดออกไปสวนอื่นของรางกาย ยิ่งไปกวานั้นเซลลปกติสามารถ
อยูรอดไดก็ตอเมื่อโมเลกุลของการยึดเกาะตรงกับ extracellular matrix ที่เกี่ยวของ

18. ในเซลลมะเร็งที่มีการแพรกระจาย โมเลกุลที่ยึดเกาะเซลลจะหายไป ทําใหสามารถแยกตัวออกจาก
เนื้องอกปฐมภูมิ (primary tumour) ได เซลลจะไมทําลายตัวเองเมื่อเปนอิสระแลว และสามารถเกาะติดกับ
extracellular matrix ในสวนอื่นๆ ของรางกายเพื่อสรางเนื้องอกทุติยภูมิ (secondary tumours) ได โดยยีนกอ
มะเร็งในเซลลเหลานี้จะสรางรหัสโปรตีนสงไปยังนิวเคลียส เพื่อหลอกวาเซลลยังคงติดอยู และจะสังเกตไดวามะเร็ง
สวนใหญมาจากเซลลเยื่อบุผิว เมื่อเซลลเยื่อบุผิวแยกตัวออกจากเซลลขางเคียงจะแพรกระจายไปทั่วรางกายผาน
เลือด แตอยางไรก็ตาม เซลลเยื่อบุผิวจะเติบโตบนเยื่อหุมชั้นใตดิน (basement membrane) ซึ่งเปนชั้นบาง ๆ
ของ extracellular matrix ซึ่งทําหนาที่เปนเกราะปองกันตอการเคลื่อนที่ของเซลล เซลลมะเร็งและเซลลเม็ดเลือด
ขาวเปนเซลลเดียวที่สามารถผาน physical barrier นี้ได เซลลเม็ดเลือดขาวจําเปนตองผาน physical barrier เพื่อ
เขาถึงบริเวณที่มีการติดเชื้อ ในขณะที่เซลลมะเร็งผาน physical barrier เพื่อการแพรกระจายโรค เซลลทั้งสอง
ประเภทมีเอนไซม matrix metalloproteinase ที่จะไฮโดรไลซโปรตีนที่ประกอบเปน barrier เมื่อเซลลมะเร็ง
ทะลุผานชั้นใตดิน ((basement membrane)) ได ก็จะทําลาย barrier ที่คลายกันรอบ ๆ หลอดเลือดเพื่อเขาสู
แหลงเลือด จากนั้นจะแพรกระจายไปทั่วรางกายโดยอาศัยเลือดไปเลี้ยง จนกระทั่งเกาะติดกับหลอดเลือดและหลุด
ออกโดยกระบวนการตรงกันขามกันเพื่อไปยังเนื้อเยื่อใหม และคาดกันวามีเซลลดังกลาวนอยกวา 1 ใน 10,000
เซลลที่ประสบความสําเร็จในการสรางเนื้องอกทุติยภูมิ (secondary tumours) แตเซลลดังกลาวเพียงเซลลเดียว
เทานั้นก็สามารถเกิดได และเมื่อมีการแพรกระจายเกิดขึ้นโอกาสในการรอดชีวิตก็มีนอย เซลลเนื้องอกที่ไหลเวียน
มักจะติดอยูในโครงขายของเสนเลือดฝอยแรก และเปนจุดที่มีแนวโนมที่จะสรางเนื้องอกทุติยภูมิ (secondary
tumours) ไดมากที่สุด โดย secondary tumours สวนใหญ จะพบที่ปอด ในกรณีที่เซลลเกิดจากลําไส จะพบ
secondary tumours ที่ตับ และในขณะหลุดออกมาเซลลมะเร็งบางชนิดจะผลิตปจจัยที่ทําใหเกล็ดเลือดแข็งตัว
รอบๆ เซลลจนมีขนาดเพิ่มขึ้น เหนียวขนขึ้น และชวยเกาะติดกับผนังหลอดเลือดที่อื่นได

19. 11. Treatment of cancer
มีวิธีการรักษามะเร็งแบบดั้งเดิมมี 3 วิธี ไดแก การผาตัด การฉายรังสี และเคมีบําบัด บทนี้กลาวถึงการ
ใหเคมีบําบัด แตโดยปกติแลวการรักษาดวยเคมีบําบัดจะใชควบคูไปกับการผาตัดและการฉายรังสี และการใชยา
ตานมะเร็งหลายชนิดพรอมกันโดยมีกลไกการออกฤทธิ์ตางกันจะมีประสิทธิภาพมากกวาการใชยาเพียงตัวเดียว
ขอดี ไดแก ประสิทธิภาพการออกฤทธิ์เพิ่มขึ้น ความเปนพิษลดลง และการหลีกเลี่ยงการดื้อยา แตการระบุ
เปาหมายที่เฉพาะเจาะจงตอเซลลมะเร็งจึงไมใชเรื่องงายเนื่องจากเซลลมะเร็งพัฒนามาจากเซลลปกติ โดยยาตาน
มะเร็งแบบดั้งเดิมสวนใหญจะออกฤทธิ์ตอเซลลทั้ง 2 ประเภท ดังนั้นประสิทธิภาพและความสามารถในการ
selectivity ของยาดังกลาวจึงขึ้นอยูกับความเขมขนในเซลลมะเร็งตองมากกวาเซลลปกติ และโดยทั่วไป
เซลลมะเร็งจะเติบโตเร็วกวาเซลลปกติ ดังนั้นจึงสะสมสารอาหาร synthetic building blocks ตางๆ และยาไดเร็ว
กวา แตไมใชทุกเซลลมะเร็งจะเติบโตอยางรวดเร็ว เซลลที่อยูตรงกลางของเนื้องอกอาจไมเติบโตเร็ว ทําใหหลบเลี่ยง
ประสิทธิภาพของยา ในทางกลับกัน มีเซลลปกติในรางกายที่เติบโตอยางรวดเร็ว เชน เซลลไขกระดูก ทําใหสะสม
ยาตานมะเร็งมากเกินไป สงผลใหเกิดความเปนพิษตอไขกระดูก ซึ่งเปนผลขางเคียงที่พบบอยของเคมีบําบัด ซึ่ง
สงผลใหการตอบสนองของระบบภูมิคุมกันและความตานทานตอการติดเชื้อลดลง ทําใหผูปวยโรคมะเร็งจํานวน
มากมีแนวโนมที่จะไดรับเชื้อโรคซึ่งปกติไมกอโรคได การติดเชื้อทุติยภูมิ (secondary infections) ดังกลาวอาจเปน
เรื่องยากในการรักษาและตองดูแลโดยการใช antibacterial drugs ตัวอยางเชน bacteriostatic antibacterial

20. agents อาจใชไมไดผลเนื่องจากตองอาศัยการทํางานของระบบภูมิคุมกันที่ปกติ ผลขางเคียงทั่วไปอื่น ๆ ของยา
ตานมะเร็งแบบดั้งเดิม ไดแก การรักษาบาดแผลชา ผมรวง เยื่อบุของระบบทางเดินอาหารหลุดลอก กดการ
เจริญเติบโตในเด็ก เปนหมัน เกิดทารกอวัยวะพิการในคนทอง คลื่นไส และกอเกิดโรคไต ยาตานมะเร็งแบบดั้งเดิม
(traditional anticancer drugs) สวนใหญทํางานโดยการรบกวนการทํางานของ DNA และจัดอยูในประเภทพิษ
ตอเซลล (cytotoxic) บางชนิดออกฤทธิ์ตอ DNA โดยตรง ไดแก antimetabolites ทําหนาที่โดยออมโดยการ
ยับยั้งเอนไซมที่เกี่ยวของกับการสังเคราะหดีเอ็นเอ ในปจจุบัน cancer chemotherapy เนน molecular
targeted therapeutics ซึ่งเปนสารที่ selective สูงซึ่งมุงเปาไปที่เซลลมะเร็งที่โมเลกุลเฉพาะที่ผิดปกติหรือ
แสดงออกมากเกินไป การพัฒนา kinase inhibitors เชน imatinib (Glivec)
การใชแอนติบอดีและยีนบําบัดเปนอีกงานวิจัยหนึ่งที่มีศักยภาพอยางมาก และความรูเกี่ยวกับวัฏจักร
ของเซลลเปนสิ่งสําคัญในเคมีบําบัด ยาบางชนิดมีประสิทธิผลมากกวาในชวงหนึ่งของวัฏจักรเซลลมากกวาอีก
ชวงหนึ่ง ตัวอยางเชน ยาที่ออกฤทธิ์ตอไมโครทูบูลจะมีประสิทธิภาพมากขึ้นเมื่อเซลลมีการแบงตัวในระยะ M
ในขณะที่ยาที่ออกฤทธิ์ตอ DNA จะมีประสิทธิภาพมากหากเซลลอยูในระยะ S ยาบางชนิดมีประสิทธิผลโดยไม
คํานึงถึงระยะของวัฏจักรเซลล ตัวอยางเชน alkylating agents เชน cisplatin ดวยเหตุผลนี้ ยาตานมะเร็งจึงมี
ประสิทธิภาพมากที่สุดในการรักษามะเร็งที่กําลังแพรกระจายอยางรวดเร็ว เนื่องจากมีความไวตอวัฏจักรเซลล
ในทางกลับกัน มะเร็งที่เติบโตชาระดับการรักษาจะมีประสิทธิภาพลดลง

21. การวิเคราะหทางพันธุกรรมของเนื้องอกในผูปวยแตละรายชวยใหสามารถตรวจพบและระบุโรคมะเร็งได
ตั้งแตแรกเริ่ม รวมทั้งสามารถระบุวิธีการรักษาที่ดีที่สุดสําหรับแตละบุคคล แนวทางนี้ไดถูกนํามาใชแลวในการ
พิจารณาวาผูปวยรายใดจะไดรับประโยชนจากยาตานมะเร็ง เชน Herceptin และ imatinib
Genetic fingerprinting ใชระบุบุคคลที่มีความเสี่ยงตอมะเร็งบางชนิดเพื่อใหสามารถตรวจคัดกรองได
และมีความสําเร็จในการรักษามะเร็งที่เติบโตอยางรวดเร็วเชน Hodgkin's disease, Burkitt's lymphoma,
testicular cancer, and several childhood malignancies
การวินิจฉัยแตแรกเริ่มชวยเพิ่มโอกาสในการรักษาโรคมะเร็งชนิดอื่นได ปจจุบัน มีมะเร็ง 4 ชนิดที่เปน
สาเหตุมากกวาครึ่งหนึ่งของผูปวยรายใหมทั้งหมด ไดแก ปอด เตานม ลําไสใหญ และตอมลูกหมาก) หนึ่งในวิธีที่ดี
ที่สุดในการลดการเกิดมะเร็งคือ การลดความเสี่ยง การใหความรูแกสาธารณะ เนนย้ําถึงอันตรายจากการสูบบุหรี่
การดื่มมากเกินไป และสารที่เปนอันตราย ตลอดจนสงเสริมการรับประทานอาหารเพื่อสุขภาพและ lifestyles
ประโยชนของการรับประทานอาหารที่มีไฟเบอรสูง เชน ผัก และผลไม มีงานวิจัยตางๆ มากมายที่มุงหาสารเคมี
เฉพาะในอาหารเหลานี้เพื่อใชในการปกปอง ตัวอยางเชน dithiolthiones เปนกลุมของสารเคมีในบรอกโคลี

22. กะหล่ําดอกและกะหล่ําปลี ซึ่งมีคุณสมบัติในการปองกัน เกี่ยวของกับการกระตุนการทํางานของเอนไซมในตับเพื่อ
ลางพิษ Genistein เปน protective compound ที่พบในผลิตภัณฑจากถั่วเหลือง ซึ่งนิยมในอาหารของชาว
เอเชีย และพบวาประชากรในเอเชียมีอัตราการเกิดมะเร็งเตานม มะเร็งตอมลูกหมาก และมะเร็งลําไสต่ํา
Epigallocatechin gallate ซึ่งเปนสารตานอนุมูลอิสระที่มีอยูในชาเขียว ซึ่งใชเปนสารปองกัน ยาสังเคราะหยัง
ที่ใชในการปองกันมะเร็ง (เชน finasteride , แอสไพริน , ibuprofen และ difluoromethylornithine)
12. Resistance
การดื้อยาตานมะเร็งอาจเกิดขึ้นจากภายในหรือไดรับมา
1. Intrinsic resistance เนื้องอกแสดงการตอบสนองเพียงเล็กนอยตอสารตานมะเร็งตั้งแตเริ่มตน อาจเปน
ผลมาจากกลไกตางๆ เชน อัตราการเจริญชา การดูดซึมยาไมดี หรือคุณสมบัติทางชีวเคมีหรือพันธุกรรม
ของเซลล เซลลที่อยูตรงกลางของเนื้องอกอาจอยูในสถานะพัก สงผลใหมี intrinsically resistant ได มี
การเสนอวา stem cells มะเร็งอาจคงอยูซึ่งมีความทนทานตอสารตานมะเร็ง ทําใหเนื้องอกบางชนิดขึ้น
ใหมหลังจากไดรับการรักษาหายแลว
2. acquired resistance เกิดจากการมีสวนของเซลลที่ไวตอยาและเซลลที่ดื้อยาภายในเนื้องอก ยาจะ
กําจัดเซลลที่ไวตอยาออกไป แตเหลือ drug-resistant cells การอยูรอดของเซลลดังกลาวแมแตเซลล
เดียวก็สามารถนําไปสูความลมเหลวของการรักษาได เนื่องจากอาจเปนเนื้องอกที่ดื้อยาชนิดใหมขึ้นมาได
เนื้องอกมีเซลลที่ไวตอยาและดื้อยา เนื่องจากเนื้องอกพัฒนามาจากเซลลเดียวตั้งแตแรก โดยธรรมชาติ

23. แลวเซลลมะเร็งมีความไมเสถียรทางพันธุกรรม และการกลายพันธุจะเกิดขึ้นในระหวางการเจริญของเนื้อ
งอก ซึ่งจะสงผลใหเกิด resistant cells
มีกลไกระดับโมเลกุลหลายประการที่สามารถเกิดการตานทานจากการกลายพันธุได ตัวอยางเชน
การดื้อยาอาจเกิดจากการที่เซลลดูดซึมยานอยลง หรือการสังเคราะห target เพิ่มขึ้น มีผลตอยาบางชนิดที่
จําเปนตองกระตุนในเซลล และเซลลมะเร็งอาจปรับตัวจนไมเกิดปฏิกิริยาในเซลล อาจพบการเปลี่ยน metabolic
pathways เพื่อหลีกเลี่ยงผลของ antimetabolites ยาอาจถูกขับออกจากเซลลโดยกระบวนการที่เรียกวา efflux
carrier protein ของเยื่อหุมเซลลที่เรียกวา P-glycoprotein มีความสําคัญในกลไก efflux นี้ โปรตีนนี้เปนกลุม
ตัวขนสงที่ตองอาศัยพลังงานที่เรียกวา ATP binding cassette (ABC) transporters โดยปกติแลวจะขับ
สารพิษออกจากเซลลปกติ แตถาเกิดการกลายพันธุในเซลลมะเร็งอาจสงผลใหมีการแสดงออกของโปรตีนเพิ่มขึ้น
ทําใหยาตานมะเร็งถูกกําจัดออก P-glycoprotein ปลอยโมเลกุลที่ตางๆ ออกมา เปนผลใหเซลลที่มี P-
glycoprotein มากเกินไปสามารถตานทานยาตานมะเร็งไดหลายชนิด แมจะไมเคยสัมผัสกับยานั้นมากอนก็ตาม
เรียกวาการดื้อยาหลายขนาน (multidrug resistance) ตัวอยางเชน เซลลที่ไดรับความตานทาน vinca
alkaloids ก็สามารถตานทานตอ dactinomycin (actinomycin D) และ anthracyclines ไดเชนกัน
ยาที่แขงขันจับกับ P-glycoprotein หรือยับยั้ง P-glycoprotein verapamil เปน calcium ion
channel blocker ที่มีประสิทธิภาพในแขงขันจับกับ P-glycoprotein และชวยสะสมยาตานมะเร็งไวภายใน
เซลลมะเร็ง แต verapamil ไมสามารถใชทางคลินิกไดเนื่องจากมีฤทธิ์โดยธรรมชาติ Ciclosporin A และ
quinine สามารถยับยั้ง P-glycoprotein และไดรับการทดลองทางคลินิก ยาใหมๆ หลายชนิด (เชน laniquidar
, oc144-093 , zosuquidar, elacridar , birocodar และ tariquidar) แตความทาทายในการศึกษานี้คือการ
หาสารที่จะยับยั้ง P-glycoprotein ในเซลลมะเร็ง แตไมยับยั้ง P-glycoprotein ในเซลลปกติ
โดยสรุป มีแนวโนมวาเซลลที่ดื้อยาอาจมีอยูในมะเร็ง ดังนั้นตองใชยาตานมะเร็งผสมผสานที่มีกลไกการ
ออกฤทธิ์ที่แตกตางกันเพื่อเพิ่มโอกาสในการรักษา
Ciclosporin A

24. 13. สรุปประเด็นสําคัญ
1. เซลลมะเร็งมีความผิดปกติในการควบคุมการเจริญและการแบงตัวของเซลล ซึ่งเกิดขึ้นจากการกลายพันธุ
ทําใหเกิดการกระตุนยีนที่กอมะเร็งและการยับยั้งการทํางานของ tumor suppression genes
2. ความผิดกติในวิถีการสงสัญญาณมักพบในเซลลมะเร็ง เกิดกระตุนการเจริญและการแบงตัวของเซลลมาก
เกินไป โดยมาจากการผลิตโปรตีนมากเกินไปใน pathway หรือการผลิตโปรตีนผิดปกติ โปรตีนที่เกี่ยวของ
ไดแก growth factors, receptors, signal proteins, and kinases
3. การยับยั้งการสรางโปรตีนควบคุมซึ่งทําหนาที่ยับยั้งการเจริญและการแบงตัวของเซลลในมะเร็งหลายชนิด
4. วัฏจักรของเซลลประกอบดวย 4 ระยะ แตละระยะถูกควบคุมโดย cyclins and cyclin-dependent
kinases ซึ่งถูกควบคุมโดย restraining proteins ความผิดปกติพบไดใน 90% ของมะเร็ง
5. Apoptosis เปนกระบวนการทําลายและนําไปสูการตายของเซลล เซลลที่มีระบบตรวจสอบโดยทั่วไปจะ
กระตุนกระบวนการ Apoptosis หากมีความผิดปกติ โปรตีนควบคุมมีผลตอ Apoptosis ความผิดปกติใน
การ Apoptosis จะเพิ่มโอกาสในการพัฒนาเปนเซลลมะเร็ง และลดประสิทธิภาพของยาหลายชนิด
6. Telomeres ทําหนาที่เปนตัวตอเพื่อรักษาเสถียรภาพของบริเวณปลายดีเอ็นเอ โดยปกติขนาดจะลดลงใน
แตละครั้งของการจําลองจนกวาจะสั้นเกินไป สงผลใหเซลลตาย แตเซลลมะเร็งจะกระตุนการแสดงออก
ของเอนไซมที่เรียกวา telomerase เพื่อรักษา telomere และไมทําใหเซลลตาย (immortal)
7. Angiogenesis เปนกระบวนการที่เนื้องอกกระตุนการเจริญของหลอดเลือดใหมเพื่อใชสารอาหารที่จําเปน
สําหรับการเจริญไดอยางตอเนื่อง สารที่ยับยั้งการสรางเสนเลือดใหมมีประโยชนในการรักษามะเร็งเพื่อ
ยับยั้งการเจริญของเนื้องอกและเพิ่มประสิทธิภาพของยาอื่นๆ

25. 8. การแพรกระจาย (Metastasis) เปนกระบวนการที่ทําใหเซลลมะเร็งหลุดออกจากเนื้องอกปฐมภูมิ
(primary tumour) เขาสูกระแสเลือด และกอตัวเปนเนื้องอกทุติยภูมิ (secondary tumours) ในเนื้อเยื่อ
อื่นๆ โดยมีการควบคุมใหเซลลใหอยูในสภาพแวดลอมที่เฉพาะและไปทําลายเซลลบริเวณอื่น
9. การผาตัด การฉายรังสี และเคมีบําบัดใชในการรักษามะเร็ง เคมีบําบัดมักเกี่ยวของกับการผสมยาที่มี
เปาหมายหรือกลไกการออกฤทธิ์แตกตางกัน ยาตานมะเร็งแบบดั้งเดิมมักเปนพิษตอเซลล แตยาสมัยใหม
จะมี selective มากกวา เปนพิษนอยกวา
10. เซลลมะเร็งสามารถตานทานยาตานมะเร็งไดทั้งจากภายในหรือไดรับมา การดื้อยาอาจจากการดูดซึมยาได
ไมดี การผลิต target protein เพิ่มขึ้น การกลายพันธุที่ขัดขวางไมใหยาจับกับเปาหมาย เปลี่ยน
metabolic pathways หรือเพิ่มการขับยาออก (efflux) จากเซลล
เอกสารอางอิง
• Graham L. Patrick. An Introduction to Medicinal Chemistry. Fifth Edition. United Kingdom:
Oxford University; 2013.