การลดลงของ MHC Class I ในมะเร็ง ตอนที่ 1

1. การลดลงของ MHC Class I ในมะเร็ง: กลไกพื้นฐานและ
เป้าหมายที่เป็นไปได้สาหรับการบาบัดมะเร็งด้วยภูมิคุ้มกัน
(MHC Class I Downregulation in Cancer: Underlying Mechanisms and Potential Targets for Cancer Immunotherapy)
Pitsanu Duangkartok

2. วัตถุประสงค์
1. ทราบกลไกที่อยู่ภายใต้การควบคุมของการลดลง MHC-I ในเซลล์มะเร็งที่ผันกลับได้
2. อธิบายกลยุทธ์ที่เป็นไปได้เพื่อต่อต้านการลดลงของแอนติเจนของ MHC-I ในเซลล์มะเร็ง

3. การลดลงของ major histocompatibility complex I (MHC-I) บนผิวเซลล์มะเร็ง ทาให้
หลบหลีกการทางานของ CD8+ T-cells
บทนา

4. checkpoint inhibitors (CPI)
บทนา
ยาที่ได้รับการอนุมัติจากสานักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA)
chimeric antigen receptor
(CAR) T-cells
dendritic cell vaccines
• เพื่อส่งเสริม T-cell-mediated cytotoxicity ต่อมะเร็ง
• treatments led to increased survival chances ในผู้ป่วย hematological cancers

5. • การแปลผล tumor setting ทาได้ยาก
บทนา
กลไกการหลบหนีภูมิคุ้มกัน
immune checkpoint expression
การเหนี่ยวนาของการกดภูมิคุ้มกันย่อย
เนื่องจาก
regulatory T-cells and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs)
การสูญเสีย immunogenic antigens
การนาเสนอแอนติเจนที่ลดลงของมะเร็ง
MHC Class I ลดลง

6. • เซลล์เนื้องอกในผู้ใหญ่และในเด็กสามารถลด MHC-I ได้
• ในเด็ก เช่น neuroblastoma เกิดจาก embryonic tissues ที่ไม่มีระบบภูมิคุ้มกัน
บทนา
หลบหนีจากระบบภูมิคุ้มกัน
low expression of
MHC-I

7. • T-cell receptors (TCRs) of CD8+ จับกับ MHC-I เท่านั้น มีการแสดงออกในนิวเคลียส
• MHC-I เป็น endogenous antigens ใช้บ่งบอกการเปลี่ยนแปลงภายในเซลล์ เช่น viral infections หรือ
malignant transformation เพื่อเริ่มการตอบสนองของ CD8+ T-cell
Heterodimer MHC-I ประกอบด้วย
• heavy chain ซึ่งเข้ารหัสโดย human leukocyte antigen (HLA)-A, HLA-B และ HLA-C
• และ invariant light chain เรียกว่า β2-ไมโครโกลบูลิน (β2M)
• heterodimer ทาให้เสถียรโดย peptide ซึ่งบรรจุเข้าไปใน MHC-I peptide-binding groove โดย
antigen processing machinery (APM)
ความผิดปกติของการแสดงออกของ MHC-I ในมะเร็ง

8. • MHC-I และ β2M ถูกสังเคราะห์ใน endoplasmic reticulum (ER) และมี chaperone proteins (e.g.,
calreticulin, ERp57 และ tapasin) เพิ่มความเสถียร
• โปรตีนภายในเซลล์ถูกย่อยสลายโดยการ ubiquitination ได้เป็น peptides
• Transporter associated with antigen processing (TAP) ย้าย peptide ไปยัง ER และจับกับ MHC-I
โดยตรงหรือเกิดกระบวนการต่างๆ โดย ER aminopeptidases (ERAP1 and ERAP2)
ความผิดปกติของการแสดงออกของ MHC-I ในมะเร็ง
• tapasin และ TAP ช่วยย้าย peptides เข้าไปใน MHC-I binding
groove และปล่อยโปรตีน chaperone ทาให้ MHC-I complex
เสถียร
• MHC-I antigen complex -> Golgi apparatus -> ผิวเซลล์ เกิด
การนาเสนอแอนติเจนต่อ CD8+ T-cell
• ในมะเร็ง โปรตีนหนึ่งหรือหลายตัวในกระบวนการนี้ผิดปกติ ทาให้มี
ผลต่อการแสดงออกของ MHC-I ที่ผิวเซลล์

10. • MHC-I ทาหน้าที่ เป็น inhibitory ligand ต่อ Natural Killer (NK) cell โดยจับกับ inhibitory receptors เช่น
killer cell immunoglobulin-like receptors (KIRs) ดังนั้นภาวะปกติจึงลดการกระตุ้น NK-cell
• low MHC-I expression ทาให้หลบหลีก T-cell ได้ แต่ทาให้เซลล์ไวต่อ Natural Killer (NK) cell มากขึ้น
• tumors มีการพัฒนา โดยการสร้าง factors เช่น transforming growth factor β (TGF-β) และ
prostaglandin ทาให้ NK-cell ทางานลดลงและ block การแทรกซึมเข้าไปในบริเวณเนื้องอก
• tumors มีการควบคุมการแสดงออก MHC-I ชั่วคราว (plasticity) ทาให้สามารถหลบหลีกได้ทั้ง NK- และ T-cell
• การลด MHC-I แบบผันกลับได้ พบใน colorectal cancer patients
ความผิดปกติของการแสดงออกของ MHC-I ในมะเร็ง

12. • Irreversible MHC-I defects พบในมะเร็งหลายชนิดรวมถึง melanoma, head and neck squamous cell
carcinoma (HNSCC), and lung, colorectal, bladder, laryngeal, and breast cancer
• และเกิดจาก structural genetic alterations เช่น ใน class 1 heavy chain genes, β2M, TAP-encode
• *Reversible MHC-I dysregulations เกิดจากการลดลงของ coordinated (post-)transcriptional ของ
HLA class I heavy chain, ส่วนประกอบของ APM หรือ β2M และพบในเนื้องอกหลายประเภท รวมถึง
HNSCC, bladder cancer, and neuroblastoma *เป้าหมายของ cancer immunotherapy
ความผิดปกติของการแสดงออกของ MHC-I ในมะเร็ง
ความผิดปกติของ
MHC-I complexes
genetic
epigenetic
transcriptional
post-transcriptional alterations
irreversible or reversible
changes in MHC-I expression

13. • 3 major transcription binding sites ของ MHC-I heavy chain expression
• Enhancer A region, which can be recognized by NFkB
• interferon-stimulated response element (ISRE), which can be bound by interferon
regulatory factor (IRF)-1
• SXY-module, which is recognized by NOD-like receptor family CARD domain containing 5
(NLRC5)
• มีการ downregulation of APM เกิดขึ้นพร้อมกัน
MHC-I Expression Regulation

14. Inducing MHC-I Expression in Cancer via NFkB Stabilization
• NFkB เป็น inducible transcription factors
ประกอบด้วย NFkB1 (p50), NFkB2 (p52), RelA,
RelB, and c-REL
• ในสภาวะสมดุลจะ interaction กับ inhibitor
of kB (IkB) (เช่น IkBα และ p105) ทาให้โปรตีน
เหล่านี้อยู่ในรูป inactive cytosolic complexes
• เมื่อทางาน IkB proteins ถูกสลาย ปลดปล่อย
NFkB
• ไปนิวเคลียสเพื่อ expression of target genes
• Two major NFkB-inducing pathways :
canonical and non-canonical NFkB
pathway

15. แหล่งที่มา