l'induzione della ovulazione, la storia

1. Personalizzazione dell’induzione dell’ovulazione,
nuovi orientamenti
C.Marolla (Corato - Bari)
Corso di Medicina della Riproduzione
LECCE 26 Settembre 2014
“FERTILITÀ E PATOLOGIE DELL’APPARATO RIPRODUTTIVO”

2. AMBULATORIO STERILITA’
DR CESARE MAROLLA
Anno di laurea 1977
Specialista dal 1983
Attività prevalente: Dirigente Medico
Ospedaliero di I livello (Ost e Gin)
Ambulatorio Sterilità di Coppia
Hobby: Sarto per Abiti da Donna, su Misura ,
da indossare in Occasioni Speciali:
Cicli di P.M.A. ( FINO AL 2011)
Dal 2011 si interessa , soprattutto, della
Qualità degli Abiti, specie di quelli Vecchi
o in via di Dismissione.
Confitti di Interesse: Quando mai ?

3. Nel monitoraggio dell’ovulazione una buona ecografia
di base dovrebbe essere effettuata prima del ciclo da
esaminare o al massimo in day 2-4.
Questa ecografia precoce ha il ruolo di selezionare e
preparare le pazienti al trattamento e di scegliere il
protocollo di stimolazione.
Il reclutamento e lo sviluppo di multipli follicoli
ovarici in risposta alla stimolazione con gonadotropine
è fondamentale nelle tecniche di Procreazione
Medicalmente Assistita.
L’abilità delle ovaie di rispondere alle gonadotropine
con un adeguato sviluppo di follicoli è intesa come
Riserva Ovarica.

4. Il ruolo fisiologico dell’ovaio consiste nel periodico
rilascio di gameti (ovociti) e nella produzione di
ormoni quali estrogeni, progesterone e androgeni.
Entrambe le attività sono tra loro integrate, in un
processo continuo e ripetitivo di maturazione
follicolare, ovulazione, formazione e regressione del
corpo luteo.
OVAIO
Marolla C. Ruolo della ecografia nella sterilità:
from chance to choise. Capire per Concepire
Mediprint 2009;3(Suppl.1):16-20.

5. Al quarto mese di vita endouterina le ovaie contengono circa 6-7 milioni di
ovociti circondati da un unico strato di cellule della granulosa che
costituiscono il pool dei follicoli primordiali. A causa della repentina
perdita di follicoli primordiali che si manifesta per apoptosi nella seconda
metà della vita fetale, alla nascita rimangono solo 1-2 milioni di follicoli
primordiali . Dopo la nascita, la perdita di follicoli rallenta, tanto che al
menarca sono ancora presenti dai 300 000 ai 400 000 follicoli primordiali.
Durante il periodo riproduttivo, il continuo e graduale declino di questo
numero fa sì che alla menopausa rimangano meno di 1000 follicoli,
ormai irresponsivi .
Marolla C. Ovarian ageng. Ovarian reserve tests. SIGiTE IX Congresso
Nazionale 2008.

8. 1985 2002

9. L’ OVAIO contiene le chiavi delle strategie di stimolazione
Il numero dei follicoli reclutabili, la loro sensibilità all’ FSH
e la bioattività dell’ FSH/hMG
Ovaio
– AFC
– Volume
- Flussi Stromali
Clinica
– Età, riflette AF
– Lunghezza dei cicli, riflette AF
Ormoni
– FSH, riflette AF e
++++ (Polimorfismo recettori FSH)
Peso corporeo
– BMI - Biodisponibilità

10. ……..this observation would suggest that not only changes
in any given hormone carry biological messages,
but that final message derives from hormonal ratios
between hormones which oppose each other in
physiological effects.
Ovarian function: a theory of relativity
Andrea Weghofer and Norbert Gleicher
Human Reproduction, Vol.24, No.1 pp. 17–19, 2009

11. Ovarian function: a theory of relativity
Andrea Weghofer and Norbert Gleicher
Human Reproduction, Vol.24, No.1 pp. 17–19, 2009
FSH
AMH
E 2
INI B
AFC
OV
TUTTI PER UNO
EX OVUM OMNIA

12. La “riserva ovarica” , quindi, è la quantità di patrimonio
follicolare (ovocitario) residuo, presente nell’ovaio in quel
momento in cui noi lo stiamo in qualche modo valutando.
La RO è sicuramente correlata alla “risposta ovarica” ,
ovvero alla reazione endocrina e follicolare dell’ovaio ad
una stimolazione esogena.
Tuttavia, non è ben chiaro se tra questi due parametri
esista una relazione lineare o se la risposta ovarica
declini improvvisamente una volta che la RO scende al di
sotto di una certa soglia.
RISERVA OVARICA
Marolla C. Induzione della ovulazione: il ruolo della ecografia.
SIEOG XVI Congresso Nazionale 2008

13. RISERVA OVARICA
Sebbene la riserva ovarica diminuisca
con l’età, tuttavia essa rappresenta
una funzione biologica e non cronologica,
la cui collocazione temporale è altamente
variabile.
Pertanto appare fortemente necessario
predire la risposta ovarica.
Marolla C. Ruolo della ecografia nella sterilità:high tech or high teach?
Capire per Concepire: Mediprint 2008;1:15-19.

14. Tenendo presente l’importanza di fattori predittivi clinici quali età, BMI e causa di
infertilità, nel corso degli anni sono stati messi a punto ed utilizzati diversi metodi di
valutazione della RO:
Valutazioni endocrine basali
FSH in terza giornata del ciclo
E2 in terza giornata del ciclo
Inibina B in terza giornata del ciclo
AMH (anti Mullerian Hormone)
Test endocrini dinamici
CCCT (Clomiphene Citrate Challenge Test)
EFORT (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test)
GAST (GnRH Agonist Stimulation Test)
Valutazioni ecografiche
Volume ovarico
AFC (Antral Follicle Counts)
OSBF (Ovarian Stromal Blood Flow)
RISERVA OVARICA

15. Valutazione della riserva ovarica : day2-4
Eco : volume > 6 ml
a.f.c. > 7-8
Ormone anti-mulleriano
F.s.h.
Inibina-B
C.C.C.T.
Valutazione
della qualita’
ovarica

16. HOLTE-REVELLI 2003
MAROLLA 2008
TIPOLOGIA OVARICA
FMR1 CGG)
Livelli AMH
FMR1 (espansione CGG)

17. A.F.C. – A.M.H.

19. AMH - AFC
AFC
FSH
LH
E2
INIB B
OV
AMH
AMH
1-28
Diagnostica di Laboratorio delle Inibine e dell’Ormone
Antimulleriano: ruolo e significato clinico
3 Convegno di Immunometria del Sud Italia
Bari - 25 marzo 2011
Dr Cesare Marolla
3

20. STIMOLAZIONE OVARICA CON GONADOTROPINE
Quali sono i nostri concetti chiave?
Induzione della ovulazione in pazienti anovulatorie
– Definire la dose “soglia” di gonadotropine che induce
la maturazione di un singolo follicolo dominante
Stimolazione ovarica controllata per IUI in pazienti ovulatorie
– Definire una dose di gonadotropina che è appena al di sopra
della “soglia” in modo da indurre la crescita di due o tre
follicoli
Stimolazione ovarica controllata per IVF/ICSI
–Definire la dose appropriata ben al di sopra della “soglia”
in accordo al vostro target
• Conventional IVF – long and short • Mild IVF

21. PARTE I
Induzione della ovulazione
Regimi Low-dose, step-up sono il gold standard
per l’induzione della ovulazione in pazienti
anovulatorie
Selezionare la starting dose per ogni paziente
può essere importante per rendere massima
l’efficacia,la sicurezza e l’efficienza del tratta-
mento in questi regimi
Sviluppare modelli predittivi per la dose soglia
individuale può accorciare la durata dei trattamenti
considerevolmente

22. Nyboe Andersen et al. Predicting the FSH threshold dose in women with WHO Group II
anovulatory infertility failing to ovulate or conceive on clomiphene citrate. Submitted Hum Reprod
Balen et al. Hum Reprod 2007; 22(7):1816–1823
Nomogrammi
I risultati delle analisi multivariate portano
allo sviluppo di nomogrammi per pazienti con:
- Cicli regolari
– Oligomenorrea
– Amenorrea
Impiego di BMI and mean ovarian volume
come fattori predittivi

26. Conclusioni per l ‘ induzione della ovulazione
La dose “soglia” individuale di FSH per l’induzione
della ovulazione in pazienti anovulatorie può essere
predetta con tre semplici variabili cliniche:
– Stato del ciclo mestruale
– Mean ovarian volume
– BMI
Nomogrammi per la FSH starting dose proposta
possono essere usati per sviluppare ‘flexible dose –
variable step’ protocolli per IO
Nomogrammi devono essere clinicamente testati

27. PARTE II
STIMOLAZIONE OVARICA CONTROLLATA PER IUI
Prediction of an optimal ovarian response in ovulatory
patients stimulated with low-dose Rfsh and GnRH
antagonist before IUI
Freiesleben NC, Løssl K, Bogstad J, Ejdrup H, Toft B, Loft A, Bangsbøll S, Pinborg A, Jørgensen EB a
nd Nyboe Andersen A(Reprod Biomed Online. Submitted December 2007)
Come far maturare due o tre follicoli

29. Antagonista del GnRH
0,25 mg/die
r-FSH:
75-150 UI/die
Protocollo GnRH Antagonista
Uso di dosi molteplici di GnRH antagonista
…….........
15-20 giorni
Giorno 2 del ciclo
mestruale
Giorno 5 o 6 della stimolazione o
criterio dei 14mm
Aggiustamento della dose di r-FSH
basata sulla risposta ovarica
MONITORAGGIO
AIH
1 Follicolo dominante >18mm
IUI
(34-36 ore
dopo HCG)
Test r-HCG
positivo
HCG

30. Fertil Steril. 2006 Mar;85(3):573-7.
Use of gonadotropin-releasing hormone antagonists to overcome the
drawbacks of intrauterine insemination on weekends.
Checa MA, Prat M, Robles A, Carreras R.
Service of Obstetrics and Gynecology, Hospital Universitari del Mar,
Universitat Autónoma de Barcelona, Barcelona, Spain
The use of cetrorelix to avoid IUI at weekends when the ultrasound scan on Friday shows >
1 and < 3 follicles > or = 17 mm is a useful alternative for medical centers in which a
gynecologist on call is not available.
Studio randomizzato:
paragonabile n° follicoli
miglioramento pattern endometriale
più alti livelli di estrogeni all’induzione
% gravidanza più alte se GnRH-antago
(non statisticamente significative)
Utile per organizzare la IUI e by passare il week end
nei Centri in cui il personale non è disponibile

31. Francois Olivennes M.D., Ph.D. IVF Center Eylau La Muette, Paris,
Fifth World Congress on Ovulation Induction 2007
Analysis of the IUI preparation distribution in
big sperm preparation laboratory show a lower
amount of IUI on week-ends. Moreover the
pregnancy rate of IUI performed on Mondays are
lower than for the rest of the week. It looks like
postponing IUI to avoid the week-endis
adversely affecting the success rate.

32. PARTE III
Stimolazione ovarica controllata per IVF/ICSI
Il concetto di una dose standard per una
paziente standard
Paziente ‘Standard’
– Al di sotto dei 40 anni
– Regolari flussi mestruali tra 21–35 giorni
– Due ovaia
– Normali valori basali di FSH
Dose ‘Standard’– Range tra 100–250 IU/day

33. Previsione della risposta ovarica
in pazienti IVF/ICSI
Pooled data from two prospective studies
Popovic-Todorovic 2003a (n=144), 2003b
(n=131)
‘Standard’ patients (n=275)
Popovic-Todorovic et al. Hum Reprod 2003a; 18(4):781–787
Popovic-Todorovic et al. Hum Reprod 2003b; 18(11):2275–2282

34. Da Popovic-Teodorovic 2003; mod Marolla 2008
1 1
2 3

35. i.v.f. calculator

36. The CONSORT calculator
Howles et al. Curr Med Res Opin 2006;22:907–916

37. The CONSORT calculator
Most important predictive factors:
1. Basal FSH
2. BMI
3. Age
4. Antral follicle count
Y (oocytes retrieved) = α + β 1 AGE + β 2 AGE 2 + β 3 BMI + β 4 FSH + β 5 FOLL_LT11 + β 6 DOSE
Therefore:
DOSE = (Y – (α + β 1 AGE + β 2 AGE 2 + β 3 BMI + β 4 FSH + β 5 FOLL_LT11)) / β 6
Howles et al. Curr Med Res Opin 2006;22:907–916

38. CONSORT ART Web-BasedCalculator

41. A. La Marca

42. L'espressione proviene dal libro di
Daniele (Antico Testamento), capitolo 5

43. Fertil Steril 2013 15 Marzo; 99 (4): 963-9. doi: 10.1016 /
j.fertnstert.2012.11.051. Epub 2013 8 gennaio
Biomarkers of ovarian response: current and future
applications
Scott M. Nelson, Ph.D.
School of Medicine, University of Glasgow, United Kingdom

44. A. La Marca

45. The Science behind 25Years of Ovarian
Stimulation for in Vitro Fertilization
Bart C. J. M. Fauser

46. By
mod.

51. Ovarian response markers lead to
appropriate and effective use of
corifollitropin alpha in assisted
reproduction
Antonio La Marca, Giovanni D’Ippolito
Reproductive BioMedicine Online
Volume 28, Issue 2, Pages 183-190 (February 2014)
DOI: 10.1016/j.rbmo.2013.10.012
Marolla C. Ruolo della ecografia nella sterilità: high
tech or high teach?
Capire per concepire Mediprint 2008;1:15-19.
(da: Kwee J. 2007; mod.).

52. P.S.

54. AnteroVentral PeriVentricular nucleus

55. Secondo studi condotti da Tony Plant e
dall’University of Pittsburgh, la prima sintesi
di kisspeptina sarebbe dovuta al primo
bacio,e causerebbe una cascata di reazioni
ormonali alla fine delle quali avverrebbe
l’attivazione dei fattori di rilascio ipotalamici,
con conseguente inevitabile sviluppo
sessuale dell’individuo!
Kisspeptina e GnIH nell’asse ipotalamo-ipofisaria

56. Subcutaneous injection of kisspeptin-54 acutely stimulates
gonadotropin secretion in women with hypothalamic amenorrhea, but
chronic administration causes tachyphylaxis
Jayasena CN, Nijher GM, Chaudhri OB, Murphy KG, Ranger A, Lim A, Patel D, Mehta A, Todd C, Ramachandran R,
Salem V, Stamp GW, Donaldson M, Ghatei MA, Bloom SR, Dhillo WS.
J Clin Endocrinol Metab. 2009
Conclusion: Acute administration of kisspeptin to women
with infertility due to HA potently stimulates gonadotropin
release, but chronic administration of kisspeptin results in
desensitization to its effects on gonadotropin release. These data
have important implications for the development of kisspeptin as
a novel therapy for reproductive disorders in humans.
(J Clin Endocrinol Metab 94: 4315–4323, 2009)
“These responses were significantly reduced on the 14th
injection day”

57. Kisspeptin-54 triggers egg maturation in women
undergoing in vitro fertilization
Jayasena CN, Abbara A, Comninos AN, Nijher GM, Christopoulos G, Narayanaswamy S, Izzi-Engbeaya C, Sridharan
M, Mason AJ, Warwick J, Ashby D, Ghatei MA, Bloom SR, Carby A, Trew GH, Dhillo WS.
J Clin Invest. 2014 Aug