terapia induzione della ovulazione

1. La gestione della terapia con gonadotropine nella donna
Dr Cesare Marolla Corato
Dr.ssa Cristina Lavopa Bisceglie

5. Collegare il Salento al sole, al mare e al vento resta
abbastanza semplice e intuitivo. La sua posizione
geografica all’estremo Sud dello stivale e i confini con i
mari Ionio e Adriatico che, fra l’altro, si comportano in
maniera opposta e competitiva al soffiare dei venti,
chiariscono in maniera inequivocabile tale definizione.
Il Salento è tanto altro ancora: storia, convivenza di civiltà
diverse, cultura, commercio, tradizioni, cucina
mediterranea e terra di vini.
C’è comunque dell’altro che ha a che
fare con un argomento a noi caro: la
fertilità

6. Infatti, in una particolare e circoscritta zona
del Salento è possibile imbattersi in segni e
testimonianze di riti pagani strettamente
correlati alla fertilità.
Questa particolare zona è chiamata la Grecia Salentina e si
trova nella zona a sud-est di Lecce. Comprende undici comuni
(Melendugno, Calimera, Sternatia, Martignano, Corigliano
d’Otranto, Castrignano dei Greci, Martano, Soleto,
Carpignano Salentina, Cutrofiano, Melpignano, Zollino) la cui
lingua parlata era per l’appunto il greco. Ancora oggi la lingua
greca è parlata dai vecchi del territorio invece del tipico
dialetto salentino: rappresenta un’isola linguistica ellenofona
unica in Italia.

7. E’ importante considerare l’influenza greca in questo
territorio per meglio addentrarci nell’argomento a
noi caro.
Nella mitologia greca le divinità erano Dei o Dee.
Ebbene bisogna sapere che nella mitologia greca gli
Dei della fertilità o dell’amore abbondavano ed erano
tantissimi: Afaia, Afrodite, Afrodito, Artemide,
Cibele, Demetra, Dionisio ,Eros ,Priapo, Gea , Era,
Ilizia , Pan, Phanes , Priapo , Rea.

8. INFERTILITA’
Assenza di concepimento dopo un anno di rapporti
costanti e non protetti
non condizione assoluta, situazione generalmente
risolvibile e legata ad uno o più fattori interferenti
- Infertilità maschile: 35,4%
- Infertilità femminile: 35,5%
- Infertilità maschile e femminile: 15%
- Infertilità idiopatica: 13,2%
- Altro: 1%

9. LE INDICAZIONI

12. Il trattamento con le gonadotropine(FSH e LH) in modalità step-up rappresenta la
linea da seguire in questo tipo di patologia
Anovulazione da ipogonadismo ipogonadotropo
(gruppo I° WHO).
Al di sotto dei 40 anni di età caratterizza la cosi detta
POF(“premature ovarian failure”)
Anovulazione da ipogonadismo ipergonadotropo
(gruppo III° WHO).
non è stata ancora stabilita una singola ed efficace strategia per superare la minima o
mancata risposta alla stimolazione ovarica che si osserva in questi casi
World Health Organisation Scientific Group 1976,514
World Health Organisation Scientific Group 1976,514
Luk J., 2011

13. Anovulazione normogonadotropa normoestrogenica:
(gruppo II° WHO)
PCOS
l trattamento di prima linea :
• perdita di peso in presenza di obesità
• modificazioni dello stile di vita.
• clomifene citrato(CC) continua a rappresentare la terapia farmacologica di
prima linea per l’induzione farmacologica dell’ovulazione nelle donne con PCOS
Resistenza al CC
• Metformina (TERAPIA I LINEA) casi di PCOS associati ad alterato metabolismo
glucidico.
• Gonadotropine (TERAPIA II LINEA) : protocollo low-dose/step-up
necessità di uno stretto monitoraggio
Rischio OHSS e gravidanza multipla
Hatem A.H., 2012.
World Health Organisation Scientific Group 1976,514

14. In un ciclo naturale, l’ormone follicolo stimolante (FSH) e l’ormone
luteinizzante (LH) giocano un ruolo complementare nella stimolazione della
crescita follicolare e dell’ovulazione
Gonadotropine
FSH sviluppo delle cellule germinali
LH completamento della meiosi ovocitaria e per la steroidogenesi

15. FSH-DEPENDENT FOLLICULAR GROWTH
Recruitment Selection
SELECTED
LATE LUTEAL EARLY FOLLICULAR MID FOLLICULAR LATE FOLLICULAR
Mense
s
Threshold
Recruitment Selection Dominance
Window
Atresia
FSH
DOMINANT
Early dominance
Atresia
PREOVULATOR
Late dominance
Atresia

16. The Science behind 25Years of Ovarian
Stimulation for in Vitro Fertilization
Bart C. J. M. Fauser

17. 1927 Ascheim e Zondek
scoprono una sostanza nelle
urine delle donne incinta che ha
lo stesso effetto che il fattore
gonadotropico dell’ipofisi
anteriore. Da qui si sviluppa il
primo test di gravidanza.
1930 Zondek scopre
che le gonadotropine
si trovano anche
nelle urine delle
donne in menopausa.
1937 Cartland e
Nelson purificano la
gonadotropina delle
donne in menopausa.
1948 Stewart, Sano e
Montgomery dimostrano che
l’ormone delle donne incinta
si origina nei vili corionici
della placenta invece che
dall’ipofisi e la chiamano
«gonadotropina corionica»
Diversi lavoro dimostrarono che la gonadotropina corionica
induceva l’ovulazione soltanto se prima l’estratto ipofisario
aveva indotto la maturazione dei follicoli.
Si è visto anche che gli estratti ipofisari da fonti diverse dai primati
inducevano la formazione di anticorpi e in conseguenza non
stimolavano la crescita follicolare.
In 1961 la prima
gravidanza con Pergonal
fu ottenuta in Israele in
una paziente con
amenorrea secondaria.
Il Prof. Donini agli Istituti
Serono purifica l’hMG da
donne in menopausa e si
avvia il processo di
produzione farmaceutica
Evoluzione dei processi di
purificazione delle
gonadotropine dalle urine.
Comparsa della prima
gonadotropina prodotta in
base a DNA ricombinante
Comparsa di altre
gonadotropine prodotte
in base a DNA
ricombinante
Comparsa dei biosimilari

18. 1947 Piero Donini purificò l’hMG da urine di
donne in menopausa e lo chiamò PERGONAL
(«per gonadi») e fu approvato nel 1950.
https://news.vice.com/it/article/fertilita-farmaco-vaticano-urina-suore
https://qz.com/710516/the-strange-story-of-a-fertility-drug-made-with-the-popes-blessing-and-gallons-of-nun-urine/

19. Precipitazione a pH11,
ultrafiltrazione,
risospensione
Cromatografia DEAE +
Cromatografia di
affinità
Riempimento per attività
media in vivo
Riempimento per
massa
Gonadotropine da estrazione urinaria Gonadotropine ricombinanti
Variabilità nel prodotto
finale e nella misurazione
dell’attività
Processo standardizzato, risultato
costante

20. omogeneità dei farmaci
maggior efficacia clinica
dosi inferiori di farmaco
I dosaggi impiegati vengono decisi sulla base della valutazione della riserva
ovarica (conta dei follicoli antrali ed Ormone Antimulleriano), delle risposte
a stimoli precedenti, dell'età della paziente e dell'indice di massa corporea
(BMI).
I dosaggi giornalieri variano da 75-100 UI ad un massimo di 450 UI/die,
limite che non viene in genere superato, anche in pazienti con riserva
ovarica compromessa, perché ritenuto inefficace.
Il monitoraggio ecografico ed ormonale ha lo scopo di definire la risposta e
ridurre per quanto possibile la quantità di gonadotropine somministrate ed
il rischio di iperstimolazione ovarica.
Gonadotropine ricombinanti
Gonadotropine ricombinanti

21. STIMOLAZIONE OVARICA CON GONADOTROPINE
Quali sono i nostri concetti chiave?
Induzione della ovulazione in pazienti anovulatorie
– Definire la dose “soglia” di gonadotropine che induce
la maturazione di un singolo follicolo dominante
Stimolazione ovarica controllata per IUI in pazienti ovulatorie
– Definire una dose di gonadotropina che è appena al di sopra
della “soglia” in modo da indurre la crescita di due o tre
follicoli
Stimolazione ovarica controllata per IVF/ICSI
–Definire la dose appropriata ben al di sopra della “soglia”
in accordo al vostro target
• Conventional IVF – long and short • Mild IVF

22. PARTE I
Induzione della ovulazione
Regimi Low-dose, step-up sono il gold standard
per l‟induzione della ovulazione in pazienti
anovulatorie
Selezionare la starting dose per ogni paziente
può essere importante per rendere massima
l‟efficacia,la sicurezza e l‟efficienza del tratta-
mento in questi regimi
Sviluppare modelli predittivi per la dose soglia
individuale può accorciare la durata dei trattamenti
considerevolmente

23. PARTE II
STIMOLAZIONE OVARICA CONTROLLATA PER IUI
Prediction of an optimal ovarian response in ovulatory
patients stimulated with low-dose Rfsh and GnRH
antagonist before IUI
Freiesleben NC, Løssl K, Bogstad J, Ejdrup H, Toft B, Loft A, Bangsbøll S, Pinborg A, Jørgensen EB a
nd Nyboe Andersen A(Reprod Biomed Online. Submitted December 2007)
Come far maturare due o tre follicoli

24. PARTE III
Stimolazione ovarica controllata per IVF/ICSI
Il concetto di una dose standard per una
paziente standard
Paziente „Standard‟
– Al di sotto dei 40 anni
– Regolari flussi mestruali tra 21–35 giorni
– Due ovaia
– Normali valori basali di FSH
Dose „Standard‟– Range tra 100–250 IU/day

25. ETÀ E FERTILITA
la fertilità femminile diminuisce con
l’avanzare dell’età.

26. La “riserva ovarica” (RO) , è la quantità di patrimonio follicolare (ovocitario)
residuo, presente nell’ovaio nel momento in cui noi lo stiamo valutando.
La RO è sicuramente correlata alla “risposta ovarica” , ovvero alla reazione
endocrina e follicolare dell’ovaio ad una stimolazione esogena.
RISERVA OVARICA
RO ADEGUATA ICFM con sviluppo di 8-12 follicoli e recupero
di quantità corrispondente di ovociti
RO INADEGUATA ICFM con numero di follicoli e ovociti ≤ 4

27.  CALCOLO DELLA STARTING DOSE
 SEMPLIFICAZIONE E PERSONALIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO
 SELEZIONE DELLE PAZIENTI
(hyper-responder, sub-optimal, normo e pooresponder)
 AUMENTO DELLA LIFE BIRTH RATE
 RIDUZIONE EFFETTI COLLATERALI ED EVENTI AVVERSI
(OHSS, cancellazione del ciclo)

28. Tenendo presente l’importanza di fattori predittivi clinici quali età, BMI e causa di infertilità, nel
corso degli anni sono stati messi a punto ed utilizzati diversi metodi di valutazione della RO:
Valutazioni endocrine basali
FSH in terza giornata del ciclo
E2 in terza giornata del ciclo
Inibina B in terza giornata del ciclo
AMH (anti Mullerian Hormone)
Test endocrini dinamici
CCCT (Clomiphene Citrate Challenge Test)
EFORT (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test)
GAST (GnRH Agonist Stimulation Test)
Valutazioni ecografiche
Volume ovarico
AFC (Antral Follicle Counts)
OSBF (Ovarian Stromal Blood Flow)
RISERVA OVARICA

29. Evidence
Level
1a

30. ……..this observation would suggest that not only changes
in any given hormone carry biological messages,
but that final message derives from hormonal ratios
between hormones which oppose each other in
physiological effects.
Ovarian function: a theory of relativity
Andrea Weghofer and Norbert Gleicher
Human Reproduction, Vol.24, No.1 pp. 17–19, 2009

31. Ovarian function: a theory of relativity
Andrea Weghofer and Norbert Gleicher
Human Reproduction, Vol.24, No.1 pp. 17–19, 2009
FSH
AMH
E 2
INI B
AFC
OV
TUTTI PER UNO
EX OVUM OMNIA

32. HOLTE-REVELLI 2003
MAROLLA 2008
Livelli AMH

33. Gli steps comuni ad entrambe le tecniche sono:
- prelievo ovocitario (PICK-UP)
- identificazione e classificazione degli ovociti
- preparazione del liquido seminale
- inseminazione in vitro
- controllo della fertilizzazione
- transfer degli embrioni ottenuti in utero
- supporto della fase luteale

34. L'ingresso di una coppia in un programma di Procreazione Medicalmente
Assistita prevede per la donna un trattamento farmacologico di
stimolazione ovarica per l’induzione della crescita follicolare multipla
(ICFM), utilizzando gonadotropine secondo diversi schemi terapeutici
Stimolazione della crescita follicolare multipla
con l’obiettivo di ottenere un’adeguata coorte di
ovociti da fecondare.
Concentrazione sierica di Estradiolo
Monitoraggio ecografico
INDUZIONE DELLA CRESCITA FOLLICOLARE
MULTIPLA

35. Oncofertilità=
oncologia +
medicina della riproduzione umana
Aumentare la possibilità di preservazione della
fertilità nei pazienti con diagnosi oncologica

37. Si possono sintetizzare come segue i vantaggi derivanti dal programma:
È’ un progetto che sposa il concetto delle “pari opportunità“ : viene offerta alla donna
un’occasione per tentare di preservare la propria fertilità mediante la conservazione degli
ovociti o di parte dell’ovaio, così come agli uomini è sempre stato consentito dalle Banche
del Seme.
E’ un’iniziativa importante sul piano psicologico, specie per le giovani donne che debbano
affrontare la dolorosa esperienza del cancro: la speranza di poter conservare la fertilità è
indubbiamente di notevole conforto ed è uno stimolo in più a fare di tutto per guarire.
E’ un punto di contatto tra la Medicina della Riproduzione e l’Oncologia, che si adoperano
in modo coordinato per il bene delle pazienti.
E’ un progetto di ricerca importante ed innovativo, i cui costi sono ampiamente superati
dai benefici umani e scientifici che da esso discendono.

39. Gli strumenti farmacologici utilizzati
nelle strategie di ICFM per le tecniche di PMA
Gonadotropine
 Ormone follicolo stimolante (FSH)
 Ormone luteinizzante (LH)
 Gonadotropina Corionica (hCG)
Analoghi del GnRH
 Analoghi agonisti del GnRH(GnRH agonisti)
 Analoghi antagonisti del GnRH (GnRH antagonisti)

40. Analoghi GnRH
Sopprimere la funzione ipofisaria per evitare la
secrezione improvvisa e
impropria di LH durante la fase follicolare media del
ciclo ovarico che determinerebbe effetti negativi sulla
qualità ovocitaria e sull’endometrio, nonché
un’ovulazione prematura.
GnRH
(gonadotropin releasing hormone) è un decapeptide,originato da un precursore di maggiori
dimensioni,il pre-pro GnRH, prodotto a livello del nucleo arcuato e dell’area preottica
dell’ipotalamo, il quale mediante secrezione pulsatile stimola la secrezione ipofisaria delle
gonadotropine.

41. Analoghi Agonisti del GnRH
Per ottenere la soppressione della secrezione di LH ed FSH, sono stati
prodotti, mediante selettive sostituzioni di aminoacidi, degli analoghi
del GnRH: agonisti ed antagonisti.
Agonisti superattivi
effetto flare up 1-2 settimane,
effetto down-regulation.

42. Analoghi Antagonisti del GnRH
Azione immediata-no desensibilizzazione
Elevata potenza inibitoria
Maggiore durata d’azione
Minori effetti collaterali
Legame competitivo a recettore GnRH nativo
VANTAGGI

43. Protocolli di stimolazione
GnRH agonisti
Protocollo lungo
Protocollo corto

44. Protocollo lungo
Fase luteale media-tardiva (21°g)
Fase follicolare precoce
• Starting GnRH agonista:
• Interruzione GnRH agonista: 1° o ultimo giorno gonadotropine (dose inizio 2-3 gg)
• Monitoraggio ecografico 5° gg - aggiustamento dose gonadotropina
• Supplementazione della fase luteale

45. Vie di somministrazione GnRH agonista: formulazione depot
somministrazioni giornaliere

46. Protocollo corto
I protocolli corto e ultracorto, prevedono la somministrazione del
GnRH-a contemporaneamente alle gonadotropine

47. Protocollo lungo Protocollo corto
Tasso cancellazione ridotto
>Numero ovociti recuperati
Programmazione pick -up
Tempo di trattamento più breve
Costi ridotti

48. Protocolli con Antagonisti del GnRH
Blocco immediato gonadotropine
Inibizione competitiva recettore specifico
 MECCANISMO DI AZIONE
 TEMPO e DOSE DI SOMMINISTRAZIONE
DOSE MULTIPLA (0,25 mg /24 h)
DOSE SINGOLA (3 mg)
Schema fisso 5°-6° gg del ciclo
Schema flessibile: follicolo di 14 mm
 DURATA TRATTAMENTO
Dose multipla
Fino al giorno di iniezione di r-hCG

49. 3 mg di GnRH antagonista (cetrorelix)
Starting: fase follicolare tardiva 5°-6°gg
Effetto inibitorio: durata 4 gg
Previene picco LH (80% CASI)
Olivennes et al., 1998

50. Dose giornaliera minima efficace (0,25 mg/24h) (Ganirelix; Cetrorelix)
Starting: follicolo di 14 mm di diametro
Albano et al.,1997

51. Al-Inany et al., 2004
• Blocco rialzo spontaneo LH
• <consumo gonadotropine
• < durata trattamento farmacologico
• < incidenza OHSS
• Schema flessibile: > numero monitoraggi
• < numero ovociti recuperati
• < numero embrioni trasferiti

52. la somministrazione di r-LH 37,5 o 75 UI/die dal 7° giorno di
stimolazione è da considerare nei protocolli di CFM in cui si
utilizzano r-FSH con agonisti e/o antagonisti:
• pazienti >35 anni,
• risposta inadeguata alla stimolazione ovarica,
• polimorfismo dell’LH
• amenorrea ipotalamica (WHO II) Suheil J. Fertil Steril 2006

53. Gonadotropina di ultima generazione, didimero glicoproteico
ricombinante ottenuto per inserimento del peptid ecarbossiterminale della
subunità β della gonadotropina corionica umana hCG(con due residui di
acido sialico stabilizzanti) nella sub-unità β dell’FSHumano.
Emivita di 70 ore,
Assenza di attività LH /hCG intrinseca
<numero di somministrazioni
< consumo di FSH
< DROPOUT
VANTAGGI

54. Start –up
•17 βE2 < 50 ng/L
•Prog. < 1,5 μg/L
La stimolazione con il r-FSH comincia
l’8°giorno fino al reclutamento di almeno 3
follicoli di 17 mm, segue l’induzione con
hCG.

56. R

58.  Nei cicli FIVET, in cui c’è una lunga soppressione di GnRH
endogeno tramite farmaci GnRH-agonisti
 I livelli di LH sono soppressi con una cessazione di
produzione di progesterone da parte del corpo luteo.
 Questo è il razionale per cui nei cicli FIVET si fornisce una
supplementazione di Progesterone in fase luteale.

59. Singleton
live birth at
term
Delvigne & Rozenberg Hum Reprod Update. 2003;9:77-96; Cantineau et al., Cochrane
Database Syst Rev. 2007; 18:CD005356; Aboulghar. Fertil Steril. 2012;97:523-6.
Maximize
Beneficial Effects
Multiple
Pregnancy
Cycle
Cancellation
Risk of OHSS
Poor Response
OHSS
Minimize Complications
and Risks

63. “Ci lascia perplessi – spiega Anelli – perché, in questo modo, l’autore
della prescrizione diventerebbe lo Stato, e non già il Medico. Noi non
vogliamo, per i nostri pazienti, un farmaco di Stato. Vogliamo il
farmaco migliore e più appropriato, scelto dal medico in base alla
valutazione del quadro clinico e personale complessivo”.
“La prescrizione – aggiunge ancora il vertice della FNOMCeO – è
una delle espressioni più alte e complesse della Professione medica,
perché compendia e sintetizza l’anamnesi, la diagnosi, il consenso
informato e la terapia.
Per questo la Legge la affida al medico, e il Codice di Deontologia ne
reitera l’autonomia, la libertà, l’indipendenza.
La sostituibilità in automatico calpesterebbe tutti questi principi,
posti a tutela della salute e della sicurezza delle cure, oltre a
presentare possibili rischi ulteriori dovuti al multi-switching, cioè ai
continui cambio di terapia in base ai vincitori delle gare d’appalto”.
Ora scende in campo anche la Federazione nazionale degli Ordini dei medici
(Fnmoceo) per esprimere un “no” in sintonia con il dissenso già manifestato da
cinque società scientifiche e 25 associazioni di pazienti.

64. • La risposta ovarica alla ICFM è caratterizzata da una elevata variabilità
individuale
• I biomarkers di risposta ovarica (AFC e AMH) consentono di predire in modo
sensibile e specifico, l’entità della risposta
• L’uso degli analoghi del GnRH nei protocolli di ICFM ha introdotto un
indiscusso vantaggio nelle tecniche di PMA
• La introduzione dei GnRH antagonisti fornisce strumenti di correzione degli
svantaggi associati all’uso del GnRH agonista
• L’dentificazione di nuovi protocolli di trattamento ha aperto nuove prospettive di
gestione della ICFM nei singoli quadri clinici di alterazione ormonale