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LA FERTILITA’
DELLA DONNA
Vincent Castronovo, MD, PhD
Gli studi confermano che dopo un anno di rapporti
sessuali non protetti l’85% circa delle coppie concepisce
un figlio.
Nor...
Il concepimento naturale richiede :
Nell’uomo:
Quantità sufficiente di spermatozoi normali.
Gli spermatozoi devono passare...
Fertilità umana
• Il 30% delle coppie dichiara di
avere avuto difficoltà a concepire
• Il 20% delle coppie si rivolge al
m...
INFERTILITA’
Il consulto per l’infertilità
• Incontrare la coppia
• Anamnesi
– Antecedenti
– Sessualità
• Esame clinico
• Biologia nutr...
Infertilità: Anamnesi
• Anomalie della sessualità di coppia
• Rapporti troppo distanziati
• donna: vaginismo
• uomo: impot...
Cause di infertilità
• Antecedenti uomo
– criptorchidismo
– orchite-torsione testicolo
– chemio-radioterapia
• Antedecenti donna
– Età del mena...
Check up donna
• Indagare la funzione
ovarica
• Grafico della temperatura
– dosaggio FSH e
estradiolo al giorno 3
– Ecogra...
Female Reproductive Organs
Schema del ciclo mestruale nella donna
J1 J14 J28
mestruazioni
Fase Follicolare (E) =
Preparazione all’ovulazione
Fase Lut...
Grafico di un ciclo spontaneo
G3
FSH=6,7
02= 45
TPC
10/12
SPZ+++
Prog= 18 ng/ml
Anomalie della funzione ovarica
• FSH
• LH
• Prolattina
• Estradiolo
• Progesterone
• Testosterone
• SHBG
Funzione ovarica
• Età
– Diminuzione della riserva ovarica
– Diminuzione della fertilità
– Dosaggio FSH
• normale <10mUI:ml
Anomalie della funzione
ovarica
• Disovulazione
• Anovulazione
• Amenorrea
Test post-coitale
• Su ciclo spontaneo
– Da 24 a 48h prima dell’ovulazione
• se TPC negativo con assenza di muco?
Anomalie della funzione
ovarica
• Origine ipotalamo-ipofisaria
– funzionale: anoressia, stress (FSH basso)
– organica: ade...
Sindrome dell’ovaio
micropolicistico
• Descritto la prima volta da Stein e
Leventhal nel 1935
• Caratterizzato da iperandrogenismo,
Irregolarità mestruali, ova...
Epidemiologia
• Tra le cause più frequenti di infertilità femminile
• Tra le patologie endocrine più comuni nella donna
• ...
Epidemiologia
• Dal 4 al 10 % della popolazione femminile
• Il 50% ha obesità di tipo androide
• Il 32% è infeconda
• Il 3...
Patogenesi
• Eccesso di androgeni intraovarici
anovulazione e cisti ovariche multiple
• In discussione se anomalia della ...
Eziologia
• Disordine genetico complesso
• Fattori ereditari e non ereditari
• Ipotesi attuale: genetica ovarica intrinsec...
• Evidenza clinica e biochimica
• Acne, irsutismo, virilizzazione
• Irsutismo = distribuzione pilifera secondo il
modello ...
Indaginiparaclinicheperla
Micropolicistosiovarica
• Tassi elevati di LH incostanti
• FSH normale o basso
(se tassi normali...
Iperinsulinismo
• Associato a resistenza insulinica
• Indipendente da obesità
• Effetto potenziante dell’LH sulle cellule ...
Obesità
• Dilemma a livello diagnostico
• Il 30-75 % delle pazienti con PCOS
• PCOS atipico : Pazienti obese con
evidenza ...
• Forte associazione tra diabete di tipo II e
PCOS
• La resistenza all’insulina influisce sulla
steroidogenesi
• Il 10% ci...
• Presa in carico della sindrome
metabolica
• Presa in carico dell’infiammazione
patologica (leaky gut syndrome,
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Ipotiroidismo subclinico
E infertilità nella donna
Ipotiroidismo subclinico e fertilità
L’ipotiroidismo subclinico
è definito da un tasso di
TSH > 4 mUI/l,
confermato da un secondo
dosaggio a 1 mese di
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TSH T3T4 Se Zn I
Ipotiroidismo subclinico
Da carenze nutrizionali
TSH T3T4 Se Zn I
Ipotiroidismo subclinico
Da eccesso di T3 reverse
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Ipotiroidismo subclinico
Da eccesso di T3 reverse
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Ipotiroidismo subclinico
Da eccesso di T3 reverse
Situazioni che possono impedire la
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• L-Tirosina
• Iodio
• Ferro
• Selenio
• Acidi grassi omega-3
• Intestino
• Antiossidanti
Supporo nutrizionale e funzionale
Check up della donna
Ovulazione normale
Muco cervicale normale
Cavità e tube normali
Causa evidente o inspiegabile
Glutine e
infertilità
A risk factor for female fertility and pregnancy: celiac disease.
Stazi AV, Mantovani A.
Laboratory of Comparative Toxicol...
Subfertility and gastrointestinal disease: 'unexplained' is often
undiagnosed.
Bradley RJ, Rosen MP.
Department of Obstetr...
Coeliac disease and reproductive disorders: a neglected association.
Rostami K, Steegers EA, Wong WY, Braat DD, Steegers-T...
METILAZIONE E OMOCISTEINA
Plasma homocysteine levels correlated to interactions between folate status and
methylene tetrahydrofolate reductase gene ...
The C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and
idiopathic recurrent miscarriage.
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Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-
analysis.
Nelen WL, Blom HJ, Steegers EA, den Heijer M, E...
Gestione nutrizionale dell'Infertilità femminile
Gestione nutrizionale dell'Infertilità femminile
Gestione nutrizionale dell'Infertilità femminile
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Gestione nutrizionale dell'Infertilità femminile

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Presentazione del Prof. Vincent Castronovo su "Gestione nutrizionale dell'Infertilità femminile" al Corso di medicina metabolica e funzionale di Bologna - 3-4 Luglio 2015

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Gestione nutrizionale dell'Infertilità femminile

  1. 1. LA FERTILITA’ DELLA DONNA Vincent Castronovo, MD, PhD
  2. 2. Gli studi confermano che dopo un anno di rapporti sessuali non protetti l’85% circa delle coppie concepisce un figlio. Normalmente il tasso di fecondità mensile si colloca attorno al 20-25% e, fra coloro che non hanno ottenuto una gravidanza nel corso del primo anno, il 50% concepisce il secondo. Se la donna ha meno di 30 anni ha senso aspettare più di un anno prima di iniziare un’indagine sulle eventuali cause di infertilità. Al contrario, se la donna è in età più avanzata o l’uomo, oppure la donna stessa, presentano fattori di rischio per l’infertilità è il caso di prevedere quanto prima una valutazione delle cause. FECONDITA’
  3. 3. Il concepimento naturale richiede : Nell’uomo: Quantità sufficiente di spermatozoi normali. Gli spermatozoi devono passare nelle vie genitali maschili dove portano a termine la maturazione e acquisiscono la mobilità. Nella donna: Crescita e maturazione dell’ovocita. Secrezioni del collo (muco) favorevoli alla sopravvivenza degli spermatozoi. L’apparato genitale consente l’incontro dei gameti. Cavità uterina anatomicamente normale e mucosa in grado di accogliere l’embrione. FECONDITA’
  4. 4. Fertilità umana • Il 30% delle coppie dichiara di avere avuto difficoltà a concepire • Il 20% delle coppie si rivolge al medico per l’infertilità • l ’eziologia dell’infertilità: • 1/3 di origine maschile • 1/3 di origine femminile • 1/3 di origine mista
  5. 5. INFERTILITA’
  6. 6. Il consulto per l’infertilità • Incontrare la coppia • Anamnesi – Antecedenti – Sessualità • Esame clinico • Biologia nutrizionale e funzionale • Indagini complementari
  7. 7. Infertilità: Anamnesi • Anomalie della sessualità di coppia • Rapporti troppo distanziati • donna: vaginismo • uomo: impotenza, assenza di eiaculazione
  8. 8. Cause di infertilità
  9. 9. • Antecedenti uomo – criptorchidismo – orchite-torsione testicolo – chemio-radioterapia • Antedecenti donna – Età del menarca – salpingite- cisti ovariche – chemio-radioterapia Anamnesi
  10. 10. Check up donna • Indagare la funzione ovarica • Grafico della temperatura – dosaggio FSH e estradiolo al giorno 3 – Ecografia al giorno 12 – Dosaggio del progesterone al giorno 23 • Il muco cervicale – Test post-coitale +++ • Isterografia
  11. 11. Female Reproductive Organs
  12. 12. Schema del ciclo mestruale nella donna J1 J14 J28 mestruazioni Fase Follicolare (E) = Preparazione all’ovulazione Fase Luteale(E+P) = Preparazione all’impianto ovulazione Periodo di fertilità => Il ciclo presenta un periodo di sanguinamento= « mestruazioni ». => Il momento dell’ovulazione può essere caratterizzato da dolori addominali legati all’ovulazione e/o aumento della libido. => Il periodo fertile dipende dalla sopravvivenza degli spermatozoi (4 giorni) e dell’ovocita (24h).
  13. 13. Grafico di un ciclo spontaneo G3 FSH=6,7 02= 45 TPC 10/12 SPZ+++ Prog= 18 ng/ml
  14. 14. Anomalie della funzione ovarica • FSH • LH • Prolattina • Estradiolo • Progesterone • Testosterone • SHBG
  15. 15. Funzione ovarica • Età – Diminuzione della riserva ovarica – Diminuzione della fertilità – Dosaggio FSH • normale <10mUI:ml
  16. 16. Anomalie della funzione ovarica • Disovulazione • Anovulazione • Amenorrea
  17. 17. Test post-coitale • Su ciclo spontaneo – Da 24 a 48h prima dell’ovulazione • se TPC negativo con assenza di muco?
  18. 18. Anomalie della funzione ovarica • Origine ipotalamo-ipofisaria – funzionale: anoressia, stress (FSH basso) – organica: adenoma da prolattina • Sindrome dell’ovaio policistico • Insufficienza ovarica (FSH alto) – iniziale – prematura: menopausa precoce
  19. 19. Sindrome dell’ovaio micropolicistico
  20. 20. • Descritto la prima volta da Stein e Leventhal nel 1935 • Caratterizzato da iperandrogenismo, Irregolarità mestruali, ovaio policistico e adiposità addominale • Sindrome a eziologia multipla e a espressione clinica variabile • La metà dei casi si presenta in modo non classico Sindrome dell’ovaio micropolicistico
  21. 21. Epidemiologia • Tra le cause più frequenti di infertilità femminile • Tra le patologie endocrine più comuni nella donna • Associazione con diabete di tipo II e diabete di tipo I Sindrome dell’ovaio micropolicistico
  22. 22. Epidemiologia • Dal 4 al 10 % della popolazione femminile • Il 50% ha obesità di tipo androide • Il 32% è infeconda • Il 36% ha iperandrogenismo con acne e irsutismo • Il 29% presenta alterazioni mestruali • L’1% scoperta casuale Sindrome dell’ovaio micropolicistico
  23. 23. Patogenesi • Eccesso di androgeni intraovarici anovulazione e cisti ovariche multiple • In discussione se anomalia della secrezione di gonadotropine ipofisarie (LH,FSH) o difetto della steroidogenesi ovarica/surrenale Sindrome dell’ovaio micropolicistico
  24. 24. Eziologia • Disordine genetico complesso • Fattori ereditari e non ereditari • Ipotesi attuale: genetica ovarica intrinseca che interagisce con fattori congeniti o ambientali nel causare disfunzionamento della steroidogenesi • Studi sui geni che regolano l’asse ipotalamo- ipofisi- gonadi e la resistenza insulinica Sindrome dell’ovaio micropolicistico
  25. 25. • Evidenza clinica e biochimica • Acne, irsutismo, virilizzazione • Irsutismo = distribuzione pilifera secondo il modello maschile (labbro superiore, mento, periareolare, medio sternale) • Virilizzazione = aumento della massa muscolare, voce più profonda, clitoromegalia. Iperandrogenismo Sindrome dell’ovaio micropolicistico
  26. 26. Indaginiparaclinicheperla Micropolicistosiovarica • Tassi elevati di LH incostanti • FSH normale o basso (se tassi normali sono probabilmente sotto la soglia necessaria per il normale sviluppo follicolare) • Rapporto LH/FSH elevato PRL limite superiore • Caduta della SHBG (con aumento del testosterone libero) prova di iperinsulinismo • Androgeni: – testosterone e/o ∆4 androstenedione elevati – DHEA…tasso variabile – 170HP diagnosi differenziale • Ecografia: – Ovaie voluminose, cistiche – Follicoli multipli immaturi  10 follicoli/ovaio di uguali dimensioni ipertrofia dello stroma Sindrome dell’ovaio micropolicistico
  27. 27. Iperinsulinismo • Associato a resistenza insulinica • Indipendente da obesità • Effetto potenziante dell’LH sulle cellule tecali dell’ovaio • Fattore chiave nella fisiopatologia della micropolicistosi ovarica Sindrome dell’ovaio micropolicistico
  28. 28. Obesità • Dilemma a livello diagnostico • Il 30-75 % delle pazienti con PCOS • PCOS atipico : Pazienti obese con evidenza biochimica e/o clinica di iperandrogenismo senza irregolarità mestruali o policistosi ovarica Sindrome dell’ovaio micropolicistico
  29. 29. • Forte associazione tra diabete di tipo II e PCOS • La resistenza all’insulina influisce sulla steroidogenesi • Il 10% circa delle donne con hanno DM di tipo II a 40 anni • Il 1/3 delle donne con PCOS avranno un test di tolleranza al glucosio anormale Sindrome dell’ovaio micropolicistico
  30. 30. • Presa in carico della sindrome metabolica • Presa in carico dell’infiammazione patologica (leaky gut syndrome, immunizzazione alimentare,….) TRATTAMENTO Sindrome dell’ovaio micropolicistico
  31. 31. Ipotiroidismo subclinico E infertilità nella donna
  32. 32. Ipotiroidismo subclinico e fertilità
  33. 33. L’ipotiroidismo subclinico è definito da un tasso di TSH > 4 mUI/l, confermato da un secondo dosaggio a 1 mese di distanza senza anomalie della concentrazione di T4L Ipotiroidismo subclinico
  34. 34. TSH T3T4 Se Zn I Ipotiroidismo subclinico Da carenze nutrizionali
  35. 35. TSH T3T4 Se Zn I Ipotiroidismo subclinico Da eccesso di T3 reverse I rT3 hanno ciononostante la tendenza a bloccare l’azione dei T3, che di norma sono in grado di resistere ma quando non è presente la malattia tiroidea.
  36. 36. Ipotiroidismo subclinico Da eccesso di T3 reverse rT3 antagonista competitivi di T3 e T4,
  37. 37. Ipotiroidismo subclinico Da eccesso di T3 reverse Situazioni che possono impedire la conversione dei T4 in T3 ma favorendo i rT3 sono : •Uno stress importante, qualunque ne sia la causa. In questo caso è il tasso di cortisolo a comportare la sovraproduzione dei rT3. •Una disfunzione delle ghiandole surrenali •Un tasso di ferritina molto basso, •Una malattia epatica, •Una dieta ipocalorica, •Diete iperproteiche,....
  38. 38. • L-Tirosina • Iodio • Ferro • Selenio • Acidi grassi omega-3 • Intestino • Antiossidanti Supporo nutrizionale e funzionale
  39. 39. Check up della donna Ovulazione normale Muco cervicale normale Cavità e tube normali Causa evidente o inspiegabile
  40. 40. Glutine e infertilità
  41. 41. A risk factor for female fertility and pregnancy: celiac disease. Stazi AV, Mantovani A. Laboratory of Comparative Toxicology and Ecotoxicology, Istituto Superiore di Sanita, Rome, Italy. Gynecol Endocrinol. 2000 Dec;14(6):454-63. Celiac disease is a genetically-based intolerance to gluten. In the past, celiac disease has been considered a rare disease of infancy characterized by chronic diarrhea and delayed growth. Besides the overt enteropathy, there are many other forms which appear later in life; target organs are not limited to the gut, but include liver, thyroid, skin and reproductive tract. It is now recognized that celiac disease is a relatively frequent disorder; the overall prevalence is at least 1:300 in Western Europe. Celiac disease may impair the reproductive life of affected women, eliciting delayed puberty, infertility, amenorrhea and precocious menopause. Clinical and epidemiological studies show that female patients with celiac disease are at higher risk of spontaneous abortions, low birth weight of the newborn and reduced duration of lactation. No adequate studies are available on the rate of birth defects in the progeny of affected women; however, celiac disease induces malabsorption and deficiency of factors essential for organogenesis, e.g. iron, folic acid and vitamin K. The overall evidence suggests that celiac disease patients can be a group particularly susceptible to reproductive toxicants; however, the pathogenesis of celiac disease-related reproductive disorders still awaits clarification. At present, like the other pathologies associated with celiac disease, the possible prevention or treatment of reproductive effects can only be achieved through a life-long maintenance of a gluten-free diet.
  42. 42. Subfertility and gastrointestinal disease: 'unexplained' is often undiagnosed. Bradley RJ, Rosen MP. Department of Obstetrics, Gynecology & Reproductive Sciences, University of California, San Francisco, 94143, USA. Obstet Gynecol Surv. 2004 Feb;59(2):108-17. Subfertility can be more reliably explained and effectively treated with an improved understanding of the contribution of chronic medical disease to reproductive dysfunction. This review addresses several common gastrointestinal disorders which are increasingly implicated in infertility and early pregnancy loss: celiac disease, inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn's disease), and hemochromatosis. Appreciating the reproductive impact of these comorbidities and their treatments enables clinicians to accurately counsel patients and to modify medical and fertility treatments based on etiology. Because unexplained infertility can represent the initial presentation of undiagnosed medical disease, considering these often- subclinical gastrointestinal disorders in the differential diagnosis of subfertility provides an opportunity not only to increase the probability of conception and uncomplicated pregnancy, but also to improve overall maternal health.
  43. 43. Coeliac disease and reproductive disorders: a neglected association. Rostami K, Steegers EA, Wong WY, Braat DD, Steegers-Theunissen RP. Department of Internal Medicine, TwenteBorg Hospital, Almelo, The Netherlands. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001 Jun;96(2):146-9. Coeliac disease is a chronic disease caused by a permanent intolerance to ingested gluten resulting in immunologically mediated inflammatory damage of the small-intestinal mucosa. The wide spectrum of clinical symptoms is partly due to the malnourished state caused by the malabsorption of macro- and micronutrients. Fertility problems, sexual dysfunction and obstetrical complications are more frequently observed in patients with coeliac disease. These reproductive disorders may be a consequence of the endocrine derangements caused by selective nutrient deficiencies. Nowadays, the early diagnosis and treatment of coeliac disease is possible and not very costly. Therefore, coeliac disease must be seriously considered in the preconceptional screening and treatment of patients with reproductive disorders.
  44. 44. METILAZIONE E OMOCISTEINA
  45. 45. Plasma homocysteine levels correlated to interactions between folate status and methylene tetrahydrofolate reductase gene mutation in women with unexplained recurrent pregnancy loss. Kumar KS, Govindaiah V, Naushad SE, Devi RR, Jyothy A. Institute of Genetics, Hyderabad, India. ksdkumar@rediffmail.com J Obstet Gynaecol. 2003 Jan;23(1):55-8. Hyperhomocysteinaemia, a risk factor for recurrent pregnancy loss, is related either to a hereditary defect within the methionine-homocysteine pathway or it might be acquired as a result of deficiencies of vitamin B(12) and folate (B(9)). Because hyperhomocysteinaemia seems to be determined by both genetic and environmental factors, the current study was undertaken to find out the interactions between folate status and MTHFR mutation on the homocysteine concentration in 24 women experiencing unexplained three or more consecutive recurrent pregnancy losses. The median fasting total plasma homocysteine concentration in the study group was 10.23 micro mol/l compared to 8.95 micro mol/l; P = 0.096 in the controls. Elevated homocysteine levels > 18 micro mol/l, which was considered to be a risk factor for recurrent early pregnancy loss, was found in four women in the study group and none among the controls. Lower red cell folate levels (normal range >/= 160 ng/ml) were observed in nine (37.5%) women among the study group, compared to five (20.84%) women among controls. The mean +/- SD red cell folate levels in the study group was found to be 154.37 +/- 37.07, while in the controls it was 159.0 +/- 28.97. In the present study six women in the study group and two among controls were found to be carriers for the C677T MTHFR mutation. None were homozygous for the mutant (TT) allele. The highest values of homocysteine concentration were found in women experiencing recurrent pregnancy loss with both the CT genotype and folate deficiency. Identification of hyperhomocysteinaemia in women with recurrent pregnancy loss may help in therapeutic normalisation and might permit a normal birth.
  46. 46. The C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and idiopathic recurrent miscarriage. Unfried G, Griesmacher A, Weismuller W, Nagele F, Huber JC, Tempfer CB. Department of Gynecologic Endocrinology and Reproductive Medicine, University of Vienna School of Medicine, Vienna, Austria. Obstet Gynecol. 2002 Apr;99(4):614-9. OBJECTIVE:To investigate the association between the C677T polymorphism of the 5,10- methylenetetrahydrofolate reductase gene (MTHFR), serum homocysteine levels, and idiopathic recurrent miscarriage in a Middle-European white population.METHODS:In a case control study, we investigated 133 women with a history of three or more consecutive pregnancy losses before 20 weeks' gestation and 74 healthy controls with at least two live births and no history of pregnancy loss. A DNA extraction and polymerase chain reaction followed by restriction fragment length polymorphism analysis were used to genotype women for the presence of the MTHFR C677T polymorphism. Serum homocysteine levels were assessed by a fluorescence polarization immunoassay.RESULTS:The MTHFR allele frequencies in women with idiopathic recurrent miscarriage and controls were 34.6% and 21.6%, respectively, for the T allele (mutant) and 65.4% and 78.4%, respectively, for the C allele (wild type) (P =.007, odds ratio 1.9, 95% confidence interval 1.2, 3.1). The MTHFR genotype frequencies in women with idiopathic recurrent miscarriage and controls were: 17.3% (T/T), 34.6% (C/T), 48.1% (C/C) and 5.4% (T/T), 32.4% (C/T), 62.2% (C/C), respectively (P =.03, odds ratio 3.7, 95% confidence interval 1.2, 11.8 [T/T versus C/T and C/C]). Serum concentrations of homocysteine were significantly higher in carriers of a MTHFR mutant allele compared with women with no mutant allele (mean 7.4 +/- 2.4 micromol/L [T/T + C/T] versus 6.5 +/- 2.6 micromol/L [C/C], P =.05).CONCLUSION:Carriage of the mutant allele of the MTHFR C677T polymorphism is associated with elevated serum levels of homocysteine and idiopathic recurrent miscarriage.
  47. 47. Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta- analysis. Nelen WL, Blom HJ, Steegers EA, den Heijer M, Eskes TK. Department of Obstetrics and Gynecology, Nijmegen, The Netherlands. w.nelen@obgyn.AZN.NL Fertil Steril. 2000 Dec;74(6):1196-9. OBJECTIVE: To quantify the risk of recurrent early pregnancy loss in the presence of elevated fasting or afterload homocysteine concentrations or homozygosity for the 677C-->T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene (T/T genotype). DESIGN: Case-control studies published between January 1992 and November 1999 were identified with a MEDLINE-search. These studies were combined with a recent case-control study performed by our own research group. SETTING: Academic research environment. PATIENT(S): Studies published in the English language, concerning two or more pregnancy losses before 16 weeks' menstrual age were included. INTERVENTION(S): Meta-analysis of all of the studies included. MAIN OUTCOME MEASURE(S): The number of subjects with and without hyperhomocysteinemia or with the T/T genotype were derived, if necessary the study was supplemented by personal communication with the original authors. RESULT(S): Pooled risk estimates of 2.7 (1.4 to 5.2) and 4.2 (2.0 to 8.8) were calculated for fasting and afterload plasma homocysteine concentrations, respectively. For the MTHFR T/T genotype a pooled risk estimate of 1.4 (1.0 to 2.0) was found. CONCLUSION(S): These data support hyperhomocysteinemia as a risk factor for recurrent early pregnancy loss. Further research should be focused on the pathophysiology of this relationship and on the clinical efficacy of B vitamin supplementation.

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