Luigi Langella studio sul diabete e la gravidanza

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L'influenza del diabete su una gravidanza, uno studio effettuato dal ginecologo Luigi Langella.

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Luigi Langella studio sul diabete e la gravidanza

  1. 1. Ospedali Riuniti del Vallo di Diano «Luigi Curto e SS Annunziata» Ospedale Generale Provinciale – Polla (Salerno) Reparto Ostetrico-Ginecologico. _______ DIABETE E GRAVIDANZAL.LANGELLA F. PERSIANI C. LANDOLFIInfluenza sella gravidanza sul diabete. In condizioni fisiologiche il livello ematico di glucosio a digiuno nella donna gravida è inferiorerispetto a quello nella donna non gravida. Probabilmente ciò è dovuto alla produzione di insulinache si eleva progressivamente nel corso della gravidanza fino a raggiungere il massimo livello nel9° mese. Tali elevati livelli insulinemici sono sostenuti da notevole ipertrofia delle isole diLangherans. Evidentemente nella gravidanza fisiologica lelevata increzione di insulina ha lo scopodi controbilanciare laumentata produzione di ormoni antagonisti da parte dellipofisi materna e diquelli prodotti dallunità feto-placentare. La placenta produce infatti una proteina che possiedeinsieme gli effetti dellLTH e del GH e denominata variamente come fattore lattogenico placentare,CGH (chorionic growth-hormone prolactin), ed ormone somatotropo prolattinico corionico, HPL.Tale ormone prodotto dal sinciziotrofoblasto aumenta progressivamente nel corso della gravidanzaraggiungendo i massimi valori al III trimestre al contrario dellHCG. Dosaggi radioimmunologici dimostrano che questormone si rileva nel sangue materno ad unaconcentrazione quasi 300 volte superiore che nel sangue fetale. Il suo livello presenta una strettacorrelazione con il peso placentare, ma non con quello fetale. I suoi valori alla 5ª settimana digestazione ormonale sono intorno ad 1 mg/ml. Nel III trimestre di gravidanza la sua concentrazioneplasmatica è compresa fra i 5 e i 10 mg/ml. Recentemente è stato identificato un nuovo ormone placentare, la coriotirotropina umana: i suoilivelli risultano aumentati durante la gravidanza, ma non si conoscono dati per le gravidanzediabetiche. Durante la gravidanza in una donna diabetica si osserva una caduta della sensibilità allinsulina;infatti una dose di insulina iniettata in una donna gravida predisposta al diabete, determina unminimo abbassamento della glicemia, dei fosfati inorganici e degli aminoacidi ematici, e determina,inoltre, un modesto aumento del lattato. Questa resistenza può essere dovuta ad un blocco dellereazioni enzimatiche del ciclo dei glucidi (forse a livello del glucosio-6.fosfato) per linsufficienteazione dellinsulina o alliperproduzione di sinalbumina. La progressiva diminuzione della rispostaallinsulina che si ha in gravidanza appare inoltre parallela allaumento della secrezione dellHPL. LaSinalbumina avrebbe la capacità di attraversare la placenta. Nel feto determinerebbe: 1) un antagonismo dellattività dellinsulina nella formazione del glicogeno muscolare con secondaria ipertrofia compensatrice delle isole di Langherans; 2) non interferirebbe nella lipogenesi né nella crescita scheletrica. Lazione della sinalbumina spiegherebbe così la macrosomia fetale nelle donne diabetiche e lagrande tolleranza alla somministrazione di glucosio e.v. che si riscontra in tali neonati. Numerosiricercatori hanno inoltre descritto un sistema degradante linsulina che originariamente fu chiamatoinsulinasi di cui è particolarmente ricca la placenta. Questa capacità degradante è particolarmenteattiva nelle donne diabetiche gravide ed è in grado di spiegare laumentata degradazione insulinicadurante la gravidanza. Questi sistemi enzimatici agirebbero mediante catalizzazione del clivaggio della molecolainsulinica nelle sue due catene A e B riducendo i ponti di solfuro dellinsulina in presenza diglutatione. Leffetto diabetogeno della gravidanza verrebbe ad identificarsi nellazione combinata del fattorelattogenico placentare (HPL) con gli ormoni di origine ipofisaria (STH, ACTH, TSH, Sinalbumina),
  2. 2. i glicocorticoidi surrenalici, il glucagone e lazione enzimatica degradante linsulina della placenta.Non va trascurato, inoltre, il ruolo che possono svolgere gli estrogeni placentari per la loro azione distimolo della secrezione di STH-ipofisario in presenza di stress e quello da essi svoltonellaumentare i livelli plasmatici di coriotirotropina. Nella gravidanza normale la concentrazione di sodio e di potassio diminuiscono fino alla 18ªsettimana, quindi ambedue aumentano, anche se il potassio non significativamente. Inoltre nel puerperio iniziale vi è un aumento significativo della concentrazione plasmatica delpotassio e del sodio. Pertanto la diminuzione degli ioni di sodio o laumento della concentrazione degli ioni dipotassio interferiscono anche essi deprimendo la sintesi e la liberazione dellinsulina, aggravando lamalattia. Tra gli effetti di ordine biochimico che la gravidanza provoca in una donna diabetica, interessantisono quelli che riguardano il calcio. Infatti i livelli di calcio ionico sierico nella gravida normalediminuiscono progressivamente con il progredire della gravidanza stessa, probabilmente comeeffetto della aumentata produzione degli estrogeni e con clearance placentare. Tale ipocalcemiainterferirebbe, pertanto, diminuendo la secrezione insulinica da parte delle cellule pancreatiche .Infine nellimmediato postpartum di una diabetica si possono avere delle improvvise e gravi crisiipoglicemiche. Tale fenomeno, se avvenuto in una donna non trattata farmacologicamente, è dariferire alla brusca cessazione dellattività placentare; se avvenuto in una trattata, allimprovvisaiperinsulinemia che non è più necessaria a controbilanciare i fattori diabetogeni di origineplacentare.Influenza del diabete sulla gravidanza: − Influenza del diabete sulla madre. Prima dellavvento della terapia insulinica la gravidanza in una donna diabetica rappresentava unevento veramente tragico. La sterilità, linfertilità, i parti distocici, la mortalità materna e fetale, ilpolidramnios e la gestosi avevano unalta frequenza. Nelle nazioni Nord-americane ed europeelincidenza del diabete nella popolazione è aumentata negli ultimi anni probabilmente per lemigliorate condizioni socio-economiche ed oscilla tra il 2 ed il4%. E stato calcolato che lincidenzadel diabete delle donne in età feconda è compresa tra lo 0,5 e lo 0,8%. Nel 1959 su 17.000 gravidanze è stato trovato che il 6,2% delle donne avevano dei test ditolleranza al glucosio anormali. Innanzitutto addirittura il 50% delle donne diabetiche non trattatesono amenorroiche con ipoplasia degli organi genitali, e il 15% manifestano disordini mestruali.Lamenorrea nelle donne diabetiche sembra essere il prodotto della mancata azione della insulinasullasse ipotalamo-ipofisi-ovaio, il prodotto di insufficienze nutrizionali o di disturbi emozionali. Facilmente comprensibile è la sterilità che da queste sindromi ne può derivare. Addirittura il 25% delle gravide non trattate va incontro allaborto. Tali aborti, soprattutto quelliprecoci, si verificherebbero per anomalie dellannidamento causate da alterazioni del tasso diglicogeno ghiandolare e deciduale. Non tutti gli Autori però sono daccordo su ciò. Infatti secondo alcuni, che avrebbero trovato solounincidenza del 9% nelle gravide diabetiche, labortività non sarebbe superiore a quella osservatanelle gravide non diabetiche. Lincidenza della gestosi tra le gravide diabetiche oscilla secondo i vari Autori tra il 10 e il 50%.Difficile comunque da stabilire a questo proposito se essa sia primitiva o se non sia lespressione diun aggravamento delle complicazioni diabetiche (ipertensione e proteinuria). Il polidramnios, che secondo alcuni è una complicazione costante del diabete in gravidanza, siriscontra con unincidenza tra il 10 e il 30%. La patogenesi è completamente oscura ed il suodecorso clinico in genere è cronico ab initio, ma a volte può avere anche una comparsa improvvisaverso la fine della gravidanza (idramnios acuto). Unipotesi potrebbe essere la presenza di glucosionel liquido amniotico che richiama maggiore quantità di liquidi. Lincidenza della piolonefrite è quattro volte più frequente che nella gravida normale.
  3. 3. Il parto prematuro si riscontrerebbe con unincidenza tra il 14 e il 25%. Sarebbe secondario aisopracitati polidramnios e pielonefrite. I quozienti di mortalità nelle gravide diabetiche primadellavvento della terapia insulinica erano molto alti, dopo lintroduzione della terapia la mortalitàmaterna legata al diabete è precipitata a valori veramente bassi (1,4%) o addirittura al di sotto dello0,6%. Interessante notare che al Mount Sianai Hospital lincidenza della mortalità materna (dal 1°novembre 1952 al 31 dicembre 1961) su un totale di 253 gravidanze diabetiche è stata ancora al9,5%. Tuttavia lincidenza di tale mortalità tra le varie classi delle pazienti diabetiche classificatesecondo White (vedi in seguito) è stata del 4,4% nella classe A e del 16% nelle classi da 3 a F. Talemortalità, esclusi i gravi scompensi metabolici insorti in pazienti mal curate, è legata in genere asopravvenuta eclampsia, incidenti operatori, gravi fatti infettivi. I parti distocici nella gravida diabetica sono molto frequenti: essi sono legati alla macrosomiafetale e alla presenza di polidramnios con sovradistensione dellutero. Tra gli effetti di ordine biochimico che il diabete provoca sulla donna gravida, abitualmente siriscontrano progressive anomalie della prova da carico di glucosio che ritorna normale circa 72 oredopo il parto. Tali anomalie si aggravano nelle successive gravidanze. La malattia diabetica può inoltre provocare più facilmente uno stato chetoacidosico ingravidanza e soprattutto in travaglio di parto, chetoacidosi che può trasmettersi anche al feto. Per quanto riguarda lazione che il diabete può avere sugli enzimi legati alla gravidanza poco èconosciuto. Sono stati studiati la fosfatasi alcalina termostabile (HSAP) e la Diaminossidasi (DAO) L HSAP è un enzima circolante prodotto dal sinciziotrofoblasto la cui concentrazione non haalcuna correlazione con il peso fetale o placentare; ha una vita media di tre giorni e viene secretounidirezionalmente nella circolazione materna. La sua concentrazione sierica aumenta dalle 2,9KAU dei IV mese alle 10,9 KAU presso il termine. Nelle gravide diabetiche sono stati riscontrativalori normali o più bassi. La Diaminossidasi (DAO) è un enzima secreto soprattutto dalla decidua. Nella gravida normaleaumenta da valori non misurabili prima della 20ª settimana fino ad oltre le 500 U/ml presso iltermine. Nelle gravide diabetiche i valori sono inferiori ai limiti normali o decisamente bassi. − Influenza del diabete sullunità feto-placentare. Le ricerche degli ultimi anni hanno ormai stabilito limpossibilità di separare il feto dallaplacenta per lo studio delle eventuali interferenze reciproche fra madre e prodotto delconcepimento. La placenta con la sua estesa superficie esposta alla corrente sanguigna materna èsoggetta ai disordini generalizzati del metabolismo in una maniera simile ad altri tessuti anche seessa ha una vita relativamente breve. Per quanto concerne laspetto macroscopico, la placenta al terzo trimestre di gravidanza in unadonna diabetica è descritta comunemente come voluminosa, umida, congesta. Molto raro è ilriscontro di infarti e di trombi intervillosi per lo meno in quelle gravidanze non complicate dagestosi. Statistiche degli ultimi anni indicano un peso medio di circa 500 grammi a termine digravidanza, ma nel 10% il peso raggiunge e supera i 900 grammi . Il rapporto di peso feto-placentaè in genere nei limiti normali. Dal punto di vista microscopico, nessuna delle alterazioni che saranno esposte può essereutilizzata a scopo diagnostico. La più costante alterazione osservata è laumento del materiale dellamembrana basale nei villi corionici terminali interessante sia la membrana basale dellepitelio e deicapillari, sia lo stroma. Altre alterazioni, come lipertrofia delle parti medie delle arterie descritte da alcuni Autori, sirinvengono quasi esclusivamente in placente associate con morte endouterina del feto. Una insufficiente formazione di carboidrati strutturali è stata recentemente ipotizzata perspiegare molte delle alterazioni vascolari placentari nel diabete. Ultimamente è stata richiamatalattenzione sullaumentato deposito di glicogeno che si osserva spesso nello stroma dei villi
  4. 4. placentari. La capacità del tessuto placentare a sintetizzare glicogeno normalmente scompare nellagravidanza avanzata. Il persistere di tale capacità può essere dovuto ad uno stato di immaturitàfunzionale e a nuova formazione di villi, quando si possa escludere leventuale azione dellinsulinaesogena sul tessuto villoso. E stata ammessa una correlazione tra la gravità delle lesioni vascolari placentari nel diabete, ladurata e il cattivo controllo della malattia. Poiché è stato ipotizzato che lispessimento dellamembrana basale può essere riferito ad azione in loco di insulina intrappolata, è stata prospettatauna correlazione tra il tipo di terapia e le modificazioni della membrana basale. Ulteriori indaginisvolte su soggetti riceventi farmaci ipoglicemici orali e insulina non hanno tuttavia confermatoquesta ipotesi. E stato dimostrato che il glucosio attraversa liberamente la placenta per raggiungereil feto ove viene utilizzato per varie necessità metaboliche. Un abbassamento del gradiente transplacentare per alcuni aminoacidi e per lossigeno è statoriscontrato in alcune placente di madri diabetiche con cospicuo edema di villi coriali e deposito diglicogeno. Questa scoperta potrebbe spiegare il frequente riscontro di insufficienza respiratoria cuivanno incontro nelle prime 48 ore i neonati da madri diabetiche e va interpretata come conseguenzadella ipossia fetale. La placenta e la sua funzionalità hanno assunto negli ultimi tempi il ruolo di indice della buonavitalità fetale. Leliminazione urinaria dellestriolo, che è secreto dalla placenta utilizzandoprecursori di origine fetale, dopo la 20ª settimana aumenta progressivamente sino a superare sianella gravida normale che nella gravida diabetica i 12 mg/die, valore che dopo la 32ª settimana è unlimite invalicabile al di sotto del quale il rischio per il feto è altissimo. Lestriolo è il più abbondante tra gli estrogeni eliminati con le urine ed il suo livello sembraessere strettamente correlato con il peso fetale, ma non con il peso placentare. Lestrione e lestradiolo 17 sono indici della funzionalità della sola placenta, ma i livelli urinarinon sono utilizzabili come indice correlabile al peso fetale o placentare. Negli ultimi tempi è stata introdotta la determinazione dellestriolo plasmatico che presenterebbedei vantaggi rispetto a quello urinario (influenza minore della postura e della funzione renale,mancanza di influenza delliperglicemia. Il livello dellestriolo plasmatico nelle gravide normali alla25ª settimana di gestazione oscilla tra g 0,5/100 ml a g 3/100 ml, per aumentare verso il termine da9 g/100 ml a 22 g/100 ml. Recentemente è stato messo a punto un nuovo test della funzione placentare denominato OGT(oxjtocin challenge test) in grado di dimostrare segni di una diminuita riserva fetale prima dellacaduta dellestriolo. Nessuna gravida diabetica con un normale OCT manifestò escrezione diestriolo patologica o asfissia fetale durante il travaglio e il parto. Il progesterone è un ormone che è sintetizzato ex novo dallacetato da parte della placenta. Essoviene dosato sotto forma di pregnandiolo nelle urine, ma questo rappresenta soltanto il 10-12%della secrezione placentare di progesterone. La sua concentrazione urinaria oscilla tra i 10 μg/mlalla 10ª settimana di gestazione e i 45 μg/ml alla 36ª settimana con una modesta diminuzione pressoil termine. Sfortunatamente vi è scarsa correlazione fra i livelli di progesterone sierico eleliminazione di pregnandiolo urinario e, a causa di una importante disfunzione placentare, essipossono rimanere normali per parecchio tempo dopo la morte del feto in utero. Una parte delprogesterone è inoltre convertita dalla surrenale fetale in 17-idrossiprogesterone a sua voltaeliminato dalla madre sotto forma di pregnantriolo urinario. Pertanto il 17-idrossiprogesterone e ilpregnantriolo rappresentano più strettamente un indice per lunità feto-placentare. Alcuni ricercatori hanno inoltre potuto dimostrare una stretta collaborazione tra pregnantriolo elestriolo urinario. Riguardo alle gravidanze diabetiche i dati sono piuttosto limitati. In letteraturasono riportati i valori normali o al di sotto della norma. Notevole contributo per la prognosi fetale èstato recentemente apportato dalla introduzione del dosaggio radioimmunologico dellalfafetoproteina. Questa proteina è sintetizzata dal fegato fetale e dal sacco vitellino, ma in piccolequantità è presente anche nel siero degli adulti normali. I suoi livelli aumentano progressivamentedurante la gravidanza passando dai 53 ng/ml ai 500 ng/ml della 32ª settimana per poi scenderenuovamente a valori più bassi (164 ng/ml alla 37ª settimana – 87 ng/ml alla 41ª settimana).
  5. 5. E stato dimostrato che nelle gravide ad alto rischio e nelle gravide diabetiche la comparsa di unasofferenza o della morte del feto è preceduta, da uno a quattordici giorni, da un aumento improvvisodei livelli sierici di alfa fetoproteina rispetto ai valori che si riscontrano nelle gravide normali.Situazione similare si riscontra nei dosaggi dellalfa fetoproteina nel liquido amniotico, dove però ilivelli massimi (26.000 ng/ml) si trovano alla 15ª settimana, mentre oltre la 36ª settimana i valorinon superano i 185 ng/ml. Questo dosaggio, che può essere effettuato anche con metodi diversi da quello radio-immunologico, può apportare utili informazioni per lo stato di salute del feto in utero. LHCG nei primi due trimestri di gravidanza può essere usato come indice della buonafunzionalità feto-placentare. La sua massima eliminazione avviene alla fine del primo trimestre digravidanza e può raggiungere nella gravidanza monoovulare le 20.000 U.I./litro di urina/die. Inseguito la sua eliminazione decresce progressivamente fin quasi a scomparire al termine dellagravidanza. Nella gravida diabetica vi può essere un persistere della sua eliminazione anche nelterzo trimestre di gravidanza; probabilmente questo fenomeno è dovuto al ringiovanimento deltrofoblasto delle placente di madri diabetiche. Lintroduzione dei metodi radioimmunologici ha permesso la valutazione dellHCG plasmaticofin dalla prima settimana dopo limpianto, per raggiungere i massimi valori tra lottava e la decimasettimana (163 U.I./ml) per scendere alle 12 U.I./ml alla 18ª settimana, per poi risalire alla 36ªsettimana ai valori intorno alle 63 U.I./ml e rimanere così fino al termine. Nella gravida diabeticagli studi di Priscilla e White hanno dimostrato che nel III trimestre di gravidanza il valore mediodellHCG plasmatico è intorno alle 135 U.I./ml. Tale scoperta apre nuove possibilità di controllonelle gravide diabetiche in quanto una diminuzione della quantità secreta può essere usata comesegno di insufficienza placentare. Lazione dellHCG non è ancora del tutto chiarita. E certa la suaazione di stimolo sulla increzione degli steroidi ovarici prima, placentari poi, soprattutto estrogeni;è probabile la sua azione immunosoppressiva nel facilitare linnesto ovulare; è stato dimostrato unsuo effetto glicogenolitico, per lo meno su placente perfuse in vitro, per incremento dellaconcentrazione intracellulare dellAMP ciclico che a sua volta induce la fosforilizzazione delglucosio a glucosio 1,6 difosfato; è stato accertato soprattutto negli obesi che esso provoca unariduzione della lipidemia e del rapporto lipoproteine postprandiali e della colesterolemia. Lasecrezione dellHPL è identificabile per mezzo di metodi radio-immunologici fin dalla 6ª-8ªsettimana di gestazione. La sua concentrazione serica va progressivamente aumentando dai 3,5 ±1,7 g/ml della 18ª settimana fino ai 9,7 ± 1,05 g/ml della 36ª settimana. A causa del brevissimotempo di vita media nel siero (meno di 30 minuti) è stato calcolato che in realtà la secrezione alla36ª settimana dovrebbe essere di 1 g al giorno. Comunque 24 ore dopo il parto non è più dosabile.Nel siero del cordone fetale la sua concentrazione è di circa 1,4% della concentrazione che sirinviene nel siero materno, il che indica passaggio transplacentare bassissimo o nullo. Il dosaggiodellHPL prima della comparsa del travaglio può essere usato come indice della funzionalitàplacentare. Nella gravida diabetica sarebbero stati riscontrati aumenti notevoli della concentrazione siericadellHPL e tali incrementi possono essere usati come indice della gravità della malattia. Tali aumenti della concentrazione sono stati comunque notati soltanto dopo la 20ª settimana conun aumento più rapido dopo la 36ª settimana, mentre prima della 20ª settimana i valori plasmaticicoincidono con quelli delle gravide normali. E importante notare che lHPL è indice della funzionalità della sola placenta, in quantoleventuale morte del feto in utero non influenza la sua secrezione. Lazione dellHPL non è comunque del tutto chiara. E stato dimostrato che esso immobilizzanella specie umana gli acidi grassi liberi (NEFA) che sono la maggiore sorgente di substrati ad altaenergia nelluomo. I NEFA possono attraversare liberamente le membrane cellulari di tutti i tessutie, competendo metabolicamente con il glucosio, ne riducono lutilizzazione periferica quandoaumenta la loro concentrazione plasmatica. Daltro canto è stata dimostrata una stretta collaborazione tra volume della placenta e livellosierico dellHPL.
  6. 6. Per quanto riguarda lHSAP (fosfotasi alcalina termostabile), i suoi livelli sierici non riflettono lostato dellunità fetoplacentare. Tuttavia è stato notato che nelle gravide diabetiche valori bassipersistenti seguiti da improvvisi innalzamenti, oppure valori fluttuanti seguiti da un innalzamento,sono stati associati ad unaumentata incidenza di mortalità perinatale. Per quanto i dati non siano sicuri, nelle gravide diabetiche è stato dimostrato che lassenza olivelli molto bassi di DAO (diaminoossidasi) sono molto spesso associati a morte fetale. Recenti indagini che utilizzano metodi radioimmunologici indicano che la placenta degradaquasi completamente la quantità di insulina materna o esogena che ad essa giunge per via ematica eche pertanto, solo in minima quota, giunge al feto. Inoltre sulla placenta, nella quale è stato dimostrato il passaggio degli aminoacidi in ambedue ledirezioni, ma più rapidamente verso il feto che non verso la madre, linsulina aumenta tale capacitàe tale azione sembra essere specifica della razza umana. Per quanto riguarda lazione del diabete sul feto, il dato più importante, sul quale tutti gli Autorisono daccordo, è che la malattia rappresenta un rischio aumentato per il feto in utero e per la vita eil benessere del neonato. Le cause dellalta mortalità e morbilità perinatale sono ancora in gran partesconosciute. Più frequentemente sono chiamate in causa alterazioni della funzionalità placentare,soprattutto per il riscontro di irregolarità ormonali nelle gravidanze complicate da diabete. I feti da madri diabetiche vanno considerati sempre, anche se sembrano normali, potenzialmentemalati. E noto che la mortalità perinatale in Italia si aggiri sul 4,3%. Tali valori, per le notedifferenze economiche sociali esistenti, variano notevolmente da regione a regione. Secondo lestatistiche riportate da Vaglio, in istituti attrezzati essa può scendere anche al 2,3%. Secondostatistiche americane, nelle gravidanze complicate da diabete la mortalità perinatale è scesa dal 40%al 15% negli ultimi trentanni. Comunque in istituti particolarmente adeguati la media è scesa ancheal 5,7% nel 1971. Tali incidenze sono chiaramente superiori financo alla media nazionale italianaper lintera mortalità perinatale. Statisticamente si è constatato che il rischio per il feto in utero è maggiore quando si supera ilpeso di 2.500 grammi e comunque dopo la 36ª settimana di gestazione. Uno studio accurato sullinfluenza che il livello glicemico materno può avere sul quoziente dimortalità perinatale è stato fatto da Moller. Questi è lunico Autore nella letteratura ad averdimostrato lassenza di mortalità feto-neonatale in 33 gravide diabetiche il cui livello glicemicomedio era stato mantenuto con trattamento insulinico al di sotto dei 100 mg/100 ml, mentre lamortalità perinatale rimaneva al 17% in altre 41 gravide i cui livelli glicemici erano mantenuti al disopra dei 100 mg/100 ml. La mortalità intrauterina varia dal 2% della 32ª settimana al 25% della 40ª settimana; lamortalità intra partum varia dal 26% della 34ª settimana al 5% della 40ª settimana. I neonati da madre diabetica risultano molto frequentemente di grande taglia, spesso di aspettoCushing-smile. Addirittura il 20% risulta raggiungere o superare i 4.000 grammi rispetto allaincidenza media del 2% dei nati da madri normoglicemiche. Qualunque sia il peso alla nascita del neonato, la mortalità perinatale è comunque superiore per ifigli da madre diabetica rispetto a quelli nati da madre sana. Il rischio, tuttavia, è maggiore quantomaggiore è il peso del neonato. La macrosomia fetale influenza strettamente lelevata incidenza di parti distosici. Lelevato peso fetale è legato ad un aumento del grasso corporeo e ad una proporzionalediminuzione di acqua. La quantità totale di liquidi mancanti si aggira intorno al 2-3% in peso epertanto questi grossi bambini paffuti possono essere ipovolemici. E stata dimostrata una strettacorrelazione tra peso fetale (superiore ai 4.000 grammi) e livelli sierici di HPL sempre superiori allanorma (11 ng/ml) anche nelle gravidanze non complicate da diabete. La sinalbumina con il suo basso peso molecolare attraversa liberamente la placenta e nel fetoeserciterebbe la sua azione: inibirebbe lutilizzazione del glucosio da parte del tessuto muscolare,ma non avrebbe alcuna azione antiinsulinica nel tessuto adiposo. Pertanto in utero il feto di madrediabetica si trova in una condizione potenziale se non attuale di iperglicemia legata alla mancatatrasformazione del glucosio in glicogeno nei muscoli ed allaumentato apporto transplacentare di
  7. 7. glucosio materno. A questa iperglicemia esso reagisce con una iperincrezione di insulina comedimostrato dalla iperplasia cellulare delle cellule delle isole pancreatiche che si riscontra alleautopsie eseguite sui nati morti. Daltro canto è stato dimostrato mediante tecniche radioimmunologiche che la maggior parte deilipidi fetali sono prodotti dallo stesso feto nel fegato partendo dal glucosio materno. Reperti autoptici hanno rivelato che in gran parte dei neonati maschi da madre diabetica siriscontra uniperplasia delle cellule di Leydig testicolari. Tale aumento è stato consideratosecondario allaumentato livello di HCG che si riscontra in tali gravide. La secondaria produzione diormone androgeno che può derivare da tale iperplasia può esercitare il suo effetto positivosullanabolismo proteico e sulla crescita delle ossa dei feti maschi. Inoltre in caso di gravide diabetiche sottoposte a surrenalectomia, il livello di testosteroneurinario (in caso di feto maschio) è superiore alleliminazione di testosterone nelle gravide nondiabetiche, indicando perciò lorigine fetale di tale ormone. E stato inoltre dimostrato un aumento di corticosteroidi urinari nelle gravide diabetiche. Non siconosce lorigine di tali ormoni, se materna o dallunità fetoplacentare. Se lorigine fosse fetalepotrebbe essere spiegato laspetto Cushing-smile, ma si è visto che tali gravide non tendono a darealla luce bambini macrosomi. Comunque in alcuni casi di gravidanze diabetiche con feti macrosomi, nel siero di questi è stata dimostrata la presenza di un livello di STH doppio rispetto ai livellipresenti nei sieri di feti normali. La macrosomia dei figli da madre diabetica sarebbe pertanto legata alla concomitante azione disinalbumina di origine materna, iperglicemia, iperinsulinismo ed ipersecrezione di ormoniandrogeni o corticosurrenalici fetali e probabilmente anche allazione dellHPL. Non è stato possibile sinora accertare quale sia la causa delle malformazioni fetali tra i figli dimadri diabetiche: oscilla secondo alcuni intorno all1,7% dei casi. Moracci dal 1961 al 1966 hatrovato unincidenza del 18% mentre dal 1956 al 1960 lincidenza era dello 0,78%. Numerosi sono stato gli agenti teratogeni chiamati in causa: lipoglicemia fetale, ildismetabolismo e lacidosi materna, lipercorticalismo e liperinsulinismo materno, e negli ultimianni, in alcuni casi, luso degli ipoglicemizzanti orali. Recentemente unindagine statistica ha rilevato che le malformazioni erano tanto più frequentiquanto maggiore era la durata della malattia e più alta la glicemia materna, con una differenzasignificativa fra il gruppo con glicemia al di sotto dei 100 mg/100 ml e quello in cui era superiore ai100 mg/100 ml. Nella stessa statistica di è potuto constatate che con il progredire delle tecnicheterapeutiche assistenziali, lincidenza delle malformazioni tra i figli di madri diabetiche è scesa al13,1% del quinquennio 1966-70. Nellultimo decennio vi sarebbe stata unincidenza dell11,1% deibambini malformati. Le malformazioni cardiache (ipoplasia dellatrio e del ventricolo sinisto9 sono quelle osservatepiù frequentemente, ma sono state descritte anche lagenesia dei reni, la micromelia, il labbroleporino, la palatoschisi, lidrocele, il meningocele, lacrania, malformazioni multiple delloscheletro, lonfalocele, lidrocefalo. Molto frequente è lassociazione delle malformazioni fetali conil polidramnios. Rilevante è il fatto che in una donna diabetica si ripetono in genere le stesse malformazioni fetaliin gravidanze successive. Comunque il dato che abbassando il livello glicemico materno diminuisceil rischio di malformazioni fetali, potrebbe indicare che la normalizzazione della glicemia miglioralambiente metabolico per lo sviluppo del feto. Questa ipotesi trova una conferma nella più bassaincidenza di malformazioni fetali nei figli di topine con diabete provocato da allossana trattate coninsulina che non nelle topine non trattate. Una volta superata la nascita, la causa di morte più comune nel periodo neonatale (dal 50 al100%) è dovuta ad insufficienza respiratoria acuta secondaria ad atelettasia e al morbo dellamembrana ialina caratterizzata principalmente da dispnea ingravescente associata a cianosi.Anatomopatologicamente oltre ad atelettasia e congestione dei polmoni si rinviene una membranaialina di colore rosa che tappezza gli alveoli. Queste due sindromi incidono per il 46% sulle mortidei bambini nella prima settimana di vita. Alcune condizioni favoriscono la formazione della
  8. 8. membrana ialina : la prematurità, il peso dei bambini al di sotto dei 2.500 grammi e, stranamente, iltaglio cesareo. In questo ultimo caso, la mortalità per sindrome della membrana ialina è 8,2 voltesuperiore alla frequenza aspettata e per i nati da madre diabetica 18,5 volte. Recentemente lavalutazione dei fosfolipidi nel liquido amniotico delle diabetiche è stata utilizzata come test perpredire la maturità fetale ed è stata dimostrata unalta corrispondenza. Una grave condizione, fortunatamente non molto frequente, è lipoglicemia che si riscontraintorno alla quarta ora dopo il parto nei neonati da madre diabetica. E noto che il metabolismo deglizuccheri da parte del neonato è diverso da quello degli adulti; si riscontra infatti una maggioreglicolisi anaerobica rispetto a quella aerobica, unaccentuata utilizzazione del glucosio, una minoreneoglicogenesi e glicogenolisi, una elevata sensibilità allinsulina, e tolleranza degli zuccheri e,inoltre, una ridotta sensibilità alla adrenalina e al glucagone. Nei neonati normali la glicemia oscilla tra 50 e 60 mg/100 ml. Non rari, comunque, valori glicemici intorno ai 30 mg/100 ml specie nei neonati il cui peso èbasso in rapporto alla durata della gestazione, o nel più piccolo dei due gemelli, più frequenti fra imaschi che non fra le femmine. Tra i figli di madri diabetiche livelli glicemici al di sotto dei 30 mg/100 ml si possono riscontrarenel 54% dei casi contro il 14% di quelli nati da madri non diabetiche. Caratteristica della ipoglicemia di neonati da madri diabetiche è la drammaticità della suacomparsa. Queste ipoglicemie sono dovute allimprovvisa cessazione dellapporto glucidico maternoed al persistere della iperproduzione di insulina da parte del pancreas fetale. Dal punto di vista prognostico, la maggioranza di questi neonati sopporta abbastanza bene lacrisi ipoglicemica, tranne i casi in cui la glicemia scende a valori veramente bassi. Può essere invecemolto interessante constatare che studi longitudinali su soggetti che avevano avuto in periodoneonatale una crisi ipoglicemica possono manifestare, in tempi successivi, curve glicemichepatologiche con una frequenza superiore a quella che si riscontra nei neonati non andati incontroalla sopracitata crisi.

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