Congresso "Fai D+ per la tua salute" (5 Aprile 2019, Milano). Chairs: Alessandra Graziottin MD, Sabrina Luigia Corbetta.

1. Vitamina D progesterone-like hormone
Antonio Simone Laganà, M.D.
U.O. di Ginecologia ed Ostetricia
Ospedale “Filippo Del Ponte”
Università dell’Insubria
Varese

2. Disclosure

3. … possiamo definirla “vitamina”?
NON è un cofattore di reazioni enzimatiche o un anti-ossidante.
Con il termine “Vitamina D” si intende un gruppo di pro-ormoni
liposolubili costituito da 5 diverse vitamine: vitamina D1, D2, D3,
D4 e D5.
Regola il metabolismo del calcio, magnesio e fosforo.
Ha proprietà immunomodulanti, anti-proliferative e anti-
infiammatorie in diversi microambienti dell’organismo.
(Lai & Fang, ISRN Nephrol 2013)
Ormone secosteroideo liposolubile
Colecalciferolo (D3) & ergocalciferolo (D2)
Biochimica e Metabolismo

4. Dal punto di vista biochimico la
Vitamina D ha una struttura
(ciclopentanoperidrofenantrene)
aperta a livello del legame
situato in posizione 9-10
dell’anello B
…. 4-pregnen-3,20-dione

5. Potenziale legame
idrofobico mappato
sul gruppo metilene
in posizione 19
Potenziale legame
idrofobico mappato
sul gruppo metilene
in posizione 18
Potenziale legame
a idrogeno
mappato in
posizione 3
(gruppo OH per
vitamina D e
gruppo C=O per P)
Green stick: progesterone
Grey stick: Vitamin D (Monastra et al., 2018)

6. (Norman et al., 1971)

7. Meccanismo d’azione
(Pawlowska et al., Int J Mol Sci 2016)

8. Meccanismo d’azione
(Pawlowska et al., Int J Mol Sci 2016)

9. Biochimica e Metabolismo

10. Livelli sierici di 25-OH-Calciferolo
➲ Deficit severo <10 ng/ml
➲ Deficit 10-20 ng/ml
➲ Insufficienza 21-29 ng/ml
➲ Valori normali 30-150 ng/ml
➲ Tossicità >150 ng/ml
(Ross et al, J Clin Endocrinol Metab 2011)
Biochimica e Metabolismo

11. DISTRIBUZIONE TISSUTALE DEI VDR

12. Il recettore per la Vitamina D è espresso nelle cellule stromali
in tutte le fasi del ciclo e nella gravidanza iniziale (cellule deciduali)
VDR NELL’ENDOMETRIO
(Viganò et al., 2006)
Proliferative
phase
Secretive
phase
Early
pregnancy
Controls

13. I livelli di espressione di 1α-idrossilasi sono significativamente più
bassi nelle cellule endometriali stromali in fase proliferativa e
secretiva rispetto alle cellule deciduali (gravidanza iniziale)
Proliferative
phase
Secretive
phase
Early
pregnancy
Controls
(Viganò et al., 2006)

14. L’aggiunta di Vitamina D al culture medium promuove
l’espressione di osteopontina da parte delle cellule deciduali,
giocando un ruolo chiave nei meccanismi di impianto embrionale.
(Viganò et al., 2006)

15. CONTROLLO DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA
(Barrera et al., 2015)

16. La Vitamina D gioca un
ruolo chiave nel regolare
l’immunotolleranza
all’interfaccia materno-
fetale.
Dopo l’impianto,
promuove la secrezione
di IL-10 da parte delle
cellule dendritiche
(Antigen Presenting
Cells).
 Induction towards Th2
and Treg cytokine
profiles!
CONTROLLO DELLA
RISPOSTA IMMUNITARIA
(Barrera et al., 2015)

17. (Ota et al., 2015)
Le donne con RPL hanno:
• propensione per una risposta immune Th1-like,
alti livelli di NKs e citotossicità NK-mediata;
• maggiore incidenza di deficit di Vitamina D.
Already
known!
Riduce l’espressione di CD69
(recettore di attivazione) delle NKs
L’aggiunta di Vitamina D3 in vitro:
Riduce la citotossicità delle NKs

18. (Ota et al., 2015)
Diminuita produzione
di TNF-α
da parte delle NKs
Diminuita produzione
di INF-γ
da parte delle NKs

19. Th17
Treg
Th17/
Treg
(Rafiee et al., 2015)
Il trattamento con Vitamina
D3 nelle donne con RPL:
 Riduce la percentuale di
Th17 circolanti
 Migliora il rapporto
Th17/Treg periferico
Th17 Treg

20.  Th2 e Tregs + relative citochine
 Th1 e Th17 + relative citochine
Nel sangue
periferico di
donne con
gravidanza
fisiologica:
(Nakashima A et al., 2009)

21. (Du et al., 2005)
Il trattamento delle cellule endometriali stromali (HESCs) con
Vitamina D3 (1x10-7 M) è in grado di incrementare l’espressione
dell’mRNA di HOXA10 entro 15 minuti e di mantenerla pressoché
costante per almeno 24 ore.
L’effetto positivo della Vitamina D sull’espressione di HOXA10 viene
confermato anche a livello di traduzione proteica (Western blot).

22. (Merhi et al., 2014)
L’aggiunta di Vitamina D3 in coltura aumenta significativamente la
secrezione di progesterone da parte delle cellule della granulosa umane

23. Vitamin D: a key
regulator for
decidualization and
embryo implantation?

24. (Rudick et al., 2006)
• 99 donne sottoposte a cicli di ovodonazione, suddivise in 3
gruppi: 35 con livelli sufficienti di Vitamina D (>30 ng/mL), 38 con
insufficienza (20–30 ng/mL), 26 con deficienza (<20 ng/mL),
• Protocolli di stimolazione ovarica standardizzati per le donatrici.
• Nessuna differenza significativa per caratteristiche demografiche
o outcomes della stimolazione ovarica nelle donatrici.
Le donne riceventi con livelli sufficienti di Vitamina D hanno un
migliore clinical pregnancy rate e live birth rate rispetto a quelle
con insufficienza/deficienza

25. Take home messages
• C’è una forte analogia biochimica tra Vitamina D e
Progesterone
• La Vitamina D gioca un ruolo-chiave per il processo di
decidualizzazione e durante le fasi di impianto embrionale,
modulando la risposta immunitaria all’interfaccia materno-
fetale
• I migliori outcomes riproduttivi nei cicli di IVF nelle
pazienti con sufficienti livelli di Vitamina D sembrano
essere collegati ad una migliore recettività endometriale
per l’impianto embrionale
• Sulla base delle evidenze disponibili, l’utilizzo
dell’eventuale supplementazione orale con Vitamina D
andrebbe considerato solo in caso di deficit, a partire dalla
fase luteale del ciclo mestruale