3. TANIM
Peroksizomal hastalıklar, biyogenez kusurları
ya da peroksizomal proteinlerin
yapılamamasına bağlı olarak oluşan ve enzim
aktivitelerinde eksiklik ile ortaya çıkan
hastalıklardır.
Olcay N.,Pediyatri. Peroksizmal Hastalıklar. syf: 885. 2010
7. EPİDEMİYOLOJİ
• Peroksizomal hastalıklar 10,000 canlı doğumda 1-5
görülürler.
• X-bağlı ALD en sık görülen peroksizomal hastlıktır.
(ABD’de 1:17,000)
• Zellweger Sendromu erken infant dönemde en sık
rastlanan peroksizomal hastalıktır. (insidans:
1/50,000-100,000)
Alan K Percy, Ronald JA Wanders . UpToDate Last literature review version 19.3 .Peroxisomal disorders.
2011
9. Zellweger Sendromu
•
•
•
•
Sinonim:Serebrohepatorenal Sendrom
Görülme sıklığı 1/100.000
OR geçer. Yenidoğan döneminde ortaya çıkar.
ZS’de genetik kusur PXR1 geninin mutasyonundan
kaynaklanmaktadır.
PATOGENEZ
• PXR1 reseptörü lipid metabolizması ve hücre içi
metabolik oksidasyon reaksiyonlarında rol alan
peroksizomal enzimlerin organel içine taşınması için
gereklidir.
• Çoklu enzim disfonksiyonu ağır bir tabloya yol açar.
Kuşkaya M Aras A. Ege Tıp Dergisi. 48(3):203-207, 2009
10. Klinik Bulgular
Ağır nörolojik tutulum, ağır hipotoni,
güçsüzlük, konvülziyonlar, beslenme
güçlüğü
Tipik yüz yapısı: Yüksek alın,geniş ön
fontanel, küçük çene, epikantal
kıvrım, yukarı kıvrımlı palpabrel
fissürler, hipoplastik supraorbital
görünüm
Göz Bulguları:Retinitis pigmentosa,
katarakt, glokom, brushfield lekeleri, optik
sinir displazisi
Hepatomegali, renal kistler, GİS kanamaları
Solunum enfeksiyonlarına ve
karaciğer yetmezliği gibi sistemik
komplikasyonlara meyil
11. Laboratuvar
• Plazma VLCFA (çok uzun zincirli yağ asidi)
düzeyinin artması
• Eritrosit plazmalojeni azalması
• Plazma ve fibroblastlarda
pipekolik, fitanik, pristanik asit artışı
• KCFT’de bozulma
• Safra asitleri artışı
ile karakterize.
12. Nörolojik Görüntüleme
• Kraniyal MRG’de Beyaz Cevher ve kortikal
anormallikler dikkati çeker.
• Myelinizasyon bozuklukları
• Diffüz anormal kortikal gyral
Patternlermicrogyria ve pachygria
• Germinolitik kist
13. Tedavi ve Prognoz
Enfeksiyonların tedavisi
Semptomatik
ve
Destekleyici
Kanamalar için K vit.
Dokohekzoenoik Asit
Çalışma aşamasında
Karaciğer fonksiyon
bozukluklarında kolik
ve kenodeoksikolik asit
Destekleyici tedaviye rağmen hastalığın seyri çok ağırdır ve klinik tablonun
belirginleşmesiyle beraber hastalar yaklaşık altı ay içerisinde kaybedilir.
14. Neonatal
Adrenolökodistrofi
• OR geçiş. PEX-1 ya da PEX-6 genlerinde mutasyon.
• Bulgular Zellweger Sendromuna benzer ama klinik
seyir ZS’daki gibi şiddetli değil.
• Doğum ile birlikte ortaya çıkar.
Geisbrecht BV, Collins CS, Reuber BE, Gould SJ. Disruption of a PEX1-PEX6 interaction is the most
common cause of the neurologic disorders Zellweger syndrome, neonatal adrenoleukodystrophy, and
infantile Refsum disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 9
15. Klinik Bulgular
Kraniofasiyal Dismorfizm: ZS’dakinden daha az
belirgin, özellikle yüzün orta kısmında hipoplazi.
Nörolojik Bulgular:Hipotoni ve güçsüzlük, optik atrofi,
nöbetler.Tremor, hiperrefleksi, ataksi, duyusal kayıplar ve
infant dönem boyunca ilerleyici görme ve işitme kaybı.
Hepatomegali mevcut ama renal mikrokistlere ve
kondrodisplazi punktata ya rastlanmaz.
Klinik adrenal yetmezlik sık değildir. Tipik olarak adrenal
kortikal atrofi vardır.ACTH stimülasyon testine yanıt
azalmıştır.
16. Tanı
Nörolojik Görüntüleme:
• Kranial MRGCiddi Beyaz Cevher
hasarı. Serebral Korteks heterotopisi
ve polimikrogria görülebilir.
Laboratuvar:
• Plazma VLCFA (çok uzun zincirli yağ asidi) düzeyinin
artması
• Eritrosit plazmalojen azalması
• Plazma ve fibroblastlarda pipekolik, fitanik, pristanik asit
artışı
17. İnfantil Refsum Hastalığı
• Çoklu peroksizomal fonksiyon
kaybı ile karakterize
• ZS ve NALD’den daha hafif
klinik seyir.
• Genellikle 1-6 aylar arasında,
ciddi gelişme geriliği ile prezente olur.
• Genetik: OR geçiş.PEX-1, PEX-6 gen mutasyonu
Mandel H, Meiron D, Schutgens RB, et al. Infantile refsum disease: gastrointestinal presentation of a
peroxisomal disorder. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992; 14:83.
18. Klinik Bulgular
Dismorfizm: Hafif ya da yok.Hafif dismorfizm
belirtileri:burun kökü basıklığı, epikantal kıvrım, Kulak:
Normalde olması gereken yerden daha aşağıya yerleşmiş
Hipotoni
Optik nerv ve disk anormallikleri,retinitis pigmentosa ve
sensöriyel işitme kaybı.
GİS Bulguları:kusma, ishal, malabsorbsiyon hepatomegali ve
siroz.
Nörolojik gelişim ZS ve NALD’ye göre
korunmuştur.Hastalar yürüyebilir, ataksileri vardır.
19. Laboratuvar
Peroksizom biyogenezindeki yetersizliğe bağlı
• Çok uzun zincirli yağ asitlerinin Beta
oksidasyonundaki
• Fitanik asit oksidasyonundaki
• Plazmalojen sentezindeki
değişiklikler ZS ve NALD deki biyokimyasal bulgular
ile benzerdir.
20. Rizomelik Kondrodisplazi
Punktata Tip I
• Nadir görülür
• ZS, NALD ve IRD’den farklı olarak çok uzun zincirli
yağ asitlerinin beta oksidasyonu normaldir.
• Hastaların çoğunun eritrositlerinde plazmalojen
sentezinden ve fitanik asit alfa oksidasyonundan
sorumlu dihidroksiasetonfosfat açiltransferaz ve
alkildihidroksiasetonfosfat sintaz eksikliği mevcuttur.
Genetik:PEX-7 gen mutasyonu
Motley AM, Hettema EH, Hogenhout EM, et al. Rhizomelic chondrodysplasia punctata is a peroxisomal
protein targeting disease caused by a non-functional PTS2 receptor. Nat Genet 1997; 15:377.
25. X-bağlı
Adrenolökodistrofi
• Peroksizomların sayısı ve yapısı
normalken, tek bir peroksizom
enzimi eksiktir.(Lignoseroil CoA
ligaz)
• Beta oksidasyon gerçekleştirilemediği için tüm dokulara
VLCFA birikir.
• Farklı fenotip varyasyonları;
I. Çocukluk Çağı Serebral Form
II.
III.
Adrenomyelonöropati
«Addison disease only»
Alan K Percy, Ronald JA Wanders . UpToDate Last literature review version 19.3 .Adrenoleukodystrophy.
2011
26. • X’e bağlı geçişli.
ATP-Binding Cassette,
Subfamily D, Member 1
(ABCD1) genindeki
mutasyonlar nedeniyle
VLCFA ‘in peroksizomlara transportları
gerçekleşemez
• MSS, Testis’in Leydig hücreleri, Adrenal korteks ‘te
VLCFA birikimi bu organların disfonksiyonuna sebep
olur.
27. Çocukluk Çağı Serabral
Form
4-8 yaş arasında ortaya çıkar.
Öğrenme bozuklukları, okul başarısında azalma, yazma-hafıza bozuklukları, emosyonel labilite
Adrenal Yetmezlik bulguları, Deride hiperpigmentasyon
Koma, Dekortikasyon
Kuadriparez gelişimi
Strabismus, Körlük
İşitme kaybı
28. Adrenomyelonöropati
Genç erişkin erkeklerde (20-40 yaş)
İlk bulgu – Spastik paraparezi
Bozulmuş sfinkter kontrolü, Seksüel disfonksiyon
Adrenal Yetmezlik
Periferik Nöropati
29. Addison Disease Only
Etkilenen bireylerin yaklaşık %10’unda
Açıklanamayan bulantı
Halsizlik
Koma
Bazı hastalarda ciltte hiperpigmentasyon
30. Taşıyıcı Kadınlar
X kromozom inaktivasyon şablonuna bağlı olarak semptomatik
olabilirler.
AMN-like Sendrom heterezigot taşıyıcı kadınların %50 sinde
Hafif seyirli spastik paraparezi (ortalama 43 yaş civarı)
Serebral tutulum beklenmez
Adrenal yetmezlik çok nadir
31. Tanı
• Aile Anamnezi, klinik bulgular, laboratuvar, nörolojik
görüntüleme yöntemleri
Laboratuvar:
Serum, eritrosit ve doku kültürlerinde VLCFA düzeyi
artmıştır.
Kullanılan VLCFA parametreleri
I.
II.
III.
Hekzakozanoik asit (C26:0)
Hekzakozanoik asit/tetrakozanoik asit (C26:0/C24:0)
Hekzakozanoik asit/dokosanoik asit (C26:0/C22:0)
Adrenal fonksiyon
Plazma ACTH konsantrasyonu
ACTH stimulasyon testi
Tanı ABCD1 gen lokus Moleküler Genetik Test ile doğrulanmalı
33. Tedavi
• Adrenal yetmezlik:
• Kortikositeroid replasman
tedavisi. Nörolojik
bozukluklara etkisi yoktur.
• Hematopoetik Kök
Hücre Transplantasyonu:
• Nörolojik bulguları olan,
erken tanı koymuş hastalarda
34. Tedavi (2)
• Diyet:
• Lorenzo Yağı (gliseril trioleat
ile gliseril trierukat’ın 4:1
karışımı)
satüre yağ
asitlerinin enzim bağımlı
elongasyonlarını kompetetif
olarak inhibe eder ve VLCFA
sentezini azaltır.
• İlaç Tedavisi:
• Lovastatin ve Sodyum
Fenilasetat ALD
fibroblastlarındaki VLCFA
konsantrasyonunu azaltır.
• Gen Terapisi:
• Lentiviral vektör ile
Hematopoetik kök hücre
gen terapisi (?)
35. Refsum Hastalığı
• Sinonim: Herediter motor ve sensör nöropati IV
Heredopatia ataktika polinöritiformis
• Diyet tedavisine cevap vermesi ile diğer
peroksizomal hastalıklardan ayrılır
• Genetik: OR geçiş.
• Fitanoil koenzim A hidroksilaz enzimini kodlayan
PhyH geninde mutasyon
• Nadir de olsa PEX7 genindeki mutasyonlarda
Refsum Hastalığına yol açabilir.
Jansen GA, Hogenhout EM, Ferdinandusse S, et al. Human phytanoyl-CoA hydroxylase: resolution of the
gene structure and the molecular basis of Refsum's disease. Hum Mol Genet 2000; 9:1195.
36. KLİNİK BULGULAR
Genellikle adölesan ve erişkin dönemde
bulgu verir
Retinitis pigmentosa’ya bağlı görme
bozuklukları
Anosmi
Nörosensoriyel duyma kaybı, ataksi,
periferal nöropati
İktiyoz
Bazen kardiyak aritmiler tabloya eşlik eder
İnfantil Refsum Hastalığı’nın aksine mental
gelişim normaldir.
37. Tanı
• Anamnez, klinik bulgular
Laboratuvar: Plazma fitanik asit seviyesinde artış
(>200µmol/L , N: <15µmol/L)
• Mutasyon analizi
38. Tedavi
• Diyet: Fitol içeren besinlerin alımının önlenmesi.
•
•
•
•
Et
Geviş getiren hayvanların yağları
Hayvansal yağ ile pişirilmiş gıdalar
Süt ürünleri
• Amaç: Günlük fitanik asit alımının 10µmol/L ‘nin
altında tutulması.
Wierzbicki AS, Lloyd MD, Schofield CJ, et al. Refsum's disease: a peroxisomal disorder affecting
phytanic acid alpha-oxidation. J Neurochem 2002; 80:727.
39. Hiperoksalüri Tip I
•
Glioksilat’ın glisine
dönüşümünü
katalizliyen, karaciğer
peroksizmal enzim olan serin
piruvat aminotransferazın
eksikliği
•
Vit B6 (pridoksin) bu enzimin
kofaktörüdür
•
Eksikliğe bağlı böbrekler ve
diğer organlarda glioksilat
oksalata dönüşür.
•
Tekrarlayıcı
nefrolitiazis, nefrokalsinozis ve
son dönem böbrek
yetmezliğine ilerleme
açısından risk
40. Klinik Bulgular
Genellikle 1-25 yaş arası bulgu verir.
Büyüme geriliği
Nefrokalsinozis
Anemi
Metabolik asidoz
Erişkin dönemde tekrarlayan böbrek taşı!
41. Tanı
• Spot idrarda
oksalat/kreatin oranı
• Plazma oksalat
değerinin ölçümü
• Moleküler genetik
testler
• KC biyopsisi ile serin
piruvat aminotransferaz
aktivitesi ölçümü
42. Asil-KoA oksidaz
Yetmezliği
• Sinonim:Pseudo-Neonatal Adrenolökodistrofi
• Peroksizomal beta oksidasyonun ilk basamak enzimi
asil-KoA oksidaz’ı kodlayan gende mutasyon.
• Plazma VLCFA düzeyi yüksek, pristanik asit ve safra
asit seviyesi normal.
• KLİNİK BULGULAR:
. Neonatal hipotoni (%92)
. Nöbet (%91)
. Gelişme geriliği (%38)
. Görme bozuklukları (%78)
. İşitme kaybı (%77)
.Motor Retardasyon(%83)
.Hepatomegali (%50)
.Eksternal Dismorfizm(%50)
Ferdinandusse S, Denis S, Hogenhout EM, et al. Clinical, biochemical, and mutational spectrum of
peroxisomal acyl-coenzyme A oxidase deficiency. Hum Mutat 2007; 28:904.
43. Alfa-metil-Asil-KoA
Rasemaz Eksikliği
• Genç erişkinlerin hastalığıdır.
• İshal, karaciğer yetmezliği, retinitis pigmentoza,
polinöropati ve epilepsi nedenidir.
• Safra plazma ve idrarda bazı safra asitleri artar.
• Pristanik asit ve fitanik asit artmıştır.
Olcay N.,Pediyatri. Peroksizmal Hastalıklar. syf: 886. 2010
44. D-Bifonksiyonel Protein
Eksikliği
• Peroksizomal beta oksidasyonunun 2. ve 3.
basamağını katalazlayan D-bifonksiyonel proteini
kodlayan gende mutasyon.
• VLCFA, pristanik asit, di- ve tri-hidroksi kolestanoik
asit birikimi.
Alan K Percy, Ronald JA Wanders . UpToDate Last literature review version 19.3 .Peroxisomal
disorders. 2011
45. Diğer beta-oksidasyon
Bozuklukları
• Klinik bulgular peroksizomal biyogenez bozuklukları
bulgularına benzer
• Bu nedenle hastalık «pseudo Zellweger Sendromu»
olarak adlandırılır.
• Tanı VLCFA ile bazı safra asitlerinde artma,
plazmalojenlerin normal olmasi ile konur
Olcay N.,Pediyatri. Peroksizmal Hastalıklar. syf: 885. 2010
