Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

Doğumsal metabolik Hast(fazlası için www.tipfakultesi.org)

3,634 views

Published on

  • Login to see the comments

  • Be the first to like this

Doğumsal metabolik Hast(fazlası için www.tipfakultesi.org)

  1. 1. DOĞUMSAL METABOLIK HASTALIKLARDA YAKLAŞIM Dr. Yeşim Öztürk Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme BD, Çocuk Metabolizma Ünitesi, 5 Nisan 2012, İzmir
  2. 2. DOĞUMSAL METABOLIK HASTALIKLAR  Spesifik proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar sonucunda; • Primer protein yapısında değişiklik • Sentezlenen protein miktarında değişiklik Proteinin fonksiyonel kapasitesinde ciddi etkilenme: • Enzim • Reseptör • Transport proteini • Membran • Yapısal element
  3. 3. Lamireau D et al. Arch Pediatr 2012;19:277 Fetüs steroid sülfataz eksikliği LCHAD eksikliği CPT 1 eksikliği  Annede gebelik sırasında • HELLP sendromu,  Akut karaciğer yağlanması  Persistan emesis • Uzamış doğum eylemi GEBELİKTE İPUÇLARI
  4. 4. DOĞUMSAL METABOLİK HASTALIKLARI DÜŞÜNDÜREN SEMPTOM VE BULGULAR  Çoğu zaman beslenmenin başlamasından sonra semptomların ortaya çıkması • Galaktozemi – Laktoz kaynağı (Anne sütü, adapte mama..) • Akçaağaç şurubu idrarı hastalığı (MSUD) - protein alımı/dallı zincir amino asitler  Ek gıdaya geçiş döneminde semptomların ortaya çıkması (Artmış protein alımı, yiyeceklerdeki fruktoz ve sukroza maruz kalma) • Organik asidemiler – protein alımında artış • Herediter fruktoz intoleransı - çay şekeri-sükroz, meyveler  Doğumda var olan bulgular-enerji eksikliği tipi-Mitokondrial hast. Peter Robinson, Lead Clinician IMD Scotland, March 2010 http://www.climb.org.uk
  5. 5. DOĞUMSAL METABOLİK HASTALIKLARI DÜŞÜNDÜREN SEMPTOM VE BULGULAR • Enfeksiyon için risk faktörleri olmadığı halde “sepsis” izlenimi veren yenidoğan • Tekrarlayan kusma, emmeme, büyüme-gelişme geriliği olan bebek • Uzamış açlık, enfeksiyon, travma, operasyon, aşılama sonrası bozulma (hayatın herhangi bir döneminde) Glukoz sentez, glikojen yıkım boz., amino asit yıkım boz., yağ asit oksidasyonu, keton yapımında ya da kullanımında boz. • Laterji ve bilinç değişikliği atakları Peter Robinson, Lead Clinician IMD Scotland, March 2010 http://www.climb.org.uk
  6. 6. ÖZGEÇMIŞ VE SOYGEÇMIŞTE METABOLIK HASTALIK IPUÇLARI • Her alanda gelişme geriliği özellikle beceri kaybı • >5 yaş çocuklarda ve adölesanlarda çok göze çarpmayan nörolojik ve psikiyatrik anormallikler • İlaç kullanımı sonrası semptom Porfiri , G6PD eksikliği, ilacın içindeki fruktoz veya gliserole maruziyet • Anne baba arasında akrabalık - otozomal resesif • Benzer öyküsü olan aile üyeleri • Yenidoğan ya da bebeklik döneminde kardeş/akraba ölüm öyküsü Peter Robinson, Lead Clinician IMD Scotland, March 2010 http://www.climb.org.uk
  7. 7. DOĞUMSAL METABOLİK HASTALIKLARI DÜŞÜNDÜREN SEMPTOM VE BULGULAR • Hepatomegali, siroz, karaciğer yetmezliği, kolestatik sarılık • Dismorfik bulgular • Hipertrofik kardiyomiyopati • Cilt bulguları: iktiyozis, ışık duyarlılığı • Göz anormallikleri: Katarakt, korneal opasiteler, pigmente retinopati • Ağrılı kronik kas güçsüzlüğü • Çocuklarda böbrek taş hastalığı, renal tübüler hastalıklar • Ciltte ve idrarda olağan dışı koku: çemen, peynir, terli ayak, çürümüş balık.. Küf , fare idrarı, çiçek balı................... Fenilketonüri Lahana ............................................... Tirozinemi tip I Akçaağaç şurubu, pastırma çemeni ... MSUD Terli ayak ........................................... İzovalerik asidemi Glutarik asidüri tip II Kedi idrarı .......................................... 3-metikkrotonil CoA karboksilaz ve Multipl açil CoA karboksilaz eks. Yüzme havuzu .................................. Hawkinsinuria
  8. 8. İPUÇLARI Doğumda bazı bulgular • Konvulziyon/apne • Ağır hipotoni • Asit/hidrops fötalis • Dismorfik bulgular Doğumdan sonra gelişen bulgular • Ani ölüm • Anormal koku, kusma, emmeme, uzamış sarılık • Semptomsuz dönemi takiben deterioriasyon • Akut karaciğer yetmezliği • Asit-baz dengesi bozuklukları • Açıklanamayan hipoglisemi
  9. 9. Poll-The BT et al. The eye in metabolic diseases: Clues to diagnosis Eur J Paediatr Neurol 2011;15: 197 Doğumsal metabolik hastalıklarda kornea defektleri Lizozomal hastalıklar Mukopolisakkaridozlar Glikoproteinozlar Fabry hastalığı Sistinozis Lipit metabolizması bozuklukları Homozigot ailesel hiperkolesterolemi Lesitinkolesterol açiltransferaz eksikliği ve fish-eye hastalığı Amino asit metabolizması bozuklukları Tirozinemi tip II Bakır metabolizması bozuklukları Wilson hastalığı İPUÇLARI - GÖZ
  10. 10. İPUÇLARI - Göz Doğumsal metabolik hastalıklarda Cherry-red spot Hastalık Görülme sıklığı GM2 gangliosidozis tip B, erken başlangıç Sık GM2 gangliosidozis tip B, infantil Nadir Niemann-pick tip A Nadir Niemann-pick tip B Nadir Galaktosialidozis Sık Farber lipogranulomatozis Nadir Sialidozis tip II Sık Sialidozis tip I Her vakada + Metakromatik lökodistrofi Nadir Poll-The BT et al. The eye in metabolic diseases: Clues to diagnosis Eur J Paediatr Neurol 2011;15: 197
  11. 11. Katarakt ve doğumsal metabolik hastalıklar Lizozomal hastalıklar Glikoproteinozlar Karbonhidrat metabolizması bozuklukları Galaktozemiler Sorbitol dehidrogenaz eksikliği Amino asit metabolizması bozuklukları 1-pirolin-5-karboksilat sentaz eksikliği Kolesterol metabolizması bozuklukları Serebrotendinöz ksantomatozis Mevalonate kinaz eksikliği Conradi-Hünermann sendromu Smith-Lemli-Opitz sendromu Peroksizomal hastalıklar Rizomelik kondroplazi punktata Mitokondrial oksidatif fosforilasyon defektleri Bakır metabolizması bozuklukları Wilson hastalığı Poll-The BT et al. The eye in metabolic diseases: Clues to diagnosis Eur J Paediatr Neurol 2011;15: 197 İPUÇLARI - Göz
  12. 12. Poll-The BT et al. The eye in metabolic diseases: Clues to diagnosis Eur J Paediatr Neurol 2011;15: 197 Hastalık Göz hareketlerinde bozukluk Gaucher (tip 2 ve 3) Niemann-Pick tip C Horizontal ve vertikal bakış paralizisi ‘okulomotor apraksi’ Belirgin vertikal bakış paralizisi, diğer göz hareketleri normal Tay-Sachs GM2 gangliosidoz tip B, geç başlangıçlı horizontal Abetalipoproteinemi (vit E eks.) Solunum zinciri boz. (prog. eksternal oftalmopleji, Kearns- Sayre Send., Leigh’s send.) Vertikal bakış defekti Horizontal ve vertikal bakış kısıtlılığı Oftalmopleji Dopamin eks. İle birlikte nörotransmitter bozuklukları (tirozin hidroksilaz eks., aromatik L amino asit dekarboksilaz eks.) Oculogyric kriz Wilson hastalığı Oculogyric kriz, yukarı bakış paralizisi METABOLIK HASTALIKLARDA OKULOMOTOR BULGULAR
  13. 13. Retinal dejenerasyon ve doğumsal metabolik hastalıklar Lipit metabolizması bozuklukları Abetalipoproteinemi Peroksizomal hastalıklar Mitokondrial β-oksidasyon boz. (LCHAD ve MTP eks.) Sjögren-Larsson sendromu Lizozomal fonksiyon bozuklukları Nöronal seroid lipofussinozis Mukopolisakkaridozlar (Morquio hariç) Mukolipidozis tip IV, geç başlangıç Krabbe hastalığı Mitokondrial enerji metabolizması bozuklukları Kearns-Sayre sendromu Diğer Bakır metabolizması bozuklukları: Menkes hastalığı İzole retinal dejenerasyon: girat atrofi Diğerleri: Kobalamin C boz., CDG Poll-The BT et al. The eye in metabolic diseases: Clues to diagnosis Eur J Paediatr Neurol 2011;15: 197 İPUÇLARI - Göz
  14. 14. Doğumsal metabolik hastalıklarda Optik Nöropati Lökodistrofiler Lizozomal fonksiyon bozuklukları Mitokondrial enerji metabolizması bozuklukları 3-metilglutakonik asiduri tip III (Costeff optik atrofi sendromu) Menkes hastalığı Canavan hastalığı Pelizaeus-Merzbacher hastalığı PEHO sendromu (progressif ensefalopati,ödem, hipsaritmi,optik atrofi Friedreich ataksisi Behr sendromu Poll-The BT et al. The eye in metabolic diseases: Clues to diagnosis Eur J Paediatr Neurol 2011;15: 197 İPUÇLARI - Göz
  15. 15. İPUÇLARI - Cilt lezyonları, saç değişiklikleri, alopesi Pili torti Menkes Hastalığı Biotinidaz eksikliği
  16. 16. İPUÇLARI - Cilt lezyonları Tirozinemi tip II
  17. 17. İPUÇLARI Homosistinüri MPS Fenilketonüri GDH
  18. 18. Konjenital glikolizasyon bozuklukları (CDG) İPUÇLARI Eritropoietik porfiri
  19. 19. AKUT, HAYATI TEHDIT EDEN METABOLIK BOZUKLUKLAR  Ensefalopati ve aşağıdaki laboratuvar bozukluklarından en az birinin varlığı:  Metabolik asidoz  Hipoglisemi  Kan amonyak yüksekliği  İstisnalar:  Ensefalopati, apne , inatçı nöbetler Non-ketotik hiperglisinemi  Ağır hiponatremi, hiperkalemi konjenital adrenal hiperplazi Peter Robinson, Lead Clinician IMD Scotland, March 2010 http://www.climb.org.uk
  20. 20. AKUT HAYATI TEHDIT EDEN METABOLIK HASTALIK ŞÜPHESINDE YAPILMASI GEREKEN ILK BASAMAK TETKIKLER • Tam kan sayımı • Glukoz (yüksek ya da düşük) • Kapiller kan gazı • Üre, elektrolitler ve bikarbonat • Karaciğer fonksiyon testleri • Kreatin kinaz Peter Robinson, Lead Clinician IMD Scotland, March 2010 http://www.climb.org.uk nötropeni - organik asidemiler Asidoz (genellikle) Alkaloz: nadir ! hiperamoneminin ilk evreleri Glikojen depo hastalıkları hipokalemi, üremi, düşük bikarbonat üre döngüsü bozuklukları yüksek transaminazlar; yağ asit oksidasyon boz., bazı miyopatiler metabolik miyopati yağ asit oksidasyon bozukluklarında yükselir
  21. 21. AKUT, HAYATI TEHDIT EDEN METABOLIK HASTALIK ŞÜPHESINDE YAPILMASI GEREKEN ILK BASAMAK TETKIKLER • Laktat • Amonyak • İdrar ketonu • İdrarda redükten madde • Açil karnitin profili • Taze idrar örneği dondurularak saklanmalıdır (organik asit profili) Peter Robinson, Lead Clinician IMD Scotland, March 2010 http://www.climb.org.uk şok, organik asidemi, glukoz met. boz., yağ asit oksidasyon boz. üre döngüsü boz.,organik asidemi, yağ asit oksidasyon boz. organik asidemi, yağ asit oksidasyon boz. asetoasetat varlığı önemli Kh metabolizması boz., örn: galaktozemi
  22. 22. LABORATUVAR Sülfit testi (taze idrar)..... Molibden kofaktör eksikliği DNPH testi (idrar) ...........MSUD Fe3Cl testi (idrar) ........... FKÜ Redüktan madde (idrar) Galaktoz Fruktoz 4-OH fenilpiruvat Homogentisik asit Ksiloz Glukoz Okzalik asit Salisilat, askorbik sit Ürik asit Hippurik asit Nitroprussit testi Sistin........... Sistinüri, hiperrgininemi Homosistin... Homosistinüri,... Glutatyon.... Gamaglutamil siklus boz. İlaçlar.......... N-asetilsistein, penisilamin, kaptopril, ampisillin Fe3Cl testi Nitroprussit testi
  23. 23. LABORATUVAR  Kantitatif amino asit düzeyleri (plazma+idrar) *  İdrar organik asitleri  FFA ve keton cisimcikleri (serum)  MCFA, VLCFA, fitanik asit (plazma)  Açilkarnitin profili (kan)  Karnitin (kan)  Pürin ve pirimidinler (kan)  Orotik asit (idrar)  Oligosakkaritler (idrar)  Transferrin izoelektrik fokuslama (plazma)  Enzim analizi (lokosit, fibroblast kültürü-cilt biopsisi ile) (Hedef organdan)  Moleküler genetik araştırmalar (Hedef organdan)
  24. 24. LABORATUVAR Hastanın kan, idrar ve doku örneklerinin ayrılması ve uygun koşullarda saklanması Neden önemli ?  Hasta kaybedilebilir= indeks vakanın kaybı aile için genetik danışma şansının kaybı  Tedavi ile bazı ip uçlarının kaybı-tanıda zorluk, gecikmeler  Otopsi bulguları spesifik değil !  5 mL heparinli kan: Metabolik tetkikler  10 mL EDTA’lı tüpte tam kan: DNA eldesi  İdrar örneği (-20 C’de): ileri Metabolik tetkikler  Kas, kalp ve karaciğer biyopsi örnekleri  Deri, diyafragma, ve/veya akciğer biyopsisi: enzimatik veya DNA analizi için fibroblast hücre kültürü
  25. 25. MİTOKONDRİAL HASTALIKLAR  Maternal kalıtım, ancak!  Tutulan organ, tutulum şiddeti aynı ailede büyük farklılık +  Prenatal tanı, genetik danışma günümüzde mümkün değil  Tanı için en çok etkilenen organdan alınan örnekler değerli
  26. 26. AKUT, HAYATI TEHDİT EDEN METABOLİK HASTALIKLAR *Solunumsal alkalozu ve hiperamonemisi olan tüm yenidoğanlarda düşünülmelidir. Sonuç Tanı Asit-baz durumu Glukoz Ketonüri Laktat Amonyak Organik Asidüri Metabolik asidoz Değişken ++ Üre siklus bozuklukları* Respiratuvar alkaloz olabilir Normal - Normal Yağ asidi oksidasyon bozuklukları Değişken Normal veya Değişken Normal veya Normal veya Mitokondriyal bozukluklar Ağır laktik asidoz Değişken - Normal Neonatal sepsis Normal ya da ağır asidoz Normal veya - Normal veya Peter Robinson, Lead Clinician IMD Scotland, March 2010 http://www.climb.org.uk
  27. 27. Hipoglisemi Ketozis+ (=hipoglisemiye yeterli yanıt) Laktat  Laktat N Glukoneogenez bozuklukları •GDH •Fruktoz •Ketotik hipoglisemi •Endokrin bozukluklar (BH eks.) Hipoketozis Serbest YA (=Hipoglisemide yeterli artış) Serbest YA (=Yetersiz reaksiyon) İnsülin  •Yağ asit oksidasyonu •ketogenez bozuklukları Hiperinsülinizm
  28. 28. GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ A B C D F X  Diyet tedavisi  Kofaktör verilmesi  Enzim inhibisyonu  Enzim indüksiyonu  Son ürünün verilmesi  Feed-back inhibitörünün verilmesi  Alternatif yol tedavisi  Eliminasyonun arttırılması  Organ transplantasyonu  Somatik gen transplantasyonu
  29. 29. ACİL TEDAVİ  Dehidratasyonun düzeltilmesi  Şok tedavisi Doku perfüzyonu ve hipoksinin düzeltilmesi, önlenmesi  Katabolizmanın düzeltilmesi  Endojen toksik metabolit birikiminin önlenmesi  Spesifik tedavi
  30. 30.  Katabolizmanın düzeltilmesi-Enerji desteği yüksek glikoz infüzyonu, gerekirse insülin verilmesi (kan laktat kontrolü ile)  Elektrolit dengesizliğinin düzeltilmesi  Toksik maddenin vücuttan uzaklaştırılması Exchange transfüzyon* Hemodializ* Periton diyalizi** Zorunlu diürez Na benzoat,.. (Kan NH3 >300 µg/dL)  Vitamin desteği  Kofaktör verilmesi  Karnitin tedavisi  Antibiotik tedavisi TEDAVİ
  31. 31. OLGU
  32. 32. OLGU (N.D)  5 yaşında, kız hasta, İzmir  Bir haftadır, şiddeti gittikçe artan karın ağrısı, kusma, başvurusundan bir gün önce yakınmalarına eklenen ateş ve bilinç bulanıklığı, 1 haftada 2 kg kilo kaybı  Benzer yakınmalarla, bir yaşından beri, dört kez başka merkezlerde yatırılarak aseptik menenjit, ensefalit ve en son altı ay önce ensefalit, salmonellozis tanısı ile izlem  Özgeçmişinde  yenidoğan döneminde G6PD eksikliği tanısı  Motor-mental gelişimi normal  Soygeçmişinde,  anne ve baba arasında birinci derece kuzen evliliği  iki sağlıklı kardeşi var  babanın kardeşlerinde bebeklik döneminde ölümler
  33. 33. Fizik inceleme: Vücut ağırlığı < 5 p, boyu 25-50p VS: 38.7 °C Hipotonik, bilinci kapalı, menings irritasyon bulguları + Laboratuvar:  Tam kan sayımı: Hb: 11.9 g/dL, lokosit sayısı: 4200/mm³ (N: 5500-15 500), trombosit sayısı: 193x10³/mm³ eritrosit sayısı: 4.2X106 /mm³ (N: 4-5.2x106)  Periferik yaymasında hemoliz bulgusu yok  İdrar tetkiki: keton ve glukoz pozitif  Sedimantasyon: 19 mm/sa (N: 0-20)  Protrombin zamanı: 15 sn (N: 11-15)  Kan pH: 7.34 HCO3: 7.8 mmol/L (22-29)  Kan şekeri: 186/332/134/95 mg/dL  AST:72 U/L, ALT: 59 U/L  Ürik asit: 12.8 mg/dL (N: 2.2-6.6), diğer BFT, KcFT ve lipit profili normal.  Anyon gap: 30.6 mEq/L (N: 7-16)  Kan amonyak düzeyi: 96.5 (N: 20-120) µg/dL, laktik asit: 20.4 µg/dL (N: 8.1-15.3), piruvik asit: 0.88 µg/dL (0.3-0.9)  Kan ve idrar amino asit kromotografisi: Normal  BOS incelemesi:Normal BOS’da laktik asit: 31.9 µg/dL (N: 9.19.8)  EEG: Ensefalopati ile uyumlu  Beyin MRI: Normal
  34. 34. İzleminin 2. gününde ishal, saçlarda ve tüm vücutta ani ve çok miktarda dökülme (total alopesi) ve pansitopeni (periferik kanda lokosit sayısı 1600/mm³, absolü nötrofil sayısı 306/mm³, eritrosit sayısı 2.9x106, trombosit sayısı 140x10³/mm³) gelişti. öyküde ataklar halinde ensefalopati tablosu + pansitopeni + idrarda değişik koku (terli ayak kokusu) organik asidemi şüphesi ?  intravenöz sıvı replasmanı  hiperürisemi tedavisi için ksantin oksidaz inhibitörü  protein alımının 0.5 g/kg/gün ile kısıtlanması 5. günde bilincinin açılmaya başladığı, yer, zaman ve kişi oryantasyonunun düzeldiği gözlendi.
  35. 35.  İdrarda organik asit profilinde,  artmış izovalerilglisin (2600 mmol/molkre, İnternal standart: 130 mmol/molkre),  artmış 3-hidroksiizovalerik asit (650 mmol/molkre, İnternal standart: 130 mmol/molkre),  artmış 3-hidroksibütirik asit (5430mmol/molkre) İZOVALERİK ASİDEMİ
  36. 36.  100 mg/kg/gün L-karnitin, 250 mg/kg/gün glisin ve 2g/kg/gün protein içeren lösinden kısıtlı, özel tıbbi formula (Leu 2) ile desteklenmiş diyet tedavisi  Ailesine hastalık hakkında ayrıntılı bilgi ve genetik danışma Tedavi
  37. 37. Teşekkür ederim

×