Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng quinoline, dẫn xuất của acid 2 methylquinoline-4-carboxylic

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HCM
----------
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Đề tài:
Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Tiến Công
Người thực hiện: Sv Đặng Thùy Trinh
Niên khóa: 2008- 2012
Thành phố Hồ Chí Minh
Tháng 4- 2012

LỜI CẢM ƠN
Lời cảm ơn đầu tiên em xin gửi đến thầy Nguyễn Tiến Công, thầy đã hướng
dẫn và giúp đỡ em tận tình trong quá trình em thực hiện đề tài.
Em cũng chân thành cảm ơn các thầy cô trong tổ Hóa hữu cơ, thầy cô quản
lý Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ và tất cả các thầy cô trong khoa Hóa học đã hỗ trợ
cho em rất nhiều để hoàn thành khóa luận.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các anh chị khóa trên đã chỉ bảo em rất
nhiều. Gia đình, bạn bè đã động viên, giúp đỡ em những lúc khó khăn.
Em xin gửi đến tất cả mọi người lời chúc sức khỏe, thành công và hạnh
phúc.
TP. Hồ Chí Minh, ngày 5/4/2012
Sinh viên
Đặng Thùy Trinh

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 1
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN...................................................................................................... 0
MỤC LỤC............................................................................................................ 1
LỜI MỞ ĐẦU...................................................................................................... 3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN............................................................................... 4
I.1 VÀI NÉT VỀ QUINOLINE ....................................................................................4
I.2 VÀI NÉT VỀ TỔNG HỢP CÁC ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC.........4
I.2.1 Phản ứng với dialkylcetone ...........................................................................................7
I.2.2Phản ứng với cetoacid ....................................................................................................9
I.2.3 Phản ứng với alkylarylcetone........................................................................................9
I.2.4 Phản ứng với cetone vòng ...........................................................................................10
I.3 MỘT SỐ ỨNG DỤNG VÀ CHUYỂN HÓA CỦA CÁC DẪN XUẤT ACID
QUINOLINE-4-CARBOXYLIC................................................................................11
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM....................................................................... 20
II.1 SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM.....................................................................................20
II.2 TỔNG HƠP CÁC CHẤT ....................................................................................20
II.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ ......................26
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN................................................... 27
III.1 TỔNG HỢP ACID 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLIC (1) ..........27
3.1.1 Phương trình phản ứng ...............................................................................................27
3.1.2 Cơ chế phản ứng .........................................................................................................27
3.1.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng ...............................................................28
3.1.4 Sản phẩm.....................................................................................................................29
III.2 TỔNG HỢP ETHYL 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLATE (2)...30
III.3 TỔNG HỢP 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOHYDRAZIDE (3)..........33

III.4 TỔNG HỢP N’-(4-METHOXYBENZYLIDENE)-2-ETHYLQUINOLINE-4-
CARBOHYDRAZIDE (4)...........................................................................................36
III.5 TỔNG HỢP 4-AMINO-5-(2-METHYLQUINOLIN-4-YL)-1,2,4-RIAZOLE-
3-THIOL (5).................................................................................................................40
III.6 TỔNG HỢP 3-(2-METHYLQUINOLIN-4-YL)-4-PHENYL-1,2,4-IAZOLE-
5-THIONE (6) ..............................................................................................................44
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT....................................................... 49
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................50
PHỤ LỤC...........................................................................................................52

LỜI MỞ ĐẦU
Cùng với sự phát triển của Hóa học nói chung, “ Tổng hợp hữu cơ” đóng một
vai trò vô cùng to lớn. Số lượng các chất được tổng hợp ngày càng nhiều và ứng dụng
của chúng vào thực tế ngày càng đa dạng và phong phú. Trong đó, các hợp chất dị
vòng ngày càng được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm nghiên cứu bởi những
ứng dụng quan trọng của chúng đối với khoa học và kỹ thuật, cũng như trong các lĩnh
vực khác của đời sống. Việc nghiên cứu, tổng hợp, ứng dụng chúng vào thực tiễn cuộc
sống và sản xuất trở thành yêu cầu lớn đối với các nhà khoa học hóa học.
Dị vòng quinoline và dẫn xuất có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực thực
phẩm, chất xúc tác, phẩm nhuộm, vật liệu, tinh luyện... Đặc biệt là những giá trị quý
báu trong y học và dược học như trị sốt rét, trị ho, chống giun sán, diệt khuẩn, diệt
virut, chống nấm, trị ung thư, HIV... Các dẫn xuất của acid chứa dị vòng quinoline
cũng có những hoạt tính sinh học tương tự, đặc biệt là các hydrazide và hydrazide
N-thế của chúng thường thể hiện khả năng kháng khuẩn và kháng lao mạnh.
Với mục đích góp phần phát triển hướng nghiên cứu về các dẫn xuất chứa dị
vòng quinoline, chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu:
“ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG QUINOLINE,
DẪN XUẤT CỦA ACID 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLIC”
Chúng tôi thực hiện đề tài này với mục đích:
Từ isatin và acetone tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic, từ đó tổng
hợp các dẫn xuất ester, hydrazide và các dị vòng.
Nghiên cứu tính chất và cấu trúc các hợp chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ
nóng chảy, dung môi kết tinh và phổ IR, 1
H-NMR.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
I.1 VÀI NÉT VỀ QUINOLINE
Quinoline còn có các tên gọi khác như Benzo[b]pyridine, 1-benzazine,
leucoline, chinoleine. Quinoline xuất phát từ quinin “quina”- vỏ của cây Cinchona
mọc ở Nam Mỹ, có chứa quinin được dùng để hạ sốt, trị sốt rét từ cách đây hơn 200
năm. Quinoline được Rounge tách ra từ nhựa than đá năm 1834. Từ đó cho đến nay,
hóa học các hợp chất dị vòng quinoline phát triển mạnh và đem lại nhiều kết quả đáng
quan tâm, đặc biệt là trong hóa dược.
N
Công thức phân tử của quinoline là C9H7N, khối lượng phân tử: 129.16
Xét về mặt cấu trúc, quinoline có cấu trúc vòng phẳng, trong đó tất cả các
nguyên tử carbon cũng như nguyên tử nitơ đều ở trạng thái lai hóa sp2
. Các orbital p
của thành phần pyridine trong phân tử tạo thành hệ liên hợp thơm cũng xen phủ với
các orbital p của vòng benzene, tạo thành một hệ liên hợp khép kín trong toàn bộ phân
tử phẳng. Tổng số điện tử π trong hệ liên hợp này là 10, thỏa mãn điều kiện 4n+2 cho
nên hệ liên hợp có tính thơm. Trên nguyên tử nitơ, ngoài đôi điện tử π của liên kết
C=N tham gia vào hệ liên hợp nói trên vẫn còn một đôi điện tử tự do phân bố trên
orbital sp2
và nguyên tử nitơ này sẽ thể hiện tính base.
I.2 VÀI NÉT VỀ TỔNG HỢP CÁC ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC
Mặc dù quinoline được tách từ nhựa than đá, nhưng các hợp chất của nó như
acid quinolinecarboxylic lại không phải là sản phẩm của tự nhiên mà là sản phẩm của
quá trình tổng hợp.
Có nhiều phương pháp tổng hợp vòng quinoline, đa số xuất phát từ các
arylamine và hợp chất carbonyl, thực hiện quá trình tạo vòng bằng cách hình thành hai
liên kết a,d; song cũng có khi hình thành các liên kết a,c hoặc chỉ a hay chỉ d [4]:

N
d c
b
a
C
C
d
a N
C
C
C c
a
N
C
C
C
a N
C
C
Cd
C
N
Các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinoline được biết như phương pháp
Combes, Conrad-Limpach, Doebner, Friedlander, Gould-Jacobs, Pfitzinger ...
Với mục đích tổng hợp dẫn xuất của acid 2-methylquinoline-4-carboxylic,
chúng tôi sử dụng phương pháp Pfitzinger.
Isatin (indoline-2,3-dione) và dẫn xuất chứa nhân indole được chú ý đến rất
nhiều trong những năm gần đây bởi giá trị to lớn của chúng trong lĩnh vực y học do có
nhiều hoạt tính sinh học quý giá: diệt côn trùng, chữa trị ung thư, trị viêm khớp…
Isatin còn có vai trò đặc biệt quan trọng trong việc trị nấm [13]. Isatin lại là nguyên
liệu khá dễ tìm, do đó hóa học về isatin ngày càng được các nhà khoa học hóa học
quan tâm, đặc biệt là điều chế các dẫn xuất acid quinolinecarboxylic từ isatin và dẫn
xuất của nó.
Dẫn xuất của acid quinoline-4-carboxylic (acid cinchoninic) được tạo thành từ
phản ứng của isatin hoặc dẫn xuất của isatin với hợp chất cetone chứa nhóm-CH2CO-
trong sự hiện diện của natri hydroxide hoặc kali hydroxide được Pfitzinger thực hiện
lần đầu tiên vào cuối thế kỉ XIX, từ đó được biết đến trong hóa hữu cơ như là phản
ứng Pfitzinger. Phản ứng được nhiều nhà khoa học quan tâm, nghiên cứu vì phương
pháp tổng hợp khá đơn giản, hiệu suất cao từ những nguồn nguyên liệu dễ tìm và hoạt
tính sinh học cao được ứng dụng trong y học và dược học.
N
H
O
O
R3
R4
R5
R6
R1O
R2
N
R3
R4
R5
R6
R1
R2
COOH
(1)

Dựa theo phương pháp này, nhiều dẫn xuất của acid quinoline-4-carboxylic
không có hoặc có nhóm thế trong vòng benzene đã được tổng hợp và chuyển hóa tiếp
theo tạo thành các hợp chất giống quinoline về mặt cấu trúc và nghiên cứu ứng dụng
trong hóa dược.
Cơ chế của phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinoline theo phương pháp
Pfitzinger đã được nghiên cứu thông qua sự phân lập và xác định cấu trúc của các sản
phẩm trung gian hình thành trong quá trình phản ứng với sự trợ giúp của các phương
pháp phổ hiện đại. Cơ chế tóm tắt của phản ứng ngưng tụ đóng vòng được đề cập
trong nhiều tài liệu tham khảo[3,21]:
N
H
O
O
R3
R4
R5
R6
R1O
R2
NH2
O
R3
R4
R5
R6
COOH
KOH,H2O
R4
R5
R6
R3 COOH
N
R1
R2
O
N
R3
R4
R5
R6
R1
R2
COOH
(2)
(3) (4)
-H2O
-H2O
Đầu tiên là sự thủy phân dẫn xuất isatin trong môi trường base mạnh như KOH
để hình thành sản phẩm trung gian họ anilinic amine (2). Tiếp theo là sự tấn công của
nguyên tử nitơ chứa đôi điện tử chưa tham gia liên kết vào nguyên tử carbon mang
một phần điện tích dương của nhóm carbonyl, hình thành sản phẩm trung gian dạng
base Schiff (3). Cuối cùng là phản ứng đóng vòng nội phân tử kiểu Claisen giữa nhóm
benzylic carbonyl và nhóm α -methylene hoạt động của imine để hình thành dẫn xuất
quinoline chứa nhóm –COOH ở vị trí C4
trong phân tử dị vòng.

Dựa vào cấu trúc ban đầu của cetone tham gia phản ứng, người ta phân loại
phản ứng Pfitzinger thành các loại như: isatin tác dụng với dialkyl cetone, cetoacid,
alkylarylcetone, alkylhetarylcetone, cetone vòng...[21]
I.2.1 Phản ứng với dialkylcetone
Pfitzinger đã tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic từ isatin và acetone
trong dung dịch kiềm lần đầu tiên vào năm 1886 [21].
N
H
O
O
+ Me C Me
O
N
COOH
Me
OH-
(5)
Tác giả đã thực hiện phản ứng trong điều kiện dung dịch NaOH 33%, đun hồi
lưu hỗn hợp phản ứng trong 8 giờ ở nhiệt độ 1000
C thu được sản phẩm (5) với hiệu
suất 80%, trong khi ở cùng điều kiện nhưng với dung dịch NaOH loãng hiệu suất chỉ
đạt 50- 53%.
Pfitzinger cũng nghiên cứu phản ứng của 5-methylisatin với acetone trong dung
dich NaOH 5% (đun sôi vài giờ) và thu được acid 2,6-dimethylquinoline-4-carboxylic
với hiệu suất 80%.
Cũng theo tài liệu [21], khi isatin phản ứng với một cetone đối xứng chỉ tạo một
sản phẩm duy nhất:
N
H
O
O
+ RH2C C CH2R
O
N
COOH
CH2R
OH-
(6)
R
Nhưng với một cetone không đối xứng sẽ tạo hai sản phẩm theo sơ đồ sau:
N
H
O
O
+R1H2C C CH2R2
O
N
COOH
CH2R2
OH-
(7)
R1
N
COOH
R2
CH2R1
+
(8)

Phản ứng cũng cho một sản phẩm trong trường hợp cetone không đối xứng có
dạng MeCOCHR1
R2
hoặc RCH2COCHR1
R2
do phản ứng Pfitzinger chỉ xảy ra với
điều kiện cetone phải chứa một nhóm methyl hoặc một nhóm methylene ở bên cạnh
nhóm carbonyl. Chẳng hạn như:
N
H
R1
R2
O
O
+ Me C
O
KOH,H2O-EtOH
t0
R1
R2
N
COOH
(9)
Hoặc
N
H
R1
R2
O
O
+
KOH,H2O-EtOH
t0
R1
R2
N
COOH
RH2C C
O
CH(OEt)2
R
CH(OEt)2
(10)
Trong tài liệu [22] cũng dựa trên phản ứng Pfitzinger, tác giả đã tổng hợp acid
2-methylquinoline-4-carboxylic (hiệu suất: 91%), acid 2,6-dimethylquinoline-4-
carboxylic (hiệu suất: 94%), acid 6-bromo-2-methylquinoline-4-carboxylic
(hiệu suất: 93%). Hỗn hợp dung dịch KOH, dẫn xuất isatin và acetone được đun hồi
lưu cách thủy khoảng 8 giờ. Sau đó acid hóa bằng acid chlohydric 10% đến pH=5-6,
sản phẩm tách ra dưới dạng kết tủa.
N
H
O
O
R
(1)KOH
(2) Me2CO
N
COOH
Me
R
R= H, Br, Me
(11)

I.2.2Phản ứng với cetoacid
Acid pyruvic (một α -cetoacid) tác dụng với dẫn xuất isatin tạo hợp chất có
hoạt tính sinh học cao và có khả năng chống sốt rét. Phản ứng được nhiều tác giả thực
hiện và đã được báo cáo tổng quan trong tài liệu [21].
N
H
R2
R4
O
O
+
R1
R3
Me C
O
COOH
NaOH/KOH
H2O
R2
R4
R1
R3
N
COOH
COOH
(12)
R1
, R2
, R3
, R4
Điều kiện phản ứng Hiệu suất
H, H, H, H KOH 33%, H2O,200
C, 48 giờ _
H, OMe, H, H KOH, K2CO3, 200
C, 2 ngày _
H, OMe, OMe, OMe KOH, H2O, 950
C, 6 giờ _
H, Cl, H, H KOH, H2O, 370
C, 48 giờ 62
H, H, Cl, H NaOH, H2O, đun sôi 8 giờ 95
Cl, H, H, H NaOH, H2O, đun sôi 48 giờ 30
H, H, H,Cl KOH, H2O, 370
C, 48 giờ 54
H, Cl, H, Cl KOH, H2O, 370
C, 48 giờ 97
I.2.3 Phản ứng với alkylarylcetone
Alkylarylcetone rất thường được sử dụng trong phản ứng Pfitzinger. Tác giả
Pfitzinger đã thực hiện phản ứng của isatin với acetophenon trong dung dịch
kiềm- rượu đun ở nhiệt độ 1000
C trong 6 giờ tạo sản phẩm là acid 2-phenylquinoline-
4-carboxylic (cinchophen) với hiệu suất 65%. Sau đó, nhiều dẫn xuất của isatin với các
nhóm thế trong vòng benzene được thực hiện tương tự:

N
H
R2
R4
O
O
+
R1
R3
Me C
O
Ph
KOH,H2O-EtOH
R2
R4
R1
R3
N
COOH
Ph
boiling
(13)
Các acetophenon có một, hai hay ba nhóm thế trong vòng benzene cũng cho
phản ứng tương tự.
Tài liệu [19] đề cập phương pháp tổng hợp, trình bày những đặc tính và hoạt
tính sinh học của các hợp chất flour của acid quinoline-4-carboxylic và dẫn xuất:
N
H
R O
O
+
N
COOH
F
Cl
O
CH3
Cl
OH-
, H2O
R
Cl
Cl
F
R=H, Br
(14)
I.2.4 Phản ứng với cetone vòng
Phản ứng Pfitzinger cung cấp phương pháp tổng hợp đơn giản và hiệu quả các
dẫn xuất acidquinoline-4-carboxylic từ những nguyên liệu dễ tìm, cetone vòng và
dicetone đã được nghiên cứu cụ thể. Theo tài liệu [21], kích thước của nhóm thế kề
bên nhóm carbonyl trong cetone (15) có ảnh hưởng rất lớn đến hiệu suất tạo thành sản
phẩm ngưng tụ. Do đó, trong trường hợp 2-methylcyclopentanone tạo acid (16)
(R1
= Me, R= H) với hiệu suất 78%; nhưng với 2-ethylcyclopentanone hiệu suất chỉ có
1%; và với 2-propylcyclopentanone phản ứng không xảy ra.

N
H
O
O
+
NaOH/KOH,H2O-EtOH
R
N
COOH
boiling
R
R1
O
R1(15)
(16)
I.3 MỘT SỐ ỨNG DỤNG VÀ CHUYỂN HÓA CỦA CÁC DẪN XUẤT ACID
QUINOLINE-4-CARBOXYLIC
Tài liệu [12] trình bày chi tiết về chứng bệnh Leishmaniasis.Theo đó,
Leishmania là loài trùng roi kí sinh ở đường máu và hệ lưới- mô bào, có ba giống
Leishmania gây bệnh ở người là Leishmania tropica, Leishmania brazilinensis và
Leishmania donovani. Hiện nay, bệnh đang phân bố rộng trên thế giới, đặc biệt là các
nước nhiệt đới và cận nhiệt đới.
Leishmania tropica: Kí sinh trùng xâm nhập hệ lưới- mô bào ở da, gây viêm da,
sần, sau đó loét kéo dài 2-10 tháng mới lành. Thường gặp ở vùng Tiểu Á, Trung Á và
Tây Nam Á.
Leishmania brazilinensis: Gây bệnh ở da và niêm mạc, vết loét ngoài da giống
bệnh trên, ngoài ra còn có những vết loét ở miệng, hầu quản, tai và mũi, các vết loét ăn
sâu, phá hủy xương và sụn. Thường gặp ở Trung Mỹ và Nam Mỹ, Nam Châu Phi.
Leishmania donovani: Còn gọi là bệnh Kala azar (bệnh “sốt đen”), kí sinh
trùng xuất hiện rất nhiều trong gan, lách, hạch bạch huyết, não, tủy xương, nêm mạc
ruột... Bệnh nhân sốt 39-400
C, ngày 2 lần sốt, tiêu chảy, sụt cân, gan to, lách to. Hồng
cầu, bạch cầu, tiểu cầu trong máu đều giảm, tuyến thượng thận bị suy khiến da sạm.
Nếu không trị, bệnh nhân chết trong vòng 2 năm, nếu điều trị không triệt để, bệnh
chuyển sang hậu Kala azar, trên da có những vùng trắng, nổi cục, chứa đầy kí sinh
trùng. Bệnh này đã gặp ở Việt Nam lần đầu tiên năm 2001 và còn phát hiện loài muỗi
cát Phlebotomus ở vùng châu thổ sông Hồng gây bệnh này.
Bệnh có thể được điều trị bằng các chất như antimonine, diamidine,
amphoterian B.

Tác giả [12] đã điều chế 13 dẫn xuất của acid quinoline-4-carboxylic được trình
bày bên dưới, các acid được kiểm tra hoạt tính trị bệnh Leishmania trong đó acid (a3)
và (a7) có khả năng trị bệnh tốt nhất.
N
H
O
O
+
t0
, 6h
N
COOH
KOH
R
O
R CH3
(17)
R=
(a1)
OCH3
(a2)
HO
(a3)
OH
(a4)
H3C
(a5)
CH3
(a6)
CH3
HO
OH
HO
OCH3
OCH3
OCH3
Cl Ph CH3
(a7) (a8) (a9)
(a10) (a11) (a12) (a13)
Acid 2-phenylquinoline-4-carboxylic (atophan, cinchophen) được tổng hợp
được dùng làm thuốc hạ nhiệt, chống mệt mỏi và chữa nhiều bệnh khác[19].
Trong tài liệu [7] các acid 3-(3-substituted-indon-1-yl)-2-phenylquinoline-4-
carboxylicđược tổng hợp và nghiên cứu khả năng kháng khuẩn, chống các nấm như
Escherichia và Bacillus cereus.

N
CH2R1/R
N
COOH
R= H
R1=
HN
HN
NH
O
NH
MeN
(18)
Theo tài liệu [11], acid (19) 2-methylquinoline-4-carboxylic được tổng hợp từ
phản ứng của isatin và acetone trong dung dịch kiềm. Acid (19)được chuyển hóa thành
acid 2-styrylquinoline-4-carboxylic monohydrate (20) khi cho phản ứng với
benzaldehyde ở 110-1200
C. Acid 2-styrylquinoline-4-carboxylic (21) thu được từ phản
ứng của acid (20) với anhydride acetic ở 1400
C. Ester hóa (20) trong ethanol với xúc
tác H2SO4 đậm đặc cho ra ethyl 2-styrylquinoline-4-carboxylate (22). Xử lý (21) với
KMnO4 trong K2CO3 ở 4-60
C sẽ tạo thành acid quinoline-2,4-dicarboxylic (23).
Decarboxy hóa (23) dưới tác dụng của nitrobenzene thu được acid quinoline-4-
carboxylic (24)...

N
H
R O
O
CH3COCH3
dd NaOH
N
COOH
CH2
N
COOH
CH=CH.H2O
N
COOH
N
COOC2H5
CH=CH
N
COOH
CH3
C6H5-CHO
C6H5
CH
OH
C6H5
C2H5OH
C6H5
N
COOH
CH=CH C6H5
(CH3CO)2O
t0C
KMnO4
K2CO3
N
COOR
CH3
N
COOH
COOH
ROH
(19) (20)
(20a)
(21)
(22)
(23) (24) (25)
Hydrazide được biết rộng rãi trong nhiều hợp chất dị vòng, chúng có nhiều ứng
dụng trong y học và lâm sàng.Các dẫn xuất hydrazide được rất nhiều nhà nghiên cứu
tổng hợp và kiểm tra hoạt tính sinh học của chúng, một số hoạt tính sinh học được xác
định như: khả năng trị ung thư, trị HIV, chống giun sán, chống nấm, chống viêm,
kháng vi sinh vật, diệt Trypanosoma, trị sốt rét...
Metwally và cộng sự (2006) [9] đã tổng hợp một loạt các dẫn xuất
hydrazide/ hydrazone của acid 2-arylquinoline-4-carboxylic và kiểm tra hoạt tính
kháng sinh vật của chúng: chống vi khuẩn cầu Staphylococus, vi khuẩn Escherichia
coli và Candida albicans. Ngoài ra, còn tổng hợp 6-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-N’-
(4-nitrobenzylidene)quinoline-4-carbohydrazide.

N
OCH3
O NH
N
NO2
Cl
(26)
Hydrazide của acid 2-phenylquinoline-4-carboxylic (cinchophen) được tác giả
[15] tổng hợp và chuyển hóa thành các dẫn xuất 1,2,4-triazole và 1,3,4-thiadiazole
theo sơ đồ được trình bày bên dưới. Cinchophen được ester hóa, sau đó chuyển hóa
thành 2-phenylquinolyl-4-formylhydrazide (28). Đun hồi lưu (28) với isocyanate trong
dung môi ethanol sẽ thu được hợp chất 1-cinchophenyamino-5-phenylcarbamide (33).
Hợp chất (33) được chuyển hóa thành 2-arylamino-5-cinchopheny-1,3,4-oxadiazoline
(34) trong POCl3. Cho (28) phản ứng với CS2/KOH trong dung môi ethanol nguyên
chất, thu được 2-phenylquinolyl-4-potassium formylhydrazino dithioformate (29). Đun
hồi lưu (29) trong lượng dư hydrazine hydrate để tạo thành 3-(2-phenylquinolyl-4-yl)-
4-amino-5-thio-1,2,4-triazole (30). Đun hồi lưu (30) với các dẫn xuất của acid benzoic
trong POCl3 sẽ thu được một dãy các hợp chất 32a-j.
Các hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole và 1,3,4-thiadiazole có nhiều hoạt tính sinh
học quý báu, đặc biệt là khả năng kháng khuẩn, kháng nấm mạnh. Tác giả cũng đã
nghiên cứu hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được. Trong đó, nhận thấy
các hợp chất 32b, 32f và 32g kháng khuẩn tốt nhất.

N COOH
N COOC2H5
C2H5OH
H2SO4
N CONHNH2
N2H4.H2O
N CONHNHCONHPh
PhNCO
N CONHNHCSK
CS2, KOH
O S
N
NN
NH2
SH
N
O
NN
NHPh
POCl3
N
N
NN
N N
S
N
N
NN
N
S
R
Ar-COOH
(31)
(28)
(29)
(32)
(30)
(33)
(34)
(27)
32aR= p-Cl, 32b R= p-F, 32c R= p-I, 32d R= p-CH3, 32e R= p-Br
32f R= m-F, 32g R= m-Cl, 32h R= m-CH3, 32i R= m-Br, 32j R= o-Cl
Ngoài ra, tác giả [18] cũng đã tổng hợp và khảo sát hoạt tính kháng khuẩn,
kháng nấm của các dẫn xuất 2-arylquinoline-4-carboxamide theo sơ đồ bên dưới: Phản
ứng giữa aryl methyl cetone với isatin trong KOH tạo acid 2-arylquinoline-4-
carboxylic (35). Cho (35) phản ứng với diazomethane để tạo ra (36). Tiếp theo, cho
(36a) tác dụng với hydrazine hydrate để tạo thành hợp chất hydrazide của acid 2-(2-
pyridyl)quinoline-4-carborxylic (38). Phản ứng của 1-methyl-5-nitroimidazole-2-
carboxaldehyde với (38) trong ethanol sẽ tạo thành hợp chất (39).

Ar-C-CH3
O
+
N
H
O
O
KOH
N
COOH
Ar
CH2N2
N
COOCH3
Ar
H2N(CH2)nNR2
N
CONH(CH2)nNR2
Ar
N
CONHNH2
N
N CHONO2
CH3
N
N
N
C-NH-N=CHO
N
N NO2
CH3
(35)
(36)
(37)
(38)
(39)
Ar =
N
N N
N
a) b)
c)
2-pyridyl 4-pyridyl 2-pyrazinyl
37a1: n=3, R=CH3, Ar= 2-pyridyl; 37a2n=3, R=C2H5, Ar= 2-pyridyl; 37b: n=3, R=CH3, Ar=
4-pyridyl; 37c1: n=2, R=C2H5, Ar= 2-pyrazinyl; 37c2: n=3, R=CH3, Ar= 2-pyrazinyl;
37c3:n=3, R=C2H5, Ar= 2-pyrazinyl.
Đặc biệt, tài liệu [10] đã trình bày phương pháp tổng hợp acid
2-methylquinoline-4-carboxylic, ester ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylic, hydrazide

2-methylquinoline-4-carbohydrazide và một loạt các dẫn xuất hydrazide N-thế: Một
hỗn hợp isatin, acetone và dung dịch kiềm NaOH 20% được đun sôi trong 8 giờ và sau
đó làm lạnh đến 00
C, acid hóa bằng acid acetic, lọc kết tủa tách ra và kết tinh lại bằng
nước cất thu được hợp chất 2-methylquinoline-4-carboxylic (40) với hiệu suất 75%, có
nhiệt độ nóng chảy 2430
C. Nhỏ từ từ acid sulphuric vào dung dịch huyền phù của acid
2-methylquinoline-4-carboxylic (40) trong ethanol ở nhiệt độ 0-50
C, sau đó đun sôi
hỗn hợp thu được trong 15 giờ. Cất bớt ethanol dư và trung hòa bằng dung dịch
Na2CO3 để kết tủa tách ra, kết tinh lại trong ethanol thu được ester (41) với hiệu suất
70% có nhiệt độ nóng chảy 770
C. Hợp chất hydrazide (42) được điều chế từ (41) với
hydrazine hydrate trong môi trường ethanol, đun hồi lưu 1 giờ sau đó làm lạnh, phản
ứng đạt hiệu suất 98% và hợp chất (42) có nhiệt độ nóng chảy là 1780
C. Từ hydrazide
(42), các tác giả đã chuyển hóa thành một dãy các dẫn xuất hydarazide N-thế bằng
cách đun nóng hỗn hợp (42) với lượng tương ứng dẫn xuất aryl aldehyde theo tỉ lệ mol
1:1. Hiệu suất tạo thành và nhiệt độ nóng chảy các hydrazide N-thế được trình bày ở
bảng 1 bên dưới. Tuy nhiên, các dữ liệu về phổ IR, 1
H-NMR vẫn chưa được tài liệu đề
cập đến.
N
H
O
O
CH3COCH3
N CH3
COOH
C2H5OH
N CH3
COOC2H5
(40) (41)
NH2H2N
N CH3
CONHNH2
(42)
CHO NH N C
H
Ar
O
N
H3C
(43)
H2SO4NaOH
Ar

Bảng 1: Hiệu suất phản ứng và nhiệt độ nóng chảy các dẫn xuất N-thế (43)
Ar Hiệu suất (%) T0
nc (0
C)
C6H5 89.9 269
p-NO2C6H4 93.6 271
2’-furyl 91.9 262
5’-nitro-2’-furyl 93.3 265
2’-thienyl 90.6 268-269
5’-nitro-2’-thienyl 91.8 270
2’,2’’-bithienyl-5’-yl 93.6 258-259
5’’-nitro-2,2’-bithienyl-5’-yl 57.2 274
p-CH3OC6H4 97.8 242-243
p-(CH3)2NC6H4 98.4 244
p-(ClCH2CH2)2NC6H4 65 205
Tài liệu [5] trình bày kết quả tổng hợp có hệ thống dẫn xuất N-thế của
hydrazide 2-methylquinoline-4-carboxylic và khảo sát phổ UV, IR, 1
H-NMR, MS
cũng như thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm trên các đối tượng E.coli,
Paeruginosa, B.subtillis, S.aureus, Asp.niger, E.oxysporum và C.albicans. Đa số các
chất được khảo sát đều thể hiện hoạt tính đối với một số loại khuẩn hay nấm nhất định.
Với mục đích phát triển hướng nghiên cứu về các hợp chất là dẫn xuất của acid
2-methylquinoline-4-carboxylic, chúng tôi tiến hành tổng hợp acid 2-methylquinoline-
4-carboxylic xuất phát từ isatin và acetone dựa trên phản ứng Pfitzinger. Từ đó,
chuyển hóa các bước tiếp theo thành ester, hydrazide và các dẫn xuất hydrazide N-thế,
dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,4-triazole với mong muốn các hợp chất thu được có nhiều
hoạt tính sinh học có giá trị.

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
II.1 SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM
Các hợp chất được tổng hợp theo sơ đồ phản ứng:
N
H
O
O
CH3COCH3
N CH3
COOH
C2H5OH
N CH3
COOC2H5
(1) (2)
NH2H2N
N CH3
CONHNH2
(3)
CHO
OCH3
NH N C
H
O
N
H3C
OCH3
(5)
(4)
(6)
NN
N
NH2
SH
N
H3C
NHN
N S
N
H3C
1) CS2/KOH
3) CH3COOH
2) N2H4
NCS1)
2) NaOH
3) CH3COOH
H2SO4
II.2 TỔNG HƠP CÁC CHẤT
II.2.1 Tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (1)
 Phương trình phản ứng:
N
H
O
O CH3
CH3
O
N
COOH
CH3
(1)
1) KOH
2) HCl
+ + H2O

 Hóa chất:
+24g isatin
+150ml kiềm- rượu 33% (C2H5OH: H2O = 2: 1)
+100ml acetone
+Dung dịch HCl (1:1)
 Cách tiến hành:
Cho vào bình cầu 500ml: 24 isatin, 150ml kiềm- rượu 33% và khuấy ở nhiệt độ
thường cho tan hết. Sau đó cho tiếp 100ml acetone. Đun và khuấy hỗn hợp trên máy
khuấy từ trong thời gian 8 giờ với nhiệt độ khoảng 130-1500
C.
Để nguội, acid hóa hỗn hợp sản phẩm bằng HCl (1:1). Lọc kết tủa tách ra và
rửa lại bằng nước lạnh. Kết tinh lại trong ethanol, thu được chất rắn dạng bột màu
trắng có nhiệt độ nóng chảy 238-2400
C, tài liệu [22] 238-2400
C.
Hiệu suất : 63%
II.2.2 Tổng hợp ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate ( 2)
N
COOH
CH3
+ C2H5OH
H2SO4
N
COOC2H5
CH3
+ H2O
(2)(1)
 Hóa chất:
+10g acid 2-methylquinoline-4-carboxylic(1)
+130ml ethanol
+13ml H2SO4 đậm đặc
+Dung dịch Na2CO3
Cho vào bình cầu 500ml: 10g acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (1), 130ml
ethanol. Đun nóng cho tan hết rồi để nguội và thêm từ từ 13ml H2SO4 98% đồng thời

giữ cho bình phản ứng không nóng lên. Đun và khuấy hỗn hợp trên máy khuấy từ
trong thời gian 8 giờ với nhiệt độ khoảng 130-1500
C. Sau đó, cất bớt ancol dư.
Xử lý hỗn hợp bằng nước đá (bên ngoài cũng làm lạnh bằng nước đá), trung
hòa hỗn hợp bằng dung dịch Na2CO3 đến khi hết sủi bọt khí. Lọc kết tủa tách ra và rửa
lại nhiều lần bằng nước lạnh. Kết tinh lại sản phẩm bằng hỗn hợp ethanol: nước
(tỷ lệ 1:1), thu được chất rắn dạng tinh thể hình kim, màu trắng, nóng chảy ở 76-770
C,
tài liệu [10] 770
C. Theo tài liệu [23] thì hợp chất này kém bền với nhiệt và phân hủy ở
152.90
C.
Hiệu suất: 55%
II.2.3 Tổng hợp 2-methylquinoline-4-carbohydrazide ( 3)
N CH3
COOC2H5
+ H2N NH2
N CH3
CONHNH2
+ C2H5OH
(3)(2)
 Hóa chất:
+7g ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate (2)
+ 50ml ethanol
+5ml hydrazine 80% (d=1,03)
Cho 7g ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate (2)vào bình cầu 500ml. Thêm
dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun nhẹ đến khi tan hết. Để nguội, thêm
ethanol lần hai để hòa tan hoàn toàn chất rắn.
Cho hydrazine vào bình cầu, lượng hydrazine cho vào gấp 3-4 lần lượng cần
dùng theo lý thuyết. Ở đây chúng tôi dùng 5ml; cho vào bình cầu 3 lần mỗi lần 1/3
lượng và cách đều thời gian. Đun cách thủy trong 8 giờ.

Để nguội sản phẩm, chờ kết tinh. Lọc lấy chất rắn. Kết tinh lại bằng ethanol,
thu được chất rắn dạng bột màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 176-1780
C, tài liệu [10]
1780
C.
Hiệu suất: 31%
II.2.4 Tổng hợp N’
-(4-methoxybenzylidene)-2-methylquinoline-4-carbohydrazide (4)
N CH3
CONHNH2
(3)
+
CHO
OCH3
NH N C
H
O
N
H3C
OCH3
(4)
+H2O
 Hóa chất:
+1.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) (5mmol)
+20ml ethanol
+0.67g p-methoxybenzaldehyde (5mmol)
Cho 1.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) vào bình cầu 50ml. Thêm
dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun nhẹ đến khi tan hết. Cho tiếp 0.67g
p-methoxybenzaldehyde và đun hồi lưu trong thời gian 4 giờ.
Để nguội sản phẩm, chờ kết tinh. Lọc lấy chất rắn. Kết tinh lại bằng ethanol,
thu được chất rắn dạng bột màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 222-2230
C, tài liệu [10]
225.20
C, tài liệu [5] 228.50
C.
Hiệu suất: 37.42%
II.2.5 Tổng hợp 4-amino-5-(2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol (5)

N CH3
CO-NH-NH2
+ CS2 + KOH
N
CH3
O
N
H
H
N S
S
K
+ H2O
(3)
N
CH3
O
N
H
H
N S
S
K
+ N2H4
N
CH3
N
NN
S
NH2
K
N
CH3
N
NN
S
NH2
K
+ CH3COOH
N
CH3
N
NN
SH
NH2
+ CH3COOK
(5)
+H2O + H2S
 Hóa chất:
+2.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) (0.01mol)
+20ml ethanol
+0.56g KOH (0.01mol)
+0.50ml CS2
+5ml N2H4 80%
+CH3COOH đậm đặc
+Diethyl ether
Cho vào cốc 100ml 2.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) và 0.56g
KOH, hòa tan hoàn toàn trong ethanol, thêm 0.50ml CS2và khuấy ở nhiệt độ thường
khoảng 30 phút. Lọc lấy chất rắn, rửa bằng ether.
Đun chất rắn vừa thu được ở trên với 5ml N2H4 80% trong bình cầu 50ml trong
3 giờ. Để nguội, acid hóa bằng acid acetic đặc đến pH=6-7. Lọc kết tủa, kết tinh bằng

ethanol: dioxane (tỷ lệ 1:1), thu được chất rắn dạng bột màu vàng có nhiệt độ nóng
chảy 240-2420
C.
II.2.6 Tổng hợp 3-(2-methylquinolin-4-yl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-5-thione (6)
N CH3
CONHNH2
(3)
+ NCS
N CH3
CONHNHCSNHC6H5
N
CH3 O
N
CH3
N
NH
NH
N
NH
N
S
C6H5
S
C6H5
N CH3
CONHNHCSNHC6H5
+ NaOH
+ CH3COOH
(6)
+ H2O
Na+
N
CH3 O N
NH
NH
S
C6H5
Na+
+ CH3COONa + H2O
 Hóa chất:
+1.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) (5mmol)
+20ml ethanol
+0.68g phenylisothiocyanate (5mmol)
+20ml dung dịch NaOH 2M
+CH3COOH đậm đặc
Cho 1.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3)vào bình cầu 50ml. Thêm
dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun nhẹ đến khi tan hết. Cho tiếp 0.68g
phenylisothiocyanate và đun hồi lưu trong thời gian 2 giờ.

Lọc lấy chất rắn, đun trong 20ml dung dịch NaOH 2M trong 3 giờ. Để nguội,
acid hóa bằng acid acetic đặc. Lọc kết tủa tách ra, kết tinh lại bằngethanol, thu được
chất rắn dạng bột màu vàng nhạt có nhiệt độ nóng chảy 248-250o
C.
II.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ
II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy
Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy
SMP3 tại phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ- Khoa Hóa- Trường ĐH Sư Phạm TP Hồ Chí
Minh.
II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo
Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hóa- Trường
ĐH Sư Phạm TP Hồ Chí Minh.
II.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton ( 1
H-NMR)
Phổ 1
H-NMR của một số chất được ghi trên máy Bruker NMR Avance
500MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt
nhân- Viện Hóa học- Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội hoặc Phòng Phổ
cộng hưởng từ hạt nhân, Trường ĐHKH Tự nhiên, ĐHQG Thành phố Hồ Chí Minh.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
III.1 TỔNG HỢP ACID 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLIC (1)
3.1.1 Phương trình phản ứng
N
H
O
O
+ KOH
NH2
COOK
O
NH2
COOK
O
+
CH3
CH3
O N
COOK
CH3
N
COOK
CH3
+ HCl
N
COOH
CH3
+ KCl
(1)
+ 2H2O
3.1.2 Cơ chế phản ứng
Theo mô tả trong tài liệu [3], phản ứng Pfitzinger giữa isatin và acetone khi có
mặt của tác nhân nucleophile mạnh (KOH) xảy ra như sau:

N
H
O
O
KOH
C
O
CO-
O
NH2
K+
CH3COCH3
-H2O
N
CH2H3C
O
O O- K+
H
NH
CH2H3C
O
O O- K+
N
CH2H3C
O
O O- K+
+ H+
-H2O
N
COO-
CH3
K+
H+
N
COOH
CH3
3.1.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng
Nồng độ KOH giữ vai trò quyết định hiệu suất phản ứng Pfitzinger. Theo [6] thì
có thể dùng dung dịch kiềm- rượu 33% (tỉ lệ ethanol: nước = 2:1), hỗn hợp phản ứng
được đun và khuấy trên máy khuấy từ trong thời gian 48 giờ. Trong khi đó, theo [22]
thì dùng dung dịch KOH 33% và đun hồi lưu hồi lưu cách thủy trong 8 giờ. Chúng tôi
đã thực hiện cả hai cách và nhận thấy nên tiến hành theo tài liệu [6] nhưng chỉ vừa
khuấy vừa đun khoảng 10 giờ, hiệu suất phản ứng đạt cao hơn. Tỉ lệ acetone và isatin
cũng có ý nghĩa quan trọng, vì acetone dễ bay hơi nên lượng acetone dùng nên gấp
nhiều lần so với lượng cần theo lý thuyết; ở đây chúng tôi dùng acetone gấp khoảng 8
lần isatin.
Sau khi phản ứng kết thúc, chúng tôi đã làm lạnh hỗn hợp phản ứng nhưng
muối của acid carboxylic không tách ra. Do vậy chúng tôi tiến hành acid hóa hỗn hợp
phản ứng bằng acid HCl (1:1). Kết tủa tách ra, lọc và rửa nhiều lần bằng nước lạnh để
loại tạp chất vô cơ. Tuy nhiên, khi acid hóa ta không nên cho quá dư acid vì vòng

quinoline có tính base sẽ phản ứng với HCl và tan trong dung dịch; khi làm thực
nghiệm chúng tôi đã acid hóa tới pH=5-5,5.
3.1.4 Sản phẩm
Sản phẩm thu được là chất rắn dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy
238-2400
C, phù hợp với tài liệu [22].
 Phổ IR (xem phụ lục 1)
Trên phổ IR của hợp chất (1) chúng tôi nhận thấy:
- Xuất hiện đám vân hấp thụ tù và rộng ở vùng 3000-3600cm-1
có đỉnh ở
3416cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –OH.
- Xuất hiện vân hấp thụ ở 1670cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm
>C=O của acid thơm.
- Ngoài ra, còn xuất hiện các vân hấp thụ đặc trưng ở vùng 3000-3100cm-1
(Csp2-H); 2918cm-1
(Csp3-H); 1600cm-1
, 1504cm-1
(C=Cthơm, C=N).
 Phổ 1
H-NMR (xem phụ lục 2,3). Vị trí các nguyên tử hidro được đánh số như
sau:
Trên phổ 1
H-NMR, dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin và cường độ
của các tín hiệu hấp thụ, chúng tôi quy kết như sau:
- Tín hiệu dạng singlet có cường độ tương đối bằng 3H, xuất hiện trong vùng
trường mạnh với độ dịch chuyển hóa học δ=2.71ppm được quy kết cho H2a
.
- Năm tín hiệu đều có cường độ tương đối bằng 1H xuất hiện ở vùng trường yếu
với độ dịch chuyển hóa học lần lượt là δ=8.61ppm, δ=8.00ppm, δ=7.82ppm,
δ=7.77ppm, δ=7.63ppm. Trong đó, tín hiệu ở δ=7.82 ở dạng singlet được quy
kết cho H3
do H3
không có tương tác spin-spin với các proton khác.
N
COOH
CH3
1
2
3
45
6
7
9
2a
8

- Hai tín hiệu ở δ=8.61ppm và δ=8.00ppm được quy lần lượt cho H8
và H5
vì các
tín hiệu này đều ở dạng doublet phù hợp với sự tương tác spin-spin với H7
và
H6
tương ứng, có hằng số tách spin-spin đều là 3
J=8.5Hz.
- Hai tín hiệu dạng doublet-doublet-doublet xuất hiện ở δ=7.77ppm và
δ=7.63ppm được quy kết lần lượt cho H6
và H7
. Các tín hiệu này ở dạng
doublet-doublet-doublet vì ngoài tương tác với proton trên hai carbon kề bên
(vị trí ortho-) còn có thể xảy ra sự tương tác xa với các proton ở vị trí meta- với
chúng. Hằng số tách có giá trị như nhau là 3
J=7.5Hz và 4
J=1.0Hz.
Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và việc phân tích phổ IR, phổ
1
H-NMR chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất acid 2-methylquinoline-
4-carboxylic (1).
III.2 TỔNG HỢP ETHYL 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLATE (2)
III.2.1 Phương trình phản ứng
N
COOH
CH3
+ C2H5OH
H2SO4
N
COOC2H5
CH3
+ H2O
(2)(1)
III.2.2 Cơ chế phản ứng
Phản ứng ester hóa với xúc tác acid vô cơ mạnh và alcol là bậc I nên xảy ra theo
chế thế nucleophile tại >C=O, phân cắt acyl-oxy

N
HO O
CH3
H
N
HO OH
CH3
C2H5 OH
N
HO
OH
CH3
O
H
C2H5
-H
N CH3
OC2H5O
N
HO
OH
CH3
O
C2H5
N
HO
OH2
CH3
O
C2H5
-H
+H
-H2O
III.2.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng
Chất xúc tác thường sử dụng là H2SO4 đậm đặc vì acid này vừa có tác dụng
proton hóa carbon carboxyl, vừa có tác dụng hút nước sinh ra làm phản ứng chuyển
dịch về phía bên phải, thuận lợi cho phản ứng ester hóa xảy ra (vì phản ứng ester hóa
là phản ứng thuận nghịch).Nhiệt độ có ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ phản ứng, sự tăng
nhiệt độ làm tăng tốc độ phản ứng. Tuy nhiên nhiệt độ không được quá cao vì H2SO4
sẽ oxy hóa chất phản ứng.
Dùng dư chất tham gia phản ứng để tạo nhiều ester, cụ thể là dùng dư ethanol vì
ngoài vai trò là chất tham gia phản ứng ethanol còn là dung môi cho phản ứng.

Giai đoạn xử lý sau khi ester hóa cũng ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng. Để
thu được ester, chúng tôi đã cất bớt alcol dư, xử lý hỗn hợp bằng nước đá. Sau đó
trung hòa hỗn hợp bằng dung dịch Na2CO3. Kết tủa tách ra. Dung dịch Na2CO3 không
chỉ trung hòa acid H2SO4 mà còn cho dư để nếu còn lẫn acid 2-methylquinoline-4-
carboxylic chưa phản ứng thì acid sẽ bị hòa tan. Khi lọc sản phẩm cần rửa kết tủa lại
nhiều lần bằng nước lạnh để loại bỏ các tạp chất vô cơ bị lẫn vào.
III.2.4 Sản phẩm
Sản phẩm thu được là chất rắn kết tinh dưới dạng tinh thể hình kim màu trắng,
nóng chảy ở nhiệt độ 76-770
C, phù hợp với tài liệu [10] 77 0
C. Tài liệu [23] cho biết
hợp chất (2) là chất kém bền nhiệt và phân hủy ở 152.90
C
Nghiên cứu phổ hồng ngoại của (2), chúng tôi nhận thấy:
- Không còn đám vân hấp thụ tù và rộng ở vùng 3000-3600cm-1
đặc trưng cho
dao động hóa trị của nhóm –OH, chứng tỏ không còn nhóm –OH.
- Xuất hiện vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm >C=O ester ở
1720cm-1
, cao hơn so với hợp chất acid (1) (1670cm-1
), phù hợp với sự chuyển
hóa từ acid thành ester theo tài liệu [14].
- Ngoài ra, còn có các vân hấp thụ đặc trưng như 3000-3100cm-1
(Csp2-H);
2982cm-1
, 2920cm-1
(Csp3-H); 1589cm-1
, 1504cm-1
(C=Cthơm, C=N).
 Phổ 1
H-NMR (xem phụ lục 5,6). Vị trí các nguyên tử hidro được đánh số như
hình sau:
Nghiên cứu phổ 1
H-NMR của hợp chất (2), chúng tôi thấy các tín hiệu có cường
độ tương đối hoàn toàn phù hợp với số lượng proton trong hợp chất (2). Dựa vào độ
dịch chuyển hóa học, cường độ tương đối và hình dạng tín hiệu chúng tôi quy kết như
sau:
N
COO-CH2-CH3
CH3
1
2
3
45
6
7
9 10 11
2a
8

- Ở vùng trường mạnh, tín hiệu có cường độ tương đối bằng 3H với độ dịch
chuyển hóa học δ=2.72ppm ở dạng singlet được quy kết cho H2a
.
- Tín hiệu cũng có cường độ tương đối bằng 3H dạng triplet độ dịch chuyển hóa
học δ=1.39ppm được quy kết cho H11
. Tín hiệu có độ dịch chuyển hóa học là
δ=4.45ppm, dạng quartet có cường độ tương đối bằng 2H được quy cho H10
.
Do hiệu ứng rút electron mạnh của nguyên tử oxi kề bên làm cho tín hiệu của
–CH2 dịch chuyển về vùng trường yếu. Hệ số tương tácspin-spin giữa –CH2 và
–CH3 là J=7.0Hz.
- Năm tín hiệu có cường độ tương đối đều bằng 1H xuất hiện ở vùng trường yếu
với độ dịch chuyển hóa học lần lượt là δ=8.52ppm, δ=8.01ppm, δ=7.82ppm,
δ=7.79ppm, δ=7.66ppm.Trong đó, tín hiệu ở δ=7.82 ở dạng singlet được quy
kết cho H3
.
- Hai tín hiệu ở δ=8.52ppm và δ=8.01ppm được quy lần lượt cho H8
và H5
vì các
tín hiệu này đều ở dạng doublet phù hợp với sự tương tác spin-spin lần lượt với
H7
và H6
, hằng số tách spin-spin lần lượt là 3
J=8.0Hz và3
J=8.5Hz.
và H7
. Hằng số tách đều là 3
J =8.0Hz
và 4
J=1.0Hz
1
H-NMR chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất ethyl 2-methylquinoline-
4-carboxylate (2).
III.3 TỔNG HỢP 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOHYDRAZIDE (3)
N CH3
COOC2H5
+ H2N NH2
N CH3
CONHNH2
+ C2H5OH
(3)(2)

Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế lưỡng phân tử SN2, tác nhân nucleophile là
nguyên tử nitơ trong hydrazine với đôi điện tử tự do:
O
C2H5O
+
H2N NH2
N CH3 N CH3
OC2H5
NH2 OH2N
N CH3
OC2H5
NH OH2N
-C2H5OH
N CH3
NH OH2N H
Phản ứng xảy ra thuận lợi trong môi trường kiềm yếu. Vì trong môi trường acid
thì hydrazine sẽ bị proton hoá làm giảm tính nucleophile và ester cũng bị thuỷ phân
một phần làm giảm hiệu suất phản ứng. Còn nếu phản ứng thực hiện trong môi trường
kiềm mạnh thì ester sẽ dễ dàng bị thuỷ phân làm mất một lượng lớn ester, giảm hiệu
suất phản ứng. Dùng lượng dư hydrazine gấp 3-4 lần so với lượng cần thiết để chuyển
hoá hết ester thành hydrazide, đồng thời nhằm duy trì môi trường kiềm yếu cho phản
ứng nên cho hydrazide vào từ từ (chia làm 3 đợt cho vào bình phản ứng để tránh môi
trường quá kiềm).
Hyrazide tạo thành tan rất tốt trong dung môi ethanol nên ta có thể cất bớt
ethanol và làm lạnh để sản phẩm mau kết tinh.
Sản phẩm thu được là chất rắn dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy
176-1780
C, phù hợp với tài liệu [10] 1780
C.

Phổ IR cho các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của các liên kết
trong phân tử của một hydrazide như sau:
- Xuất hiện ba mũi tín hiệu lần lượt ở 3364cm-1
, 3198cm-1
và 3042cm-1
chứng tỏ
sự xuất hiện của nhóm –NH và –NH2 trong phân tử.
- Vân hấp thụ ở 1624cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm >C=O; vân
này giảm so với >C=O trong hợp chất ester do nitơ có độ âm điện nhỏ hơn oxy
nên khả năng giữ cặp electron kém hơn oxy, tham gia vào liên hợp tốt hơn từ đó
làm tăng cấu trúc cộng hưởng C+
-O-
của liên kết đôi C=O. Vì thế, vân hấp thụ
này dịch chuyển về vùng có tần số thấp hơn.
- Các vân phổ của Csp2-H có thể đã bị chập vào các tín hiệu của –NH, -NH2.
Ngoài ra, còn có các vân hấp thụ đặc trưng như 2842cm-1
(Csp3-H); 1595cm-1
,
1557cm-1
(C=Cthơm, C=N).
 Phổ 1
H-NMR (xem phụ lục 8,9,10,11). Vị trí các nguyên tử hidro được đánh
số như hình sau:
Dựa vào độ dịch chuyển hóa học, sự tách spin-spin và cường độ các tín hiệu,
chúng tôi quy kết như sau:
- Tín hiệu xuất hiện ở vùng trường mạnh tại δ=3.24ppm cường độ 3H ở dạng
singlet được quy kết cho H2a
.
- Tín hiệu với cường độ tương đối bằng 1H cũng ở dạng singlet xuất hiện
ởδ=9.75 được quy cho proton của –NH, tín hiệu cường độ tương đối bằng 2H
dạng singlet ở δ=4.52ppm được quy cho hai proton –NH2, ở đây không có sự
tương tác spin-spin giữa –NH và –NH2 do sự trao đổi nhanh proton làm cho
tương tác spin-spin bị loại bỏ thường gặp trong các nhóm –NH, -OH…
N
CO- NH-NH2
CH3
1
2
3
45
6
7
9
2a
9a 9b
8

- Ở vùng trường yếu xuất hiện năm tín hiệu đều có cường độ tương đối bằng 1H,
độ dịch chuyển hóa học lần lượt là δ=7.96ppm, δ=7.81ppm, δ=7.57,
δ=7.40ppm, δ=7.24ppm được quy cho các proton của vòng quinoline. Trong
đó, tín hiệu ở dạng singlet có độ dịch chuyển hóa học δ=7.24ppm được quy kết
cho H3
.
- Hai tín hiệu ở δ=7.96ppm và δ=7.81ppm được quy kết cho H8
và H5
. Cả hai tín
hiệu đều có dạng doublet. Hằng số tách spin-spin của cả hai tín hiệu có cùng giá
trị 3
J=10.0Hz.
- Hai tín hiệu xuất hiện ở δ=7.57ppm và δ=7.40ppm được quy kết cho H6
và H7
.
Hai tín hiệu này đều có dạng doublet-doublet-doublet. Hằng số tách spin-spin
của cả hai tín hiệu đều là 3
J=10.0Hz và 4
J=2.0Hz.
1
H-NMR chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất 2-methylquinoline-4-
carbohydrazide (3).
III.4 TỔNG HỢP N’-(4-METHOXYBENZYLIDENE)-2-ETHYLQUINOLINE-4-
CARBOHYDRAZIDE (4)
N CH3
CONHNH2
(3)
+
CHO
OCH3
NH N C
H
O
N
H3C
OCH3
(4)
+H2O
Phản ứng xảy ra theo 2 giai đoạn:
Đầu tiên, phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile (AN) vào nhóm
carbonyl của dẫn xuất benzaldehyde, tác nhân nucleophile là đôi điện tử tự do trên
nguyên tử nitơ của phân tử hydrazide. Tiếp theo, xảy ra sự tách nước tạo thành sản
phẩm.

HN NH2
O
N
H3C
+
H
O
Ar
N N
O
N
H3C
C Ar
H H
H
H
O
Ar = OCH3
N N
O
N
H3C
C Ar
H H H
OH
N N
O
N
H3C
C Ar
H H
-H2O
Cần hòa tan hoàn toàn hydrazide trong ethanol để tạo thành dung dịch trong
suốt, khi đó ta dễ dàng nhận thấy phản ứng xảy ra nhờ dung dịch phản ứng bị vẩn đục
hoặc tạo thành kết tủa ngay trong dung dịch. Sau phản ứng cần chờ sản phẩm kết tinh
hoàn toàn.
Kết tinh lại trong dung dịch thích hợp, cô bớt dung dịch và làm lạnh để sản
phẩm tách ra hoàn toàn.
Sản phẩm (4) thu được là chất rắn dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy
222-2230
C (tài liệu [10] 225,20
C, tài liệu [5] 228,50
C).
Trên phổ hồng ngoại của hợp chất (4)có sự biến đổi các vân hấp thụ so với hợp
chất (3), chứng tỏ sự tạo thành hợp chất mới:
- Xuất hiện vân hấp thụ hơi tù ở 3209cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của
nhóm –NH, không có sự tách đôi chứng tỏ không còn nhóm –NH2.
- Vân hấp thụ ở 1649cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị >C=O. So với hợp chất
hydrazide (3), vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm >C=O dịch
chuyển về tần số cao hơn là do sự liên hợp cặp điện tử tự do trên nguyên tử nitơ
về phía liên kết >C=O giảm vì một phần điện tử bị liên hợp về phía liên kết
C=N kề bên.

- Các vân đặc trưng khác như 3038cm-1
(Csp2-H); 2961cm-1
, 2837cm-1
(Csp3-H);
1606cm-1
, 1541cm-1
(C=C, C=N).
Kết quả hoàn toàn phù hợp với dữ liệu về phổ IR của hợp chất N’-(4-
methoxybenzylidene)-2-methylquinoline-4-carbohydrazide đã được mô tả trong tài
liệu [5].
 Phổ 1
H-NMR (xem phụ lục 13, 14)
Trên phổ 1
H-NMR của hợp chất (4) (xem hình 1) xuất hiện hai bộ tín hiệu. Độ
chuyển dịch hóa học khá phù hợp với mô tả trong tài liệu [5], tuy nhiên tài liệu [5]
chưa cung cấp những đặc trưng về hình dạng tín hiệu do tương tác spin-spin cũng như
vấn đề về sự tồn tại hai dạng đồng phân hỗ biến syn-anti. Để thuận tiện cho việc theo
dõi, chúng tôi trình bày kết quả quy kết phổ 1
H-NMR của (4) dưới dạng bảng sau đây:
Bảng 2: Các tín hiệu trên phổ 1
H-NMR của hợp chất (4)
Vị trí Tín hiệu (δ, ppm)
2a
(3H)
2.722(3.069H, singlet)
2.707(0.873H, singlet)
3
(1H)
7.610 (1.000H, singlet)
7.446(0.320H, singlet)
5
(1H)
8.010 (1.000H, doublet, 3
J=8.0Hz)
7.736(0.315H, doublet)
6
(1H)
7.784 (1.404H, doublet-doublet-doublet)
7
(1H)
8
(1H)
8.120(1.037H, doublet, 3
J=8.5Hz)
8.000(0.300H, doublet)
9
(1H)
12.020 (1.333H, broad)
10
(1H)
8.278 (1.000H, singlet)
8.001(0.335H, singlet)
11 và 15 7.720(2.000H, doublet, 3
J=8.5Hz)
NH N CH OCH3
O
N
H3C
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10
2a
11 12
13
1415

Cường độ hai bộ tín hiệu trên có tỷ lệ 1:3. Sự xuất hiện hai bộ tín hiệu có thể
giải thích là do sự xuất hiện cân bằng hai cấu trạng syn/anti ở liên kết –C(O)-NH- đã
được thấy trong một số dãy hydrazide-hydrazone có chứa vòng benzothiazole [1].
N
CH3
N
O
H
N C
H
OCH3
N
CH3
N
O
H
N C
H
OCH3
Hình 1: Phổ1
H-NMR của hợp chất N’-(2-(methoxybenzylidene)-2-methylquinoline-
4-carbohydrazide (4)
(2H) 7.120(0.665H, doublet, 3
J=8.5Hz)
13
(3H)
3.825 (3.052H, singlet)
3.692(0.945H, singlet)
12 và 14
(2H)
7.040(2.007H, doublet, 3
J=8.5Hz)
6.810(0.620H, doublet, 3
J=8.5Hz)
NH N CH OCH3
O
N
H3C
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10
2a
11 12
13
1415

III.5 TỔNG HỢP 4-AMINO-5-(2-METHYLQUINOLIN-4-YL)-1,2,4-RIAZOLE-
3-THIOL (5)
Chúng tôi áp dụng phương pháp thông thường là từ hydrazide (3) tạo thành hợp
chất (5) qua hai giai đoạn phản ứng. Giai đoạn 1: tạo muối dithiocarbazate qua phản
ứng giữa (3) với CS2 khi có mặt KOH. Giai đoạn 2: khép vòng muối semicarbazate
với hidrazine để tạo thành dị vòng 1,2,4-triazole. Đây là phương pháp phổ biến để tạo
dị vòng 4-amino-1,2,4-triazole [17].
N CH3
CO-NH-NH2
+ CS2 + KOH
N
CH3
O
N
H
H
N S
S
K
+ H2O
(3)
N
CH3
O
N
H
H
N S
S
K
+ N2H4
N
CH3
N
NN
S
NH2
K
N
CH3
N
NN
S
NH2
K
+ CH3COOH
N
CH3
N
NN
SH
NH2
+ CH3COOK
(5)
+ H2O + H2S
Phản ứng xảy ra qua hai giai đoạn:
Giai đoạn 1: Tạo muối Kali 2-(2-methylquinoline-4-carbonyl)hydrazinecarbodithioate

N
CH3
N
CH3
O
N
H
H2
N S
S
N
H
O
NH2
+ S C S
N
CH3
O
N
H
H
N SH
S N
CH3
O
N
H
H
N S
S
KOH
K
Giai đoạn 2: Xảy ra sự đóng vòng tạo sản phẩm
N
CH3
O
N
H
H
N S
S
K
H2N NH2+
N
CH3
O
N
H
H
N
S K
H2
N
S
NH2
- KHS
N
CH3
O
N
H
NH
SHN
NH2
N
CH3
N
H
NH
NO
H2N
S
- H+
N
CH3
N
H
NH
NHO
H2N
S
N
CH3
N
NH
N
H2N
S
+ H+ - H2O

N
CH3
N
N
N
H2N
SH
Ở giai đoạn 1, phản ứng xảy ra rất nhanh. Vì vậy, cần dùng máy khuấy từ để
tránh hỗn hợp phản ứng dễ đặc quánh. Nếu hỗn hợp quá đặc, không khuấy được nữa
thì thêm từ từ ethanol tuyệt đối vào. Lượng ethanol không nên dùng quá dư vì sản
phẩm có thể bị hoà tan một phần. Do sản phẩm dễ tan trong nước nên cần dùng KOH
và ethanol thật khan để không bị mất sản phẩm. Khi lọc sản phẩm cần phải dùng
diethyl ether rửa sản phẩm cho sạch, loại hết CS2 dư, để phản ứng chuyển hoá kế tiếp
được thuận lợi.
Ở giai đoạn 2, để phản ứng đạt hiệu suất cao cần chú ý không thực hiện phản
ứng ở nhiệt độ quá cao (không đun sát bếp điện) do hydrazine sẽ bị bay hơi và dễ xảy
ra hiện tượng lưu huỳnh hoá.
Sau khi acid hoá dung dịch sau phản ứng cần có thời gian làm lạnh để sản phẩm
tách ra hết. Do sản phẩm vừa có nhóm -NH2 vừa có nhóm -SH nên dễ tan trong dung
dịch quá acid hay quá kiềm. Vì vậy, sau khi lọc cần thử acid hoá và kiềm hoá nước lọc
để xem còn sản phẩm tách ra nữa không.
Sản phẩm (5) thu được là chất rắn dạng bột màu vàng, nhiệt độ nóng chảy
240-2420
C.
Trên phổ hồng ngoại hợp chất (5) (xem hình 2) xuất hiện các vân hấp thụ đặc
trưng như sau:

- Không còn vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết >C=O, trong khi đó ở vùng
2500-2800cm-1
lại xuất hiện đám hấp thụ tù, rộng đặc trưng do dao động hóa trị
của nhóm -SH.
- Vân hấp thụ của –NH2 xuất hiện ở 3283cm-1
. Ngoài ra, còn có các vân như
1633cm-1
, 1604cm-1
, 1566cm-1
(C=C, C=N).
Hình 2: Phổ IR của hợp chất 4-amino-5-(2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol
(5)
 Phổ 1
H-NMR (xem phụ lục 16,17). Vị trí các nguyên tử hidro được đánh số
như hình sau:
Phổ 1
H-NMR của hợp chất (5) và (3) về tổng số lượng các proton cũng như
cường độ của mỗi tín hiệu đều như nhau, tuy nhiên đã có sự chuyển dịch các tín hiệu:
- Tín hiệu có cường độ tương đối bằng 2H ở dạng singlet với độ dịch chuyển hóa
học là δ=5.68ppm được quy kết cho H9
của nhóm –NH2. Tín hiệu có cường độ
NNNN
NN
NNHH22
SSHH
NN
HH33CC
11
22 33
44
55
6677
88
99
1100
22aa
NNNN
NN
NNHH22
SSHH
NN
HH33CC
11
22 33
44
55
6677
88
99
1100
22aa

tương đối bằng 1H xuất hiện tại δ=14.22ppm dạng singlet được quy cho H10
của nhóm –SH.
- Tín hiệu xuất hiện tại δ=2.73ppm ở dạng singlet với cường độ tương đối 3H
được quy kết cho H2a
.
- Ở vùng trường yếu xuất hiện năm tín hiệu đều có cường độ tương đối bằng 1H,
độ dịch chuyển hóa học lần lượt là δ=8.03ppm, δ=8.02ppm,δ=7.80, δ=7.78ppm,
δ=7.58ppm được quy cho các proton của vòng quinoline. Trong đó, tín hiệu ở
dạng singlet có độ dịch chuyển hóa học δ=7.80ppm được quy kết cho H3
.
- Hai tín hiệu ở δ=8.03ppm và δ=8.02ppm được quy kết cho H5
và H8
vì các tín
hiệu này đều ở dạng doublet phù hợp với sự tương tác spin-spin lần lượt với H6
và H7
, có hằng số tách spin-spin đều là 3
J=8.25Hz.
và H6
có hằng số tách spin-spin với giá trị
như nhau 3
J=7.0Hz và 4
J=1.0Hz.
1
H-NMR chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất 4-amino-5-(2-
methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol (5).
III.6 TỔNG HỢP 3-(2-METHYLQUINOLIN-4-YL)-4-PHENYL-1,2,4-IAZOLE-
5-THIONE (6)
Hợp chất (6) được tạo thành từ (3) cũng cần qua hai giai đoạn chuyển hóa: Tạo
phenylthiosemicarbazide thông qua phản ứng với phenylthiocyanate, sau đó khép vòng
bằng NaOH, tương tự phương pháp mà tác giả trong tài liệu [16] đã trình bày.
N CH3
CONHNH2
(3)
+ NCS
N CH3
CONHNHCSNHC6H5

N
CH3 O
N
CH3
N
NH
NH
N
NH
N
S
C6H5
S
C6H5
N CH3
CONHNHCSNHC6H5
+ NaOH
+ CH3COOH
(6)
+ H2O
Na+
N
CH3 O N
NH
NH
S
C6H5
Na+
+ CH3COONa + H2O
Đầu tiên, phản ứng diễn ra theo cơ chế cộng nucleophile (AN) vào nhóm
–N=C=S. Tác nhân thân hạch là đôi điện tử tự do trên hai nguyên tử nitơ của
hydrazide (3).
N
H3C
O
HN NH2
S C N C6H5
N
H3C
O
HN NH2 C
S
N C6H5
N
H3C
O
N
H
NH C
S
H
N C6H5
Với sự có mặt của –OH-
, xảy ra sự đóng vòng như sau:

N
H3C
O
H
N
NH
H-N
C6H5
S
+ OH-
- H2O
N
H3C
O
H
N
NH
N
C6H5
S
N
CH3 O
-OH-
N
CH3
N
NH
NH
N
NH
N
S
C6H5
S
C6H5
Không nên đun ở nhiệt độ quá cao vì vòng có thể bị phá hủy. Vì sản phẩm có
nhóm –NH sẽ dễ dàng tan trong môi trường kiềm , còn trong môi trường quá acid thì
sản phẩm cũng bị tan do vòng quinoline có tính base. Do đó, cần acid hóa đến pH= 6-7
và tốt nhất là nên làm lạnh để sản phẩm tách ra hoàn toàn.
Sản phẩm (6) thu được là một chất rắn dạng bột, màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng
chảy 248-2500
C.
Trên phổ IR của hợp chất (6) chúng tôi thấy:
- Không còn xuất hiện dao động hóa trị của liên kết >C=O nhưng thấy xuất hiện
đám vân hấp thụ tù ở 3057cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của –NH, điều
này cho thấy hợp chất tồn tại ở dạng thione, phù hợp với mô tả trong tài liệu
[14].

- Vân hấp thụ của Csp2-H có thể đã bị chập vào vân hấp thụ của -NH. Ngoài ra,
còn các vân hấp thụ tiêu biểu: 2853cm-1
(Csp3-H); 1609cm-1
, 1553cm-1
(C=C,
C=N), 1203cm-1
(C=S).
 Phổ 1
H-NMR (xem phụ lục 19, 20). Vị trí các nguyên tử hidro được đánh số
như sau để thuận tiện cho việc quy kết:
Trên phổ 1
H-NMR của hợp chất (6), dựa vào hình dạng các tín hiệu, độ dịch
chuyển hóa học cũng như cường độ tương đối của tín hiệu, chúng tôi quy kết như sau:
- Tín hiệu xuất hiện ở δ=14.42ppm với cường độ 1H và có dạng tù được quy kết
cho proton của –NH (H9
).
- Tín hiệu có cường độ tương đối 3H xuất hiện ở ở δ=2.55ppm có dạng singlet
được quy kết cho H2a
.
- Ở vùng nhân thơm, tín hiệu có cường độ 5H xuất hiện ở δ=7.31ppm được quy
kết cho năm proton của vòng phenyl.
- Tín hiệu có cường độ tương đối 1H, dạng singlet tại δ=7.46ppm được quy cho
H3
.
- Tín hiệu xuất hiện tại δ=7.93ppm, cường độ tương đối bằng 1H ở dạng doublet
(3
J=8.5Hz) được quy kết cho H5
; còn tín hiệu tại δ=7.92ppm, cũng có cường
độ tương đối 1H dạng doublet (3
J=9.0Hz) được quy cho H8
. Do hai tín hiệu này
rất sát nhau nên có sự chồng chập làm cho bề ngoài chúng có dạng triplet.
- Hai tín hiệu đều có cường độ tương đối bằng 1H, ở δ=7.52ppm (doublet-
doublet, 3
và δ=7.72ppm (doublet-doublet,
3
.
NNHHNN
NN
SS
NN
HH33CC
11
22 33
44
55
66
77
88 99
1100
22aa
1111
1122
1133
1144

1
H-NMR chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất 3-(2-methylquinolin-4-
yl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-5-thione (6).

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
Trong đề tài: “ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG
QUINOLINE, DẪN XUẤT CỦA ACID 2-METHYLQUINOLINE-4-
CARBOXYLIC”
Chúng tôi đã tổng hợp được 6 chất:
1) Acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (1)
2) Ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate (2)
3) 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3)
4) N’-(4-methoxybenzylidene)- 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (4)
5) 4-amino-5-(2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol (5)
6) 3-(2-methylquinolin-4-yl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-5-thione (6)
Các hợp chất tổng hợp đều được xác định các tính chất vật lý (trạng thái, màu
sắc, nhiệt độ nóng chảy...) và nghiên cứu cấu trúc phân tử qua phổ hồng ngoại IR,
1
H-NMR qua đó đã xác nhận cấu trúc của tất cả sáu hợp chất trên. Trong đó, hợp chất
(5) và (6) chưa thấy trong các tài liệu chúng tôi tham khảo.
Theo chúng tôi đề tài có thể phát triển theo một số hướng sau đây:
 Tiếp tục nghiên cứu các phổ (13
C-NMR, HSQC, HMBC, MS...) của các hợp
chất tổng hợp được.
 Tiến hành thăm dò một số hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được.
 Tiếp tục phát triển dãy các hợp chất hydrazide N-thế và chuyển hóa tiếp theo
tạo thành các hợp chất dị vòng oxadiazole và tiến hành thăm dò một số hoạt
tính sinh học của chúng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.Nguyễn Hữu Đĩnh, Hoàng Thị Huệ, Nguyễn Thị Kim Phương (2003). “Nghiên cứu
cấu trúc dãy hidrazit-hidrazone dẫn xuất của axit (1,3-Benzothiazol-2-
ylthio)axetic”. Tạp chí hóa học.T.41, số 4, 50-54.
2.Nguyễn Tiến Công, Đỗ Hữu Đức (2010).“Tổng hợp một số dẫn xuất của 7-hydroxy-
4-metylcoumarin chứa dị vòng 5 cạnh”.Tạp chí khoa học trường Đại học sư
phạm TP.HCM. T.24, 31-35.
3.Phan Thanh Sơn Nam (2010). Hóa dị vòng. NXBĐHQG TPHCM, 256-258,
283-286.
4.Trần Quốc Sơn (2010). Cơ sở hóa học dị vòng. NXBĐHSP, 198-211.
5.Trần Quốc Sơn, Nguyễn Bình Long, Phạm Thị Thu Hà (2001). “Tổng hợp và nghiên
cứu hiđrazit 2-metylquinolin-4-cacboxylic N-thế”.Tuyển tập công trình Hội
nghị khoa học và Công nghệ Hóa hữu cơ toàn quốc lần thứ 2, 24-28.
6.Nguyễn Ngọc Thanh. “Tổng hợp Hidrazit, Hidrazit N-thế của axit 2-hexylquinolin-
4-cacboxylic và axit 2-etylquinolin-4-cacboxylic”.Luận văn tốt nghiệp, ĐHSP
HÀ NỘI.
7.Anees A. Siddiqi, Jaya Dwivedi, Swapnil Sharma and Rajani Chauhan(2010).
“Synthesis and study of antimicrobial agent 3-(3-substituted-1H-indon-1-yl)-2-
phenylquinoline-4-carboxylic acid”.Der Pharmacia Lettre, 2(4): 116-125.
8.Arfan Ali Mohammed, E.V.S. Subrahmanyam(2010).“Synthesis, characterization
and antimicrobial activity of some substituted N’-arylidene-2-(quinolin-8-
yloxy)aceto hydrazides”.Acta Pharmaceutica Sciencia, 52: 169-180.
9.Balasubramanian Narasimhan, Pradeep Kumar, Deepica Sharma (2010). “Biological
activities of hydrazide derivatives in new millennium”.Acta Pharmaceutica
Sciencia. 52: 169-180.
10.R.S. Blenkaya, V.V. Lapachev and A.E. Lipkin(1975). “Synthhesis of nitrogen
derivatives of 2-substituted cinchoninic acids”. Pharmaceutical Chemistry
Journal, Vol.9, No.7, 433-436.
11.V.B. Brasyrinas, J.A. Andreyanova(1998).“Synthesis of quinoline-4-carboxyclic
acids and its derivatives”.Plenum Publishing Corpration.

12.Khalid Mohammed Khan, Sumayya Saied, Sumayya Saied, Uzma Rasool
Mughal....(2009).“Synthesis, Leishmanicidal and Enzyme Inhibitory Activities
of Quinoline-4-Carboxylic Acids”.Chem.Soc.Pak, Vol.31, No.5
13.Md. Mahbubul Hoque and Md. Rabiul Islam (2008). “Cytotoxicity study of some
indophenines and isatin derivatives”. Bangladesh J Pharmacol, 3: 21-26.
14. D.L. Pavia, G.M. Lampman, G.S. Kriz(2001).Introduction to spectrocopy(third
edition), Brooks/Cole Thomson Learning, 13-83.
15.Peng-Fei Xu, Zhi-Hui Zhang, Xin-Ping Hui, Zi-Yi Zhang and Rong-Liang
Zheng(2004). “Synthesis of triazoles, oxadiazoles and condensed heterocyclic
compounds containing Cinchophen and studies on biological activity of
representative compounds”. Journal of the Chinese Chemical Society,
51: 315-319.
16.Raafat M. Shaker(2006).“The chemistry of mercapto- and thione- substituted 1,2,4-
triazoles and their utility in heterocyclic synthesis”.ARKIVOC (ix), 59-112.
17. Raafat M. Shaker, Ashraf A. Aly (2006), “Recent trends in the chemistry of 4-
amino-1,2,4-triazole-3-thiones”, Phosphorus, Sulfur, and Silicon, Vol. 181,
2577-2613.
18.A.Shafiee, N.Tavasoli, Kh.Abdolahnegat and F.Kamal(1993). “Syntheses,
antibacterial and antifungal activities of 2-aryl-4-quinoline-carboxamide
derivatives”. J.Sci.I.R.Iran. Vol.4 No.2.
19.B. Shivarama Holla, K. Narayana Poojary, Bojia Poojary(2005). “Synthesis,
characterization and antibacterial activity studies on some fluorine containing
quinoline-4-carboxylic acids and their derivatives”.Indian Jounal of Chemistry.
Vol. 44B, 2114-2119.
20.Sudharshan Madapa, Zehra Tusi and Sanjay Batra(2008). “Advances in the
syntheses of quinoline and quinoline-annulated ring systems”. Current Organic
Chemistry,12,1116-1183.
21.M.G-A Shvekhgeimer(2004). “The Pfitzinger reaction”. Chemistry of Heterocyclic
Compounds. Vol. 40, No, 3.
22.M.N. Zemtsova, PL. Trakhtenberg, and M.V. Galkina(2003).“A Procedure for
Preparation of 2-Methylquinoline-4-carboxylic”.Ruaaian Jounal of Organic
Chemistry. Vol 39. No. 12, 1803.
23. http://www.weiku.com/chemicals/7120-26-5.html.

PHỤ LỤC
Phụlục1:PhổIRcủaacid2-methylquinoline-4-carboxylic(1)
N
COOH
CH3
1
2
3
45
6
7
9
2a
8

Phụlục2:Phổ1
H-NMRcủaacid2-methylquinoline-4-carboxylic(1)
N
COOH
CH3
1
2
3
45
6
7
9
2a
8

Phụlục3:Phổ1
H-NMRdãnrộngcủaacid2-methylquinoline-4-carboxylic(1)
N
COOH
CH3
1
2
3
45
6
7
9
2a
8

Phụlục4:PhổIRcủaethyl2-methylquinoline-4-carboxylate(2)
N
COO-CH2-CH3
CH3
1
2
3
45
6
7
91011
2a
8

Phụlục5:Phổ1
H-NMRcủaethyl2-methylquinoline-4-carboxylate(2)
N
COO-CH2-CH3
CH3
1
2
3
45
6
7
91011
2a
8

Phụlục6:Phổ1
H-NMRdãnrộngcủaethyl2-methylquinoline-4-carboxylate(2)
N
COO-CH2-CH3
CH3
1
2
3
45
6
7
91011
2a
8

Phụlục7:PhổIRcủa2-methylquinoline-4-carbohydrazide(3)
N
CO-NH-NH2
CH3
1
2
3
45
6
7
9
2a
9a9b
8

Phụlục8:Phổ1
H-NMRcủa2-methylquinoline-4-carbohydrazide(3)
N
CO-NH-NH2
CH3
1
2
3
45
6
7
9
2a
9a9b
8

Phụlục9:Phổ1
H-NMRdãnrộngcủa2-methylquinoline-4-carbohydrazide(3)
N
CO-NH-NH2
CH3
1
2
3
45
6
7
9
2a
9a9b
8

Phụlục10:Phổ1
N
CO-NH-NH2
CH3
1
2
3
45
6
7
9
2a
9a9b
8

Phụlục11:Phổ1
N
CO-NH-NH2
CH3
1
2
3
45
6
7
9
2a
9a9b
8

Phụlục12:PhổIRcủaN’-(4-methoxybenzylidene)-2-methylquinoline-4-carbohydrazide(4)
NHNCHOCH3
O
N
H3C
1
2
3
4
5
6
7
8
910
2a
1112
13
1415

Phụlục13:Phổ1
H-NMRcủaN’-(4-methoxybenzylidene)-2-methylquinoline-4-carbohydrazide(4)
NHNCHOCH3
O
N
H3C
1
2
3
4
5
6
7
8
910
2a
1112
13
1415

Phụlục14:Phổ1
H-NMRdãnrộngcủaN’-(4-methoxybenzylidene)-2-methylquinoline-4-carbohydrazide(4)
NHNCHOCH3
O
N
H3C
1
2
3
4
5
6
7
8
910
2a
1112
13
1415

Phụlục15:PhổIRcủa4-amino-5-(2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol(5)
NNNN
NN
NNHH22
SSHH
NN
HH33CC
11
2233
44
55
6677
88
99
1100
22aa

Phụlục16:Phổ1
H-NMRcủa4-amino-5-(2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol(5)
NNNN
NN
NNHH22
SSHH
NN
HH33CC
11
2233
44
55
6677
88
99
1100
22aa

Phụlục17:Phổ1
H-NMRdãnrộngcủa4-amino-5-(2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol(5)
NNNN
NN
NNHH22
SSHH
NN
HH33CC
11
2233
44
55
6677
88
99
1100
22aa

Phụlục18:PhổIRcủa3-(2-methylquinolin-4-yl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-5-thione(6)
NHN
N
S
N
H3C
1
23
4
5
67
89
10
2a
11
12
13
14

Phụlục19:Phổ1
H-NMRcủa3-(2-methylquinolin-4-yl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-5-thione(6)
NHN
N
S
N
H3C
1
23
4
5
67
89
10
2a
11
12
13
14

Phụlục20:Phổ1
H-NMRdãnrộngcủa3-(2-methylquinolin-4-yl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-5-thione(6)
NHN
N
S
N
H3C
1
23
4
5
67
89
10
2a
11
12
13
14

Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng quinoline, dẫn xuất của acid 2 methylquinoline-4-carboxylic

Recommended

Recommended

More Related Content

Similar to Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng quinoline, dẫn xuất của acid 2 methylquinoline-4-carboxylic

Similar to Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng quinoline, dẫn xuất của acid 2 methylquinoline-4-carboxylic (20)

More from https://www.facebook.com/garmentspace

More from https://www.facebook.com/garmentspace (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (20)

Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng quinoline, dẫn xuất của acid 2 methylquinoline-4-carboxylic