1. Общая методология клинических исследований
Казань –2014
к.м.н. Алашеев Андрей Марисович
Заведующий неврологическим отделением, ГБУЗ СО "СОКБ №1"
Главный невролог Министерства здравоохранения Свердловской области

2. Зачем знать методологию?
Публикация в известном журнале
Высокая читаемость
Высокая цитируемость
Высокий личный индекс цитирования
Научное признание
Монетизация успеха
Но другие тоже этого хотят!
Как опередить конкурентов? © Алашеев А.М. 2014

3. Как попасть в журнал с высоким импакт-фактором?
Соответствие публикации принятым стандартам
Высокое качество исследования
Интересный вопрос исследования
© Алашеев А.М. 2014

4. Откуда взять интересный вопрос?
•Собственныйопыт
–Померенакоплениясобственногоопытапоявляютсяважныеклиническиевопросынеимеющиепоканаучнообоснованногорешения
•Опытнаставника
–Научныйруководитель
•Мировойопыт
–Чтениепериодики,втомчислеобзорныхстатей, посвящённыхнерешённымвопросамклиническоймедициныипутямихрешения(framework)
А если всё уже изучено до нас?
© Алашеев А.М. 2014

5. Правильная постановка вопроса
•Популяция (Population)
•Больные c ишемическим инсультом
P
•Вмешательство (Intervention)
•Внутривенный тромболизис алтеплазой
I
•Сравнение (Comparison)
•Плацебо
C
•Исход (Outcome)
•Доля независимых в повседневной жизни
O
•Временной интервал (Time)
•Через 90 днейпосле инсульта
T
© Алашеев А.М. 2014

6. Как обеспечить качество исследования?
•Наука –деятельность по производству нового знания.
•Новое знание должно быть истинным, следовательно, логически обоснованным и воспроизводимым посредством опыта.
•Качество исследования зависит от того как тщательно контролировались случайные и систематические ошибки, уводящие нас от истины.
РКИ
Неконтролируемые исследования
Личный опыт
Объективность
© Алашеев А.М. 2014

7. Ошибки
•Случайные ошибки
–Мы судим по малому о великом, поэтому случайные ошибки неизбежны!
–Биостатистика
•Систематические ошибки
–Клиническое исследование – это неидеальный эксперимент
–Клиническая эпидемиология
–Основным свойством систематической ошибки является невозможностьеё обнаружения на этапе анализа данных
Целевая популяция
Доступная популяция
Исследуемая популяция
Методологиянаучныхисследований–этометодизбежатьошибокиспособотделитьслучайноеотзакономерного.
© Алашеев А.М. 2014

8. Источник ошибок
Идеальный эксперимент
Клиническое исследование
Всеучастникиодинаковые
Пациентывсеразные
Вмешательствоодинакововоспроизводимоувсехучастников
Воспроизводимостьнеодинаковая, потомучтопациентымогутнесоблюдатьрежимлечения
Всеучастникинаблюдаютсяодинаково
Пациентымогутотказатьсяотучастиявисследование
Толькопогрешностьизмеренияявляетсяисточникомошибок
Невсефакторы,влияющиенаисходконтролируются,анекоторыеихнихмогутбытьещёнеизвестны
Ошибкаизмерениямалавсравнениисэффектомвмешательства
Оценкачастозатруднительнаисубъективна,ошибкавеликаидажеможетбытьбольшенаблюдаемогоэффекта
© Алашеев А.М. 2014

9. Виды ошибок
Ошибки
Системные
Отбора
Информации
Случайные
Принять ложь
Отвергнуть истину
© Алашеев А.М. 2014

10. Ошибки отбора
1.Ошибка,связаннаясдобровольнымучастиемвисследовании
–Висследованииболееохотновключаютсялицаскакими-либоболезнями
2.Ошибка,связаннаясотказамиотучастия
–Висследованиименееохотновключаютсялицаскакими-либоболезнями
3.Ошибка,связаннаяснаблюдениемвспециализированныхцентрах
–Висследованииоказываютсялицастяжёлыми,нетипичнымиформамизаболевания,неотражающиереальноеположениеделвобщейпопуляции
4.Ошибкасогласиянадлительноенаблюдение
–Стечениемвременивдлительныхисследованияхостаётсявсебольшебольныхлюдей,таккакздоровыеотказываютсянаблюдаться(нетмотивации)
5.Ошибкапотерииз-поднаблюдения:
–Привысокойчастотевыбываниявозникаетопасность,чтовыбывшиекак- тоотличаютсяотоставшихсявисследовании
© Алашеев А.М. 2014

11. Ошибки информации
1.Ошибкавоспоминания
–Больныелюди,какправило,лучшепомнятсвоёпрошлое,включаявсенегативныемоменты
2.Ошибкаисследователя
–Различиявквалификацииисследователей, отсутствиеединогопротоколаиобученияперсоналамогутпривестикразнойинтерпретацииоднихитехжеданных
3.Ошибкаметода
–Использованиеразныхметодовдляисследованияодногоитогожепоказателяможетпривестикложнымразличиям
© Алашеев А.М. 2014

12. Контроль ошибок
•Контроль ошибок отбора
–Обеспечить всем членам популяции равныешансы попасть в исследование – случайная выборка.
–Мотивировать участников исследования к участию, любыми способами добиваться высокой вовлечённости и низкого выбывания.
•Контроль ошибок информации
–Максимально использовать объективные методы оценки
–Использовать стандартизованный, единый протокол обследования
–Обучать всех исследователей- исполнителей единым стандартам
ЕслиВамнеудалоськонтролироватькакую-либоошибку,тообязательноукажитеобэтомвпубликации © Алашеев А.М. 2014

13. Главное правило успешного клинического исследования
•Необходим обзор литературы:
–Как ранее решалась проблема?
–Какие популяции изучались?
–Какие были дизайны исследований?
–Какие конечные точки изучались?
–Как и чем они измерялись (какой «инструментарий»)?
–Какие размеры эффекта получены?
–Как быстро шёл набор пациентов?
–Какая была частота выбытия из исследования?
–Какие были методологические ошибки?
© Алашеев А.М. 2014

14. Поиск информации
•Регистры клинических исследований
–http://grls.rosminzdrav.ru(Россия)
–http://www.chictr.org(Китай)
–https://www.clinicaltrialsregister.eu(Евросоюз)
–http://www.clinicaltrials.gov(США)
–http://www.controlled-trials.com(Великобритания)
–http://www.umin.ac.jp/english(Япония)
–http://www.anzctr.org.au(Австралия и Новая Зеландия)
•Поисковые системы медицинских публикаций
–http://elibrary.ru/
–http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
–http://www.sciencedirect.com/
•Статьи, на которые ссылаются другие публикации по теме
•Конференции (не опубликованные работы)
А если я не знаю английский язык?
© Алашеев А.М. 2014

15. Создание собственной библиотеки
http://www.mendeley.com
© Алашеев А.М. 2014

16. Обеспечить обобщениерезультатов!
•Больные, которые попали в Ваше исследование не интересуют никого, кроме Вас самих. Всех остальных интересует перенос (обобщение) Вашего опыта на своих больных.
–В исследовании и публикациях уделяйте особе внимание описанию исследуемой популяции и методу формирования выборки!
© Алашеев А.М. 2014

17. Популяция
•Целевая популяция или интересующая популяция
–Группа, о которой Вы судите или интересуетесь
•Доступная популяция
–Подгруппа целевой популяции, которая потенциально доступна для Вашего исследования
•Исследуемая популяция
–Подгруппа из доступной популяции, которая включена в Ваше исследование
Целевая популяция
Доступная популяция
Исследуемая популяция
Выборка–этопроцессврезультатекоторогосубъектиздоступнойпопуляциистановитсяучастникомисследования © Алашеев А.М. 2014

18. Популяция
Целевая популяция
Доступная популяция
Исследуемая популяция
•Подходит для исследуемого вопроса
•Специфические демографические и клинические характеристики
•Репрезентативна для целевой популяции
•Специфические географические и временнЫехарактеристики
•Репрезентативна для доступной популяции
•Чёткий метод формирования выборки
© Алашеев А.М. 2014

19. Как достичь репрезентативности выборки
•Тщательно определите критерии включения и невключения
–Критерии включения
•Характеристики, которые ясно определяют, кто в целевой популяции
–Например,возраст, раса/этнос, пол, временной период, география
–Критерии невключения
•Характеристики, которые ясно определяют, кто не в целевой популяции
–Например, сопутствующая патология, невозможность соблюдения протокола, противопоказания (если это интервенционное исследование)
•Процессотбораучастниковисследованиядолженбытьтаким,чтобыисследуемаяпопуляциябыласлучайнойвыборкойиздоступнойпопуляции
© Алашеев А.М. 2014

20. Способы формирования выборки
•Случайная выборка
–Каждый субъект имеет равный шанс попасть в выборку
•Систематическая выборка
–Субъекты выбираются из списка через равные интервалы (например, из списка жителей выбирается каждый пятый)
•Кластерная выборка
–Случайная выборка из кластеров субъектов (например, все больные ПСО разных ЛПУ)
•Стратифицированная выборка
–Популяция делится на подгруппы (страты) и из каждой страты делается случайная выборка
© Алашеев А.М. 2014

21. Расчет размера выборки
Размер выборки
Наука
Ресурсы
Этика
•Выборка должна быть
–Достаточной для выявления ожидаемого эффекта
–Реальной для набора участников исследования
–Оправданной по соотношению вреда и пользы для участников исследования
Рассмотрите набор больных из нескольких центров
© Алашеев А.М. 2014

22. Конечные точки исследования
•Конечнаяточка–этоматематическивыраженнаяцельисследования.
–Описаниецелинаязыке,доступномдлястатистическогорасчётаиколичественноговыражения
–Должнабытьисчислимаиизмерима
•Первичнаяконечнаяточка(ПКТ)–этопараметр,которыйопределяетуспехилинеудачуисследования.
–Всегдатолькоодна
–Должнабытьвыражениемосновногоклиническизначимогопоказателя(например,независимостьотпостороннейпомощи)
–Можетбытькомбинированной(например,всезначимыесердечно-сосудистыесобытия)
•Вторичныеконечныеточки
–Всеостальныеконечныеточки
–Отражаютдополнительныезадачиисследования
© Алашеев А.М. 2014

23. Дизайн исследования
•Дизайн исследования –это способ попытаться
–Исключить систематические ошибки
–Минимизировать случайные ошибки
–Обеспечить обобщаемостьрезультатов исследования
© Алашеев А.М. 2014

24. Что и как изучаем?
Что изучаем?
Как изучаем?
Этиология
Случай-контроль
Сравнениепациентовсотносительноздоровымилюдьми,сходнымипоосновнымхарактеристикам(пол, возраст,расаит.п.)
Диагностика
Сравнениес«золотымстандартом»
Сравнениеновогодиагностическогометодапочастотевыявленияиисключенияпатологиис«золотым» стандартом(наилучшийизвестныйметоддиагностики)
Лечение
Клиническоеисследование
Сравнениедвухиболеегрупппациентов, отличающихсяпометодамлечения(воздействия)
Прогноз
Когортноеисследование
Изучениегрупппациентов/здоровыхлицсфакторомриска(заболеванием)вплотьдоразвитияунихопределённогоисхода
© Алашеев А.М. 2014

25. Классификация видов исследований
Клинические исследования
Неэкспериментальные
Когортные
Одномоментные поперечные
Случай- контроль
Экспериментальные
Неконтролируемые
Контролируемые
Параллельные
Перекрёстные
© Алашеев А.М. 2014

26. Неэкспериментальныеисследования
Фактор есть
Фактора нет
Болезни нет
Болезнь есть
Выборка из тех, у кого есть болезнь
Выборка из тех, у кого нет болезни
Болезни нет
Болезнь есть
Время
Когортное
Одномоментное поперечное
Случай-контрольПопуляция
© Алашеев А.М. 2014

27. Экспериментальные исследования
Вмешательство
Контроль
ВремяПопуляция
Оценка
Вмешательство
КонтрольПопуляция
Оценка
Вмешательство
Контроль
Параллельный дизайн
Перекрёстный дизайн
Отмывочный период
© Алашеев А.М. 2014

28. Рандомизация
•Рандомизация–процессраспределенияучастниковисследованияпогруппамлечения,осуществляемыйслучайнымобразом
–Цельюрандомизацииявляетсяустранениевозможнойсистематическойошибки,связаннойссубъективностьюотбораираспределенияпациентовпогруппам
•Видырандомизации
–Простая(AABABBAABBBAAAABBBBBBBBBBBBBA)
–Блоковаясодинаковымразмеромблока(ABBABAABABABABBA)
–Блоковаяснеодинаковымиразмерамиблока(ABABBAAABBBABABABBA)
© Алашеев А.М. 2014

29. Контроль
•Контроль –метод сбалансировать влияние прочих факторов на изучаемый исход
–Все, кто ели огурцы, умрут, поэтому огурцы вредны для здоровья
•Варианты контроля
–Отсутствие лечения
–Стандартное лечение
–Плацебо
© Алашеев А.М. 2014

30. Маскирование (Заслепление)
•Маскирование(заслепление)–этосокрытиеинформацииотом,какоелечениеполучаетпациентврамкахисследования(плацебо,исследуемыйпрепаратилипрепаратстандартнойтерапии)
•Видыисследованийпостепенимаскирования
–Открытое–когдараспределённоелечениеизвестнопациентуиврачу-исследователю
•ПКТсделатьмаксимальнообъективной
•Использоватьзаслеплённогооценщика
–Одностороннее–когдаисследовательосведомленоназначенномлечении,апациентнет(илинаоборот)
–Двойное–нипациент,ниисследовательнезнаютополучаемомлечении
© Алашеев А.М. 2014

31. Этика клинических исследований
•Несмотрянавсюпользу,получаемуюврезультатепроведенияклиническихисследованийинаправленнуюнасовершенствованиездравоохранения,никогданельзяпренебрегатьбезопасностью,благополучиемисвободойвыборакаждогоотдельногоучастникаисследования
•Этическиеаспекты
–Набораучастников
•Добровольностьучастия
•Исключениезависимостиучастникаотисследователя
–Дизайна
•Недопустимостьплацебо,когдаестьдоказанныйспособлечения
–Публикациирезультатов
•Непубликоватьрезультатыдважды
•Публиковатьнегативныерезультаты
© Алашеев А.М. 2014

32. Стандарты публикации
•CONSORT
–Единый стандарт предоставления результатов рандомизированных контролируемых испытаний
•STARD
–Представление результатов точности диагностических тестов
•TREND
–Представления результатов нерандомизированных исследований, направленных на изменения стиля поведения и улучшения здоровья общества
•QUROM
–Представление результатов мета-анализов
© Алашеев А.М. 2014

33. Мысли домой
•Всегдаизучайтеранееопубликованные(инеопубликованные)работы
•Разрабатываядизайнисследования,думайтеопубликациирезультатовввысокоцитируемыхжурналах
•Выбирайтеклиническизначимыеконечныеточки
•Определяйтеразмервыборкинаэтапепланированияисследования
•Применяйтеклиническуюэпидемиологиюдляконтролясистематическихошибок,абиостатистику–дляслучайных
© Алашеев А.М. 2014