Recommended
More Related Content
What's hot
What's hot (20)
Similar to Пухлини. Лекція перша - канцерогенез
Similar to Пухлини. Лекція перша - канцерогенез (20)
Пухлини. Лекція перша - канцерогенез
- 2. ПУХЛИНИ ЛЕКЦІЯ ПЕРША - КАНЦЕРОГЕНЕЗ План лекції: 1 Етіологія новоутворень. 2 Молекулярно-біологічні механізми виникнення злоякісної клітини. 3 Стадії канцерогенезу. 4 Поняття про протипухлинний імунітет.
- 3. •НОВОУТВОРЕННЯ (виникнення нового) - поява нових форм або елементів чогось. •ПУХЛИНА — патологічний процес, який характеризується неконтрольованим розростанням тканин, що складаються з змінених клітин. •РАК - вид злоякісної пухлини, що розвивається з клітин епітеліальної тканини різних органів
- 4. ОНКОЛОГІЯ - розділ медицини, присвячений діагностиці та лікуванню новоутвореньРозділи Онкоандрологія - вивчає пухлини чоловічої статевої системи Онкогастроентерологія - вивчає пухлини травної системи Онкогематологія - вивчає пухлини крові та кровотворних органів Онкогепатологія - вивчає пухлини печінки Онкогінекологія - вивчає пухлини жіночої статевої системи Онкодерматологія - вивчає пухлини шкіри Онкомаммологія - вивчає пухлини молочної залози Онконефрологія - вивчає пухлини нирок Онкоендокрінологія - вивчає пухлини залоз внутрішньої секреції Онкопульмонологія - вивчає пухлини легень Онкопроктологія - вивчає пухлини прямої кишки Онкоурологія - вивчає пухлини сечовидільної системи Нейроонкологія - вивчає пухлини нервової системи Кардіоонкологія - вивчає пухлини серця
- 5. Спеціальності Sub-Specialities ПСИХООНКОЛОГІЯ - вивчає вплив онкозахворювання на психіку пацієнта, його взаємодія з медичним персоналом та сім'єю ОНКОХІРУРГІЯ - вивчає можливості застосування оперативних хірургічних методів при лікуванні онкологічних захворювань ОНКОЕПІДЕМІОЛОГІЯ - вивчає закономірності поширення пухлинних захворювань на певній території. Онкоморфологія - вивчає макро- та мікроскопічні особливості пухлин РАДІАЦІЙНА ОНКОЛОГІЯ - вивчає можливості лікування онкологічних захворювань за допомогою іонізуючої радіації. ОНКОЛОГІЧНА ХІМІОТЕРАПІЯ - вивчає можливості лікування злоякісних новоутворень за допомогою введення в організм спеціальних хімічних речовин або лікарських препаратів ОНКОІММУНОЛОГІЯ - вивчає можливості лікування пухлин імунологічними препаратами та препаратами, які впливають на імунну систему. ПЕДІАТРИЧНА ОНКОЛОГІЯ - вивчає особливості онкологічних захворювань у дітей і підлітків ГЕРІАТРИЧНИЙ ОНКОЛОГІЯ - вивчає особливості онкологічних захворювань у людей похилого віку ВЕТЕРИНАРНА ОНКОЛОГІЯ - вивчає особливості онкологічних захворювань у тварин
- 6. ПРИЧИНА ВИНИКНЕННЯ ПУХЛИН ? • Кожне явище чи група взаємодіючих явищ породжує інші явища Трансформація ? ? ?
- 7. Теорії виникнення новоутворень Сучасна теорія канцерогенезу Теорія ембріональної дистопії Теорія хронічного неспецифічного подразнення Теорія транс плацентарного канцерогенезу Полева теорія пухлинного росту Теорія хімічного канцерогенезу Теорія фізичного канцерогенезу Інфекційно- паразитарна теорія Вірусна теорія канцерогенезу
- 9. Теорія хронічного неспецифічного подразнення Механічні та немеханічні подразнення Хронічне проліферативне запалення Пошкодження ядра та клітини Активація протоонкогенів Порушення нормального росту та розмноження клітини Утворення пухлини
- 10. Теорія трансплацентарного канцерогенезуОрганізм у період вагітності Дія канцерогенного фактору Утворення пухлини у нащадків
- 11. Полева теорія пухлинного росту Механічні та немеханічні подразнення Хронічне проліферативне запалення Формування зони (поля) із пухлинними зародками Утворення пухлини
- 12. Теорія хімічного канцерогенезу Хімічні сполуки Соматичні мутації Утворення пухлини Теорія фізичного канцерогенезу Фізична дія на тканину Соматичні мутації Утворення пухлини
- 14. Сучасна теорія канцерогенезу розглядає новоутворення як поліетіологічне захворювання Трансформація Фактори ризику Ендогенні таекзогенні фактори Мутації
- 15. Хромосоми це компактно розташовані подвійні ланцюги ДНК, що оточені складною системою білків. Гени – це ділянка молекули ДНК, на якій синтезуються активна молекула РНК, яка кодує відповідний білок. Геном - сукупність генів, як джерела генетичної інформації, що зберігається у хромосомах.
- 16. Генетичні структурні компоненти клітини, що залучені до канцерогенезу протоонкогени гени-супресори мутаторні гени
- 17. ПРОТООНКОГЕНИ - попередники вірусних онкогенів, забезпечують нормальне функціонування системи передачі сигналів в клітини Протоонкогени Онкогени Онкобілки Порушення нормального росту Трансформація клітини Активація протоонкогенів
- 18. МЕХАНІЗМИ АКТИВАЦІЇ ПРОТООНКОГЕНІВ вилучення частини хромосоми Делеція збільшення кількості копій гена Ампліфікація переміщення ділянокоднієї хромосомина іншу Транслокація приєднання метильної групи до основ ДНК МетилюванняДНК
- 19. ГЕНИ-СУПРЕСОРИ - подавляють поділ клітин та стимулюють їх диференціювання Гени- супресори Активність протоонкогенів Мітотична активність Порушення проліферації Трансформація клітини Мутації
- 20. Гіпотеза «двох ударів» (А. Кнудсон) Генні алелі - різні форми одного і того ж гена, що розташовані в однакових ділянках гомологічних хромосом і визначають альтернативні варіанти розвитку однієї і тієї ж ознаки. Перша мутація Друга мутація
- 21. МУТАТОРНІ ГЕНИ – гени, що спеціалізовані на виявлені пошкоджень ДНК та відновленню її нормальної структури Мутаторні гени Порушення репарації ДНК Накопичення великої кількісті мутацій Генетична нестабільність Трансформація клітини Інактивація
- 23. Ініціація – це швидкі, незворотні, спадкові зміни гено- типу нормальної соматичної клітини, що відбувають- ся при дії нелетальної дози канцерогену (ініціатора).
- 24. Промоція – стимуляція проліферації трансформо- ваних клітин та закріплення існуючих мутацій в наступних поколіннях.
- 25. Прогресія – виникнення додаткових змін у структурі генома, що призводять до появи пухлини, яку ми виявляємо морфологічно, та, яка має властивості інвазійного росту та метастазування.
- 26. Сучасна теорія канцерогенезу • Основна роль в формуванні пухлини належить регуляторним генам • Пусковим та обов’язковим у канцерогенезі є нелетальні пошкодження протоонкогенів та генів-супресорів (мутації) • Малігнізований клон не виникає від однієї мутації • Походження мутантних генів, що приймають участь у канцерогенезі різна • Пухлинна клітина передає свою аномальність своїм дочірнім клітинам через механізми класичного генетичного наслідування • Проліферація є необхідним компонентом канцерогенезу • Популяція пухлинних клітин це результат розмноження однієї клітини – моноклональний розвиток пухлин • Канцерогенез це стадійний, ступеневий процес • Велике значення у виникненні мутацій та у самому процесі канцерогенезу відіграють фактори ризику та антиризику
- 28. «Генетичний парадокс» - несумісні з організмом клітини не тільки продовжують існувати, але й активно розмножуються.
- 29. Завжди перемагає життя! Не завжди це життя Ваше!
Editor's Notes
- План лекції: 1 Етіологія новоутворень. 2 Молекулярно-біологічні механізми виникнення злоякісної клітини. 3 Стадії канцерогенезу. 4 Поняття про протипухлинний імунітет. 5 Канцерогени
- Новоутворення - поява нових форм або елементів чогось. Пухлина — патологічний процес, який характеризується неконтрольованим розростанням тканин, що складаються з змінених клітин. Рак - вид злоякісної пухлини, що розвивається з клітин епітеліальної тканини різних органів
- Онкологія - розділ медицини, присвячений діагностиці та лікуванню новоутворень. Розділи онкології: Онкоандрологія - вивчає пухлини чоловічої статевої системи Онкогастроентерологія - вивчає пухлини травної системи Онкогематологія - вивчає пухлини крові та кровотворних органів Онкогепатологія - вивчає пухлини печінки Онкогінекологія - вивчає пухлини жіночої статевої системи Онкодерматологія - вивчає пухлини шкіри Онкомаммологія - вивчає пухлини молочної залози Онконефрологія - вивчає пухлини нирок Онкоендокрінологія - вивчає пухлини залоз внутрішньої секреції Онкопульмонологія - вивчає пухлини легень Онкопроктологія - вивчає пухлини прямої кишки Онкоурологія - вивчає пухлини сечовидільної системи Нейроонкологія - вивчає пухлини нервової системи Кардіоонкологія - вивчає пухлини серця
- Спеціальності онкології: Психоонкологія - вивчає вплив онкозахворювання на психіку пацієнта, його взаємодія з медичним персоналом та сім'єю Онкохірургія - вивчає можливості застосування оперативних хірургічних методів при лікуванні онкологічних захворювань Онкоепідеміологія - вивчає закономірності поширення пухлинних захворювань на певній території. Онкоморфологія – вивчає макро- та мікроскопічні особливості різних новоутворень Радіаційна онкологія - вивчає можливості лікування онкологічних захворювань за допомогою іонізуючої радіації. Онкологічна хіміотерапія - вивчає можливості лікування злоякісних новоутворень за допомогою введення в організм спеціальних хімічних речовин або лікарських препаратів Онкоіммунологія - вивчає можливості лікування пухлин імунологічними препаратами та препаратами, які впливають на імунну систему. Педіатрична онкологія - вивчає особливості онкологічних захворювань у дітей і підлітків Геріатричний онкологія - вивчає особливості онкологічних захворювань у людей похилого віку Ветеринарна онкологія - вивчає особливості онкологічних захворювань у тварин
- Відомо, що світ, в якому ми живемо, являє собою суцільний взаємозв'язок предметів та явищ. Кожне явище чи група взаємодіючих явищ породжує інші явища. То які ж явища призводять до трансформації клітини?
- За весь період спостережень та вивчення новоутворень були складені дев’ять теорій їх виникнення. Цікаво, що перші вісім теорій вкладаються у рамки останньої сучасної теорії етіології та патогенезу рака та принципово не різняться одна від одної.
- Теорія ембріональної дистопії. Це перша наукова теорія, яку запропонував у 1982 році Конгейм. За цією теорією злоякісна пухлина це результат ембріонального дизембріогенезу. В організмі зберігаються дрімаючі клітини ембріональних зародків, що піддалися аномаліям, та які під дією екзогенних і ендогенних факторів переходять у активний проліферуючий стан, що призводить до появи новоутворення. Ця теорія має багаточисельні підтвердження, а саме: ембріоподібний вигляд багатьох неопластичних клітин із значною анаплазією, ембріоподібний тип біохімічних аномалій та поширена локалізація злоякісних пухлин у місцях контакту похідних різних ембріональних зародків та листків. Цінність цієї теорії полягає у тому, що думка Конгейма про те, що пухлина росте тільки «із себе» стало основою для формування концепції про клональний характер злоякісних пухлин.
- Теорія хронічного неспецифічного подразнення. У 1885 році Вірхов відмітив, що там, де клітини постійно пошкоджуються та регенерують виникає підвищений ризик виникнення новоутворення. За цією теорією пошкоджуючими факторами можуть бути як механічні, так і немеханічні подразнення. Теорія Вірхова вперше заявила про поліетіологію злоякісних пухлин та дала початок сучасним концепціям, які на перше місце у етіології пухлин ставлять саме дію конкретних канцерогенних факторів. На сьогоднішній день за оцінкою ВООЗ в основі 90% випадків виникнення злоякісних пухлин лежить той чи інший зовнішній пошкоджуючий фактор.
- Теорія трансплацентарного канцерогенезу. За цією теорією індукція пухлин у нащадків відбувається внаслідок дії канцерогенних факторів на їх мам у період вагітності. Ця теорія повністю знайшла своє підтвердження в сучасних дослідженнях. Відомо 60 сполук, серед яких пестициди, табак, лікарські препарати, шо викликають трансплацентарний канцерогенний ефект.
- Полева теорія пухлинного росту. Основним положенням тієї теорії є положення, що хронічне проліферативне запалення, як фактор ризику, формує в органі поле (зону), де і відбувається розвиток пухлини. При цьому на пухлинному полі можуть існувати пухлинні зародки на різних стадіях онкогенезу, що пояснює мультицентричний ріст. Сучасні уявлення щодо виникнення мультицентричного росту інші. Вважається, що внаслідок дії різних факторів в різний період часу виникають декілька трансформованих клітин (пухлинних клонів), що призводять до виникнення декілька неоплазій з різним біологічним потенціалом та асинхронністю розвитку. Полева теорія пухлинного росту дала теоретичне пояснення виникненню рецидивів при економному видаленні пухлин.
- Теорія хімічного канцерогенезу остаточно знайшла своє підтвердження, коли японські дослідники отримали рак шкіри у мишей та кролів, яким протягом декількох місяців наносили на шкіру вугільний дьоготь. Ця теорія увійшла у сучасну, як положення про взаємодію деяких хімічних сполук із ДНК клітини, шо викликають соматичні мутації та обумовлюють цим свій канцерогенний ефект. Теорія фізичного канцерогенезу об’єднала всі положення, де основну роль у етіології пухлин відводилась фізичний дії на тканини (іонізуючого опромінення, інсоляції, довготривалій тепловій дії тощо).
- Інфекційно-паразитарна теорія канцерогенезу. Вперше ідею інфекційної етіології пухлин висказали дослідники більгарциозу. Це тропічне паразитарне захворювання, яке викликається трематодами роду Schistosoma. Вони помітили, що в місцях локалізації паразита часто знаходять карциноми та саркоми. Також експериментально було встановлений зв'язок із цистицеркозом та саркомой печінки. Припускали, що разом з паразитом до організму потрапляють віруси, які на фоні імуносупрессії обумовленою паразитарним захворюванням, викликають рак. Вірусна теорія канцерогенезу вивчалась багатьма вченими. Великий вклад у розвиток вірусної теорії зробили дослідження російського вірусолога Зильбера, який перетворив її у вірусо-генетичну, так як розглядав взаємодії пухлинного вірусу саме з відповідною ділянкою генома клітини.
- Сучасна теорія канцерогенезу на роль етіологічних факторів, що викликають мутації, як єдиної основи канцерогенезу, висуває всі фактори, що були запропоновані раніше різними теоріями. Таким чином, злоякісні новоутворення розглядають зараз, як поліетіологічне захворювання. Не дивлячись на різноманітність макро- і мікроскопічних ознак, ультраструктурних, біохімічних, імунологічних та генетичних параметрів, що характеризують новоутворення, останні розвиваються за відповідними загальними законами виникнення та росту.
- Відомо, що ядро клітини містить її генетичний апарат та несе три основні функції: збереження, реалізація та передача генетичної інформації. Хромосоми це компактно розташовані подвійні ланцюги ДНК, що оточені складною системою білків. Вся інформація о властивостях даної клітини записана у вигляді генів. Гени – це ділянка молекули ДНК, на якій синтезуються активна молекула РНК, яка кодує відповідний білок. Сукупність генів, як джерела генетичної інформації, що зберігається у хромосомах, називають геномом. Таким чином, клітина несе в хромосомах гени, які можуть запускати синтез білка, що стимулює або пригнічує її функції. Відповідно при мутації гена будуть змінюватись і білки, які вони контролюють. На цей час доведено, що виникнення, швидкість росту пухлини та її прогресія визначаються змінами компонентів генома клітини. Ці зміни можуть бути спадкові або з’являться de novo.
- До генетичних структурних компонентів клітини, що залучені до канцерогенезу, відносяться протоонкогени, гени-супресори та мутаторні гени.
- У 70-ті роки ХХ століття у складі вірусів, які провокували виникнення пухлин (ретровіруси, РНК-віруси) була відкрита особлива послідовність нуклеотидів, що отримала назву «онкогени» або трансформуючі гени. Саме шляхом внесення цих онкогенів в геном нормальної клітини ретровіруси викликають розвиток новоутворень. З часом з’ясували, що всі без винятку вірусні онкогени мають свої аналоги в геномі різних клітин, в тому числі і в нормальних клітинах людини та тварини, де вони отримали назву протоонкогенів – попередники вірусних онкогенів. Протоонкогени завжди присутні в клітині. Вони забезпечують нормальне функціонування системи передачі сигналів в клітини, чим створюють умови для її повноцінного існування в оточуючому середовищі та взаємозв’язку з іншими клітинами. В нормальній клітині протоонкогени не є канцерогенно активними, це трапляється лише при структурних змінах (мутаціях). Такі активовані протоонкогени є онкогенами, які продукують відповідні онкобілки. Онкобілки викликають порушення нормального росту та розмноження клітин на різних етапах. Саме активація ними клітинної проліферації призводить до трансформації клітини у злоякісну. Для повної трансформації клітини необхідно певна кооперація онкогенів. Один онкоген не може призвести до трансформації, тому що є спеціалізованим та формує лише частину нового гено- та фенотипу.
- Процес перетворення протоонкогенів у онкогени називається активацією або експресією онкогенів. Відомі три основних механізми активації протоонкогенів: делеція, ампліфікація та транслокація. Делеція – це структурна мутація, при якій вилучається частина хромосоми або послідовність ДНК. Таким чином змінюється структура гена, що призводить до продукції функціонально зміненого білка, який включається у процес замість нормального та блокує або спотворює передачу сигналу. Ампліфікація - збільшення кількості копій гена. Внаслідок ампліфікації протоонкогенів в клітині з’являється значна кількість структурно незмінених сигнальних білків – протоонкобілків, що по суті імітує отримання зовнішніх сигналів на посилення мітотичної активності. Такі клітини постійно знаходяться у стані проліферації. Цей процес закінчується появою клітин, які реагують не на зовнішні, а на свої внутрішні псевдосигнали, що може призвести до їх пухлинної трансформації. Транслокація – переміщення ділянок однієї хромосоми на іншу без втрати генетичної інформації. Як наслідок протоонкогени, що локалізовані у зоні переносу ділянок змінюють свою структуру з наступним порушенням нормальної регуляції функцій. Активація онкогенів може викликатися агентами, що безпосередньо не пошкоджують ДНК, а викликають ланцюг реакцій, які призводять до опосередкованої активації протоонкогенів. Такі агенти називають епігенетичні канцерогени. В основі епігенетичних змін найчастіше лежать порушення закономірностей метилювання ДНК. Метилювання ДНК – процес ензиматичного приєднання метильної групи до оновам ДНК в перші хвилини після реплікації в певному місці. У нормі вміст метильних груп постійний завдяки жорсткому контролю балансу між процесами метилювання та деметилювання. Але з віком метилювання в тканинах посилюється. Таке гіперметилювання змінює функції ДНК та призводить до нестабільності генома, що сприяє збільшенню кількості мутацій та зміні активності онкогенів і генів-супресорів. Інактивація генів шляхом гіперметилювання процес зворотній, це дає можливість застосовувати деметилюючі агенти, як засіб профілактики раку. Протоонкогени знаходяться під контролем генів-супресорів (антионкогени). Мутації протоонкогенів виводять їх з під дії генів-супресорів, що призводить до автономності їх функціонування та викликає постійну активність (клітина не виходить з мітотичного циклу).
- Гени-супресори – антионкогени, в незмінених клітинах подавляють поділ клітин та стимулюють їх диференціювання. Мутації в таких генах призводять до зниження їх активності, втрати контроля над процесами проліферації і, як наслідок, - розвитку раку.
- На відміну від онкогенів зміни генів-супресорів мають рецесивний характер та для пухлинної трансформації необхідна інактивація обох генних алелей. Ця особливість була сформульована А. Кнудсоном у гіпотезі «двох ударів». Вчений пояснював той факт, що ідентичні за фенотипом пухлини мають то спорадичну то спадкову природу. У випадку спадковості організм при народжені вже має мутацію в одній алелі певного гена, при цьому цей мутантний ген є в усіх соматичних клітинах. При виникненні набутої мутації (другий удар) відбувається втрата другої алелі гена, що і призводить до розвитку пухлини. В спорадичних випадках розвиток пухлини викликають дві набуті мутації у двох алелях одного гена. До групи пухлинних супресорів, що інактивуються по двохударному механізму відносяться гени ретинобластоми, нефробластоми, нейрофіброматоза, раку товстої кишки тощо. Один з головних представників антионкогенів є ген-супресор р53, який в нормі у кожній клітині розпізнає та виправляє помилки, що виникають в ході реплікації ДНК. Різний стрес та внутрішньоклітинні порушення активують ген р53, внаслідок чого його білок р53 зупиняє розмноження аномальних клітин або запускає програму апоптозу. Таким чином, зупиняється накопичення генетично дефектних клітин. Ген р53 називають «молекулярним поліцейським» або «стражем генома». Мутація гена р53 є найбільш частим генетичним порушенням, вона виявляється у 60% пухлин. Наявність в пухлині мутантного гена р53 визначає гірший прогноз для хворих у порівнянні з тими, у кого мутантний білок не виявляється. Це пов’язано з тим, що клітини в яких інактивований р53 більш стійкі до променевої та хіміотерапії.
- Мутаторні гени – гени, що спеціалізовані на виявлені пошкоджень ДНК та відновленню її нормальної структури (гени репарації ДНК). Інактивація мутаторних генів призводить до порушення репарації ДНК, як наслідок в клітині накопичується велика кількість мутацій, що збільшує вірогідність розмноження клітин з різними генетичними порушеннями. Така генетична нестабільність збільшує кількість генетичних змін, на фоні яких і виникає рак. В процесі життєдіяльності організму кожен ген піддається спонтанним порушенням близько 1 млн. разів. Частка онкогенів та антионкогенів складає менше 1% виявлених мутацій. При цьому всі порушення виявляються та виправляються системою репарації генома. І лише в окремих випадках нормальна структура зміненого генома не відновлюється, білок, що їм кодується змінюється, та, якщо ця аномалія стосується потенціальних онкогенів та/або антионкогенів, з’являється можливість трансформації клітини. Треба розуміти, що для виникнення рака необхідний збіг в одній клітині 4-5 мутацій, що не залежать одна від іншої. Найбільш небезпечною є комбінація активації онкогенів та інактивації антионкогенів, коли автономність проліферативного сигналу поєднується з порушенням механізмів контроля клітинного циклу. Тому для більшості пухлин є характерним розвиток по мірі збільшення віку, бо за роки життя порушення у геномі накопичуються та можуть призвести до індукції пухлинного процесу.
- Формування злоякісної пухлини не є одноразовою подією, це ланцюг послідовних взаємопов’язаних подій, кожна з яких обумовлена дією певних факторів, як зовнішніх так і внутрішніх. На даний час в канцерогенезі розрізняють три стадії, які можуть накладатись одна на іншу. Перша стадія називається ініціація, а фактори, що її викликають, ініціаторами. Другу стадію називають промоцією, а відповідні агенти – промоторами. Третю стадію – формування злоякісної пухлини із всіма властивими їй ознаками – називають прогресією. Протягом кожної стадії діють відповідні етіологічні фактори, кожна з цих стадій відрізняється специфічними морфологічними проявами та характеризуються особливими змінами у геномі.
- Уявляємо собі суспільство клітин. Всі вони взаємодіють, спілкуються одна з одною та із матриксом на якому знаходяться. І ось відбувається мутації - активація онкогенів та/або інактивація генів-супресорів. Слід зазначити, що не всі мутації призводять до ініціації, так як пошкоджені ДНК можуть бути відновлені. Але в той же час є канцерогени одноразовий вплив яких може запустити канцерогенез. В результаті з’являється клітина із спадково закріпленими властивостями, що відрізняють її від нормальної за рядом ознак, а саме за соціальною поведінкою та біохімічними властивостями. Соціальна поведінка клітини – це взаємовідношення клітини з матриксом, на якому вона росте, та з іншими клітинами. Така клітина мало реагує на зовнішні сигнали, «ображається на весь світ». Ця стадія і називається ініціацією. Ініціація – це швидкі, незворотні, спадкові зміни генотипу нормальної соматичної клітини, що відбуваються при дії нелетальної дози канцерогену (ініціатора).
- Така трансформована клітина залишається не активною. Для виникнення саме злоякісної клітини необхідні додаткові стимули (промотори). Промоція – стимуляція проліферації трансформованих клітин та закріплення існуючих мутацій в наступних поколіннях. Між іншим, за рахунок того, що розмноження клітин відбувається швидко, вірогідність пошкодження генів різко збільшується, тому створена популяція клітин може швидко накопичувати велику кількість нових мутацій, з яких виникають свої злоякісні варіанти. Більшість промоторів мають слабкі канцерогенні властивості або взагалі їх не проявляють. В якості промоторів можуть виступати як екзогенні (лікарські препарати, поварена сіль тощо) так і ендогенні сполуки (гормони, жовчні кислоти, тощо). Промотори у високих дозах та при тривалому впливу можуть діяти як ініціатори. На відміну від ініціації при припинені дії промотора можливий зворотній розвиток канцерогенезу. Для появи пухлини необхідна довготривала та безперервна дія промоторів в певній послідовності: спочатку ініціюючий факторів, потім вже промоторів. Якщо промотор діє до ініціації або, коли пауза між дією ініціатора та промотора велика, пухлина не виникає. Кінцевим результатом стадії промоції є формування первинного пухлинного вузла. Вважають, що на цьому етапі пухлина не спроможна до інфільтрації та метастазуванню.
- Прогресія – виникнення додаткових змін у структурі генома, що призводять до появи пухлини, яку ми виявляємо морфологічно, та, яка має властивості інвазійного росту та метастазування. По ходу росту неопластичні клітини знаходяться під постійним тиском різних факторів відбору, тобто еволюціонують подібно одноклітинному організму. Як наслідок, всі наступні субклони відрізняються від первинного клону по морфофункціональним ознакам, в перш за все, за адаптативними властивостями. Крім того нові субклони конкурують між собою. Процес виникнення та розвиток структурнофункціональних відмінностей в ході поділу клона на субклони називається дивергенцією пухлинних клітин. Таким чином, якщо на початку прогресії кажуть про моноклональність (розвиток пухлини з одного клону/клітини), то на пізніх стадіях прогресії відмічають поліклональність (розвиток пухлини з декількох різних субклонів). Саме тому, на час клінічного виявлення пухлини, вона буде гетерогенною не лише за гістологічною будовою, але і за своїми властивостями. Відповідно прогресія визначає не тільки перебіг, але є прогноз захворювання.
- Основні положення сучасної теорії виникнення новоутворень: 1. Основна роль в формуванні пухлини належить регуляторним генам (протоонкогени, супресорні гени, мутаторні гени). 2. Пусковим та обов’язковим у канцерогенезі є нелетальні пошкодження генів - мутації. 3. Для трансформації клітини в злоякісну недостатньо однієї мутації. На основі математичного моделювання встановлено, що для перетворення нормальної клітини в пухлинну необхідно від 5 до 7 випадкових незалежних мутацій, як мінімум, в 4 – 5 генах для злоякісного новоутворення та в 1-2 генах для доброякісного. 4. Походження мутантних генів, що приймають участь у канцерогенезі різна. Пошкодження онкогенів та генів супресорів у соматичних клітинах можуть бути наслідком дії на організм різних ендогенних та екзогенних факторів. В такому випадку вони не успадковуються та визначають трансформацію саме тієї клітини, яка їх набула. Пошкодження генів у статевій клітині обумовлюють спадкову схильність до новоутворень. 5. Пухлинна клітина передає свою аномальність своїм дочірнім клітинам через механізми класичного генетичного наслідування. 6. Проліферація є необхідним компонентом канцерогенезу. В клітинах, що активно діляться, збільшується вірогідність спонтанних мутацій. Саме тому, проліферацію характеризують як ранню стадію канцерогенезу. Диференційована клітина, що не ділиться, не може стати злоякісною. 7. Популяція пухлинних клітин це результат розмноження однієї клітини – моноклональний розвиток пухлин. 8. За сучасною теорією канцерогенез це стадійний, ступеневий процес. Перехід з однієї стадії канцерогенезу в інший відбувається при дії екзогенних та ендогенних факторів. 9. Велике значення у виникненні мутацій та у самому процесі канцерогенезу відіграють фактори ризику та антиризику. Це вік, стать, дієта, порода, географічні та природні фактори.
- В основі контроля гомеостазу імунокомпетентними клітинами лежить оцінка антигенного складу цих об’єктів. Відповідно, пусковим механізмом протипухлинної імунної відповіді буде ідентифікація пухлинних антигенів імунними клітинами, які потім знищують злоякісні клітини або утримують їх ріст. В середині ХХ століття була доведена наявність в пухлинних клітинах різних типів антигенів, що ініціюють імунну відповідь. Їх називають пухлиноасоційованими. Такі антигени неоднакові в різних пухлинах одного організму та, навіть, в різних пухлинах однієї тканини, тому що є унікальними мутантними білками неонкогенної природи. Умовно пухлиноасоційовані антигени поділяють на дві категорії: туморспецифічні, які є тільки на пухлинних клітинах, та туморзв’язані, які є і на пухлинних, і на нормальних клітинах. Туморспецифічні антигени відповідальні за розвиток специфічного Т-клітинного протипухлинного імунітету. Спостерігають це у випадках вірусного канцерогенезу. Онкогенні віруси разом із клітиною господаря створюють нову структуру, яку Т-лімфоцити розпізнають як «чужу». Туморспецифічні антигени є індивідуальними, вони належать одній конкретній пухлині, що викликана одним певним канцерогеном. Туморзв’язані антигени не є унікальними та специфічними. Це більшість пухлинних антигенів, які поділяють на вуглеводні (ненормальні форми глікопротеїдів та гліколіпідів), онкофетальні або ембріональні (є в нормальних тканинах ембріона, але відсутні у дорослих) та диференціальні (є в пухлинах із певним типом диференціювання). Туморзв’язані антигени ідентифікуються за допомогою моноклональних антитіл. Такі антигени використовуються в якості маркерів при діагностиці певних типів злоякісних пухлин або для створення протипухлинних антитіл при імунотерапії.
- Імунологічний контроль за розвитком пухлини є складним багатоетапним процесом. Вважають, що на початкових стадіях, коли кількість трансформованих клітин не значна домінують вроджені механізми протипухлинної імунної реакції. Цю функцію здійснюють природні кіллери, макрофаги, моноцити, гранулоцити, дендритні та тучні клітини. Припускають, що ці клітини мають рецептори, які розпізнають на клітинній мембрані пухлинних клітин глікопротеїди та гліколіпіди. Після ідентифікації, настає реакція відторгнення пухлинних клітин, яка реалізується через їх лізис та фагоцитоз. При подальшому росту пухлини разом із збільшенням кількості пухлинних клітин відповідно збільшується і кількість пухлинних антигенів. Коли кількість пухлинних антигенів досягає критичної точки, Т-лімфоцити стають здатними розпізнавати пухлинні клітини за антиген-специфічними механізмами. Якщо стан клітинного імунітету добрий, а пухлинних клітин не багато, то розвиток пухлини може не наступити. На периферії в зоні росту пухлини скупчуються імунокомпетентні клітини (лімфоцитів, макрофагів, дендритних клітин, гранулоцитів тощо). Вони інфільтрують строму пухлини, стають функціонально активними, продукують цитокіни, чим перешкоджають її розповсюдженню. Тому лімфоїдна інфільтрація в тканині пухлини має прогностичне значення. По мірі збільшення розмірів та прогресії пухлини місцева імунна реакція стає слабшою, а з початком метастазування майже не проявляється. Певне значення у протипухлинному захисті відіграються регіональні лімфатичні вузли. Їх захисні функції реалізуються двома шляхами. Перший - це механічна інфільтрація пухлинних клітин, але ця функція короткочасна, друга – імунологічна. Але коли захисний потенціал лімфатичних вузлів знижується пухлинні клітини в лімфатичних вузлах дають початок лімфогенним метастазам. Саме тому, лімфаденектомія ще до виявлення метастазів є виправданою. У більшості випадків імунна реакція організму не приводить до знищення та знешкодження пухлинних клітин. У 1954 році J. Bumet назвав пухлину «генетичним парадоксом», так як несумісні з організмом клітини не тільки продовжують існувати, але й активно розмножуються.