Teza doctorat ovidiu tica semnat

MINISTERUL EDUCAŢIEI NAȚIONALE
UNIVERSITATEA DIN ORADEA
FACULTATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
ȘCOALA DOCTORALĂ DE ȘTIINȚE BIO-MEDICALE
Domeniul de doctorat: MEDICINĂ
ȚICA OVIDIU
TEZĂ DE DOCTORAT
Conducător ştiinţific:
Prof. univ.dr. POPESCU MIRCEA IOACHIM
ORADEA
2018
Tarca Radu Catalin
Aprob acest document
18/07/2018 11:03:38 UTC+02

MINISTERUL EDUCAŢIEI NAȚIONALE
UNIVERSITATEA DIN ORADEA
FACULTATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
ȘCOALA DOCTORALĂ DE ȘTIINȚE BIO-MEDICALE
Domeniul de doctorat: MEDICINĂ
CONFRUNTĂRI ANATOMO – CLINICE ÎN
CARDIOMIOPATIA DILATATIVĂ
Conducător ştiinţific:
Prof. univ. dr. POPESCU MIRCEA IOACHIM
Doctorand
ȚICA OVIDIU
ORADEA
2018

“Those who have dissected or inspected many bodies have at least
learnt to doubt; while others who are ignorant of anatomy and do not
take the trouble to attend it are in no doubt at all.”
Giovanni Battista Morgagni

LISTĂ DE PUBLICAȚII
Lucrări publicate în extenso ca prim autor în reviste BDI – CNCSIS B+
1. Țica Ovidiu, Țica Otilia Anca, Roșca Elena, Roșan Larisa, Pantea Vlad, Ignat Romanul
Ioana, Șandor-Huniadi Anca, Șandor Mircea, Daina Lucia, Babes Katalin, Popescu
Mircea-Ioachim, Histopathological and clinical aspectsin dilated cardiomyopathies,
Romanian Journal of Cardiology, 2018 (XIV), ISSN 1220-5818, 1: 53-58
Ioana, Șandor-Huniadi Anca, Șandor Mircea, Babes Katalin, Popescu Mircea-Ioachim,
ISSN 1220-5818: Internal Medicine 2018, vol. XV, No. 1, Dilated cardiomyopathy –
anatomic – clinical study, (10.2478/inmed-2018-0002)
Ioana, Șandor-Huniadi Anca, Șandor Mircea, Daina Lucia, Babes Katalin, Popescu
Mircea-Ioachim, Prezent si viitor in tratamentul cardiomiopatiei dilatative, Medicină
Internă, 2017 (XIV), ISSN 1220-5818, 6: 53-58
4. Țica Otilia, Țica Ovidiu, Rosan Larisa, Pantea Vlad, Ignat Romanul Ioana , Sandor-
Huniadi Anca, Sandor Mircea, Babes Katalin, Popescu Mircea Ioachim,
Interdependence between atrial fibrilation and heart failure, Medicina Interna 2018
ISSN 1220-5818: Internal Medicine 2018, vol. XV, No. 1: 49-54, 10.2478/inmed-2018-
0005, (autor corespondent)
5. Otilia Anca Tica, Ovidiu Țica, Romina Tor, Adrian Hatos, Ioana Cote, Mihnea Nichita
Brendea, Larisa Rosan, Livia Mihele, Madalina Moisi, Mircea-Ioachim Popescu,
Clinical profile and management in non-valvular atrial fibrillation and heart failure
patients Romanian Journal of Cardiology 2018 (vol 28) 1: 6-14 (autor corespondent)
6. Țica Otilia Anca, Țica Ovidiu, Rosan Larisa, Pantea Vlad, Ignat Romanul Ioana,
Sandor-Huniadi Anca, Sandor Mircea, Babes Katalin, Popescu Mircea Ioachim,
Managementul pacientilor cu insuficienta cardiaca, Medicina Interna 2017 (XIV) 5:
61-68, ISSN 1220-5818 (autor corespondent)
Lucrări publicate în reviste din ţară recunoscute C.N.C.S.I.S. B+
Ioana, Șandor-Huniadi Anca, Șandor-Huniadi Mircea, Popa Anca, Daina Lucia,
Popescu Mircea-Ioachim, Fibrosis patterns in dilated cardiomyopathy and its clinical
correspondent, Analele Universitatii din Oradea, Fascicula: Ecotoxicologie, Zootehnie

si Tehnologii de Industrie Alimentara, Vol. XVI/A 2017, ISSN 2065-3484, Revistă
acreditată de CNCSIS, cod 668, categoria B+ ISSN 1583-4301
Ioana, Șandor-Huniadi Anca, Șandor-Huniadi Mircea, Popa Anca, Popescu Mircea-
Ioachim, Dilated cardiomyopathy- from clinical aspects to pathology, Analele
Universitatii din Oradea, Fascicula: Ecotoxicologie, Zootehnie si Tehnologii de
Industrie Alimentara, Vol.XVI/B 2017, ISSN 2065-3484, Revistă acreditată de
CNCSIS, cod 668, categoria B+ ISSN 1583-4301
Ioana, Șandor-Huniadi Anca, Șandor-Huniadi Mircea, Popa Anca, Popescu Mircea-
Ioachim, Dilated cardiomyopathy patients, Analele Universitatii din Oradea, Fascicula:
Ecotoxicologie, Zootehnie si Tehnologii de Industrie Alimentara, Vol. XVI/A 2017,
ISSN 2065-3484, Revistă acreditată de CNCSIS, cod 668, categoria B+ ISSN 1583-
4301
Lucrări acceptate la congrese internaționale, ale căror rezumate sunt publicate în reviste
ISI – autor principal
1. Țica Ovidiu, Țica Otilia, Dilated Cardiomyopathy and atrial fibrillation, prezentare
tip poster, Heart Failure 2018 & World Congress on Acute Heart Failure, Viena 2108;
2. Țica Ovidiu, Popescu Mircea Ioachim, Țica Otilia, Dilated cardiomyopathy - from
clinic to pathology, prezentare tip poster, Heart Failure 2018 & World Congress on
Acute Heart Failure, Viena 2108.
Lucrări acceptate la congrese internaționale, ale căror rezumate sunt publicate în reviste
ISI – coautor
1. Țica Otilia, Țica Ovidiu, Popescu Mircea Ioachim, Heart failure and atrial fibrillation,
prezentare orala la Congresul mondial de insuficienta cardiaca, Heart failure 2018 -
Viena 2018 (Abstract acceptat) si rezumat publicat in European Journal of Heart Failure
ISSN 1879-0844, FI: 6.968
2. Țica Otilia, Țica Ovidiu, Popescu Mircea Ioachim, Potasium value in heart failure and
atrial fibrillation patients, prezentare orala la Congresul mondial de insuficienta
cardiaca, Heart failure 2018 - Viena 2018 (Abstract acceptat) si rezumat publicat in
European Journal of Heart Failure ISSN 1879-0844, FI: 6.968

3. Țica Otilia, Țica Ovidiu, Popescu Mircea Ioachim, Anemia in acute heart failure,
prezentare orala la Acute Cardiovasculare Care Congress, - Milano 2018 (Abstract No.
1125) si rezumat publicat in European Heart Journal-Acute cardiovasculare care
supplements ISSN 2048-8726, (doi.org/10.1002/ejhf.503) (2018), vol. 7 S1,–l.,pg 280
FI:
4. Otilia Anca Țica, Ovidiu Țica, Popescu Mircea Ioachim, Alterari morfologice
miocardice la pacientii cu tulburari de ritm cardiac; The Romanian Journal of
Morphology and Embriology, 2017, ISBN 978-973-106-292-; FI: 0.811
5. Otilia Anca Țica, Ovidiu Țica, Popescu Mircea Ioachim, Fierul neutilizabil din
“celulele cardiace” – cauza anemiei refractare la pacientii cu insuficienta cardiaca;
The Romanian Journal of Morphology and Embriology, 2017, ISBN 978-973-106-292-
; FI: 0.811
6. Țica Otilia, Țica Ovidiu, Popescu Mircea Ioachim, New oral anticoagulants in Heart
Failure, prezentare orala la Congresul mondial de insuficienta cardiaca, Heart failure
2016 - Florenta 2016 (Abstract No. 1171) si rezumat publicat in European Journal of
Heart Failure ISSN 1879-0844, (doi.org/10.1002/ejhf.539) (2016), vol. 18 S1,–
l.,pg280, FI: 6.968
7. Țica Otilia, Țica Ovidiu, Popescu Mircea Ioachim, Anemia in heart failure, prezentare
orala la Congresul mondial de insuficienta cardiaca, Heart failure 2016 - Florenta 2016
(Abstract No. 1172) si rezumat publicat in European Journal of Heart Failure ISSN
1879-0844, (doi.org/10.1002/ejhf.539) (2016), vol. 18 S1,–l.,pg279, FI: 6.968

LISTĂ DE ABREVIERI
Ac – anticorp
Ag – antigen
AHA – American Heart Association
AS – atriul stâng
AD – atriul drept
BEM – biopsie endomiocardică
BNP – peptid natriuretic de tip brain
CD34 – cluster of differentiation 34
CMD – cardiomiopatie dilatativă
CMH – O – cardiomiopatie hipertrofică–
obstructivă
CMR – cardiomiopatie restrictivă
DAVD – displazie aritmogenă de ventricul
drept
DAVS – dispozitiv de asistare a ventricului
stâng
DCI – defibrilator cardiac implantabil
DS – Deviație Standard
ESC – European Society of Cardiology
FA – fibrilație atrială
FEVS – fracție de ejecție a ventricului stâng
FEVD – fracție de ejecție a ventricului
drept
HE – Hematoxilină – Eozină
HPF – high power field (câmp microscopic
de magnificare mare)
HTP – hipertensiune pulmonară
IC – insuficiență cardiacă
IHC – imunohistochimie
MEC – matrice extracelulară
NCVS – noncompactare de ventricul stâng
NT – proBNP – secțiunea N terminală a
peptidului natriuretic de tip brain
NYHA – New York Heart Association
OMS – Organizația Mondială a Sănătății
PAS – Periodic Acid Schiff
PET – CT – tomografie computerizată prin
emisie de pozitroni
R – variabilitate
R pătrat – coeficient de determinare a
variabilității
RM – regurgitare mitrală
RMC – rezonanță magnetică cardiacă
RT – regurgitare tricuspidiană
SAP – Serviciul de Anatomie Patologică
SCJUO – Spitalul Clinic Județean de
Urgență Oradea
TRC – terapia de resincronizare cardiacă
UPU – unitatea de primiri urgențe
VA – valvă aortică
VD – ventricul drept
Vim – Vimentin
VM – valvă mitrală
VS – ventricul stâng
VT – valvă tricuspidiană

Confruntări anatomo-clinice în cardiomiopatia dilatativă
10
CUPRINS
Introducere...............................................................................................................................14
1. DEFINIȚIE ȘI CLASIFICARE........................................................................................16
2. ISTORIC...........................................................................................................................17
3. EPIDEMIOLOGIE ...........................................................................................................18
4. ETIOPATOGENIE...........................................................................................................19
5. FIZIOPATOLOGIE..........................................................................................................23
6. DIAGNOSTIC..................................................................................................................23
7. METODE MODERNE DE DIAGNOSTIC.....................................................................25
7.1. Rezonanța magnetică cardiacă......................................................................................25
7.2. Ecocardiografia tridimensională (3D)...........................................................................28
Deformarea miocardică și aplicațiile imagistice ecocardiografice de tip “strain”...............28
7.3. Genetica în CMD ..........................................................................................................29
8. DATE MORFOLOGICE..................................................................................................31
8.1. Embriologie...................................................................................................................31
8.2. Dezvoltarea normală a cordului....................................................................................32
8.2.1. Aspectul macroscopic al cordului..........................................................................34
8.2.2. Configurația externă ..............................................................................................34
8.2.3. Configurația internă...............................................................................................34
8.3. Histologia inimii ...........................................................................................................35
8.3.1. Pericardul...............................................................................................................35
8.3.2. Endocardul.............................................................................................................35
8.3.3. Miocardul...............................................................................................................36
8.4. Morfopatologie .............................................................................................................36
8.5. Biopsie endomiocardică................................................................................................39
8.6. Imunohistochimie .........................................................................................................41
9. MANAGEMENTUL PACIENTILOR CU CMD ............................................................43
9.1. Noile opțiuni medicamentoase ale pacienților cu CMD...............................................45
9.2. Opțiuni chirurgicale ......................................................................................................46
9.3. Recuperarea cardiovasculară clasică.............................................................................47
10. PERSPECTIVELE TERAPEUTICE VIITOARE........................................................48
10.1. Terapiile genice.........................................................................................................48
10.2. Transplantul de mioblaste .........................................................................................49
10.3. Celule stem................................................................................................................49
10.4. CardioMEMS ............................................................................................................49

11
11. PROGNOSTIC .............................................................................................................49
12. METODOLOGIE GENERALĂ...................................................................................53
12.1. Introducere ................................................................................................................53
12.2. Criterii de includere și excludere ..............................................................................53
12.3. Obținerea datelor.......................................................................................................53
12.4. Metodologia statistică a datelor obținute ..................................................................53
13. CORELAȚIILE FACTORILOR PREDICTORI IMPLICAȚI ÎN TANATOGENEZA
PACIENȚILOR CU CMD.......................................................................................................56
13.1. Ipoteză de lucru .........................................................................................................56
13.2. Obiectiv.....................................................................................................................56
13.3. Material și metode.....................................................................................................56
13.4. Rezultate....................................................................................................................58
13.5. Discuții ......................................................................................................................66
13.6. Concluzii ...................................................................................................................67
14. RISCUL STATISTIC DE APARIȚIE A COMORBIDITĂȚILOR LA PACIENȚII CU
CMD 68
14.1. Ipoteză de lucru .........................................................................................................68
14.2. Obiective ...................................................................................................................68
14.4. Rezultate:...................................................................................................................69
14.4.1. Leziuni aterosclerotice...........................................................................................71
14.4.2. Leziuni pulmonare.................................................................................................75
14.4.3. Leziuni hepatice.....................................................................................................78
14.4.4. Leziuni vasculare renale ........................................................................................83
14.4.5. Leziuni cerebrale ...................................................................................................84
14.4.6. Leziuni valvulare ...................................................................................................84
14.5. Discuții ......................................................................................................................86
14.6. Concluzii ...................................................................................................................88
15. STUDIUL MORFOMETRIC AL PACIENȚILOR NECROPSIAȚI ..........................89
15.1. Ipoteză de lucru .........................................................................................................89
15.2. Obiective ...................................................................................................................89
Tehnica necropsiei................................................................................................................90
Tehnica necropsierii organelor toracice ...........................................................................90
Examinarea şi descrierea inimii........................................................................................94

12
15.4. Rezultate....................................................................................................................95
15.5. Discuții ....................................................................................................................106
15.6. Concluzii .................................................................................................................106
16. CORELAȚII MORFO – CLINICE ............................................................................108
16.1. Ipoteză de lucru .......................................................................................................108
16.2. Obiective .................................................................................................................109
16.3. Material și metode...................................................................................................109
16.4. Rezultate..................................................................................................................110
16.5. Discuții ....................................................................................................................115
16.6. Concluzii .................................................................................................................116
17. PARAMETRII CARE INFLUENȚEAZĂ DIRECT GREUTATEA CORDULUI ...117
17.1. Ipoteză de lucru .......................................................................................................117
17.2. Obiectiv...................................................................................................................117
17.3. Material și metode:..................................................................................................117
17.4. Rezultate:.................................................................................................................117
17.5. Discuții ....................................................................................................................120
17.6. Concluzii .................................................................................................................120
18. CONFRUNTĂRI ANATOMO – ECOGRAFICE......................................................121
18.1. Ipoteză de lucru .......................................................................................................121
18.2. Obiective .................................................................................................................121
18.4. Rezultate..................................................................................................................122
18.5. Discuții ....................................................................................................................126
18.6. Concluzii .................................................................................................................127
19. ANALIZA MICROSCOPICĂ A CORDULUI DILATAT........................................128
19.1. Ipoteză de lucru .......................................................................................................128
19.2. Obiectiv...................................................................................................................128
19.4. Rezultate..................................................................................................................132
19.4.1. Leziuni fibrilare ...................................................................................................132
19.4.2. Semne histologice de alterare structurală ............................................................137
19.4.3. Leziuni particulare...............................................................................................145
19.5. Discuții ....................................................................................................................155
19.6. Concluzii .................................................................................................................158
20. TRIAL IMUNOHISTOCHIMIC LA PACIENȚI CU CMD......................................159

13
20.1. Ipoteză de lucru .......................................................................................................159
20.2. Obiective .................................................................................................................159
20.4. Rezultate..................................................................................................................161
20.5. Discuții ....................................................................................................................170
Limitele examinării IHC ....................................................................................................172
20.6. Concluzii .................................................................................................................173
21. CONCLUZII GENERALE.........................................................................................175
22. ORIGINALITATEA TEZEI ȘI CONTRIBUȚIILE ÎN ȘTIINȚA MEDICALĂ.......177
23. REFERINȚE:..............................................................................................................178

14
Introducere
Cardiomiopatia dilatativă este o boală structurală miocardică cu un prognostic rezervat,
iar stoparea evoluției naturale este posibilă doar la un sfert din pacienți. Din acest motiv,
caridomiopatia a fost asociată cu afecțiunile maligne. Chiar și așa, evoluția clinică este
impredictibilă, iar terapia este complexă și solicitantă atât pentru medicul curant cât și pentru
pacient.
În evaluarea acestor pacienți, medicii mai tineri rămân de multe ori neajutorați și au
nevoie de altruism și înțelegere din partea colegilor mai experimentați pentru a continua
împreună lupta pentru pacient. În esență, scopul tratamentului rămâne să îmbunătățească
simptomatologia clinică și să îmbunătățească calitatea vieții.
Rolul ecocardiografiei este esențial, nu numai în stabilirea diagnosticului, dar și în
descoperirea etiologiei, a patogeniei și nu în ultimul rând, în supravegherea pacienților.
În lucrarea de față am încercat să amintim toate informațiile din stadiul actual al
cunoașterii în cardiomiopatia dilatativă.
Obiectivele generale ale tezei au fost bazate pe efectuarea unei analize complexe,
morfo-clinice a subiecților din lotul de studiu în vederea corelării dintre severitatea leziunilor
structurale și gradul de disfuncție contractilă și a unei posibile efectuări a terapiei de regenerare
cardiacă, ca alternativă la transplantul cardiac.
Am analizat caracteristicile loturilor de pacienți din punct de vedere clinic, biologic,
imagistic, morfologic, histologic, histochimic și imunohistochimic.
Cu deosebită stimă, aduc recunoștință specială domnului Prof. Univ. Dr. Popescu
Mircea Ioachim, în calitate de conducător științific, căruia îi mulțumesc pentru îndrumare și
pentru sprijinul acordat.
Nu în ultimul rând, doresc să mulțumesc din suflet soției mele pentru întreg suportul
oferit pe parcursul elaborării prezentei teze.

15
Stadiul
actual
al
cunoașterii

16
1. DEFINIȚIE ȘI CLASIFICARE
Chiar dacă în prezent nu este acceptată o definiție universală a cardiomiopatiei,
American Heart Association definea în 2006 cardiomiopatiile ca fiind un grup heterogen de
boli ale miocardului asociate cu disfuncții mecanice și/sau electrice care dezvoltă hipertrofie
sau dilatare ventriculară anormală având numeroase cauze, majoritatea genetice.[1] Afectarea
structurală poate fi limitată doar la miocard sau poate fi subsecventă unei boli generalizate.
Cardiomiopatiile sunt împărțite în două grupe majore: primare și secundare. În prima
categorie include afecțiunile miocardice intrinseci: cardiomiopatia dilatativă (CMD),
cardiomiopatia hipertrofică – obstructivă (CMH-O), cardiomiopatia restrictivă (CMR),
displazia aritmogenă a ventriculului drept (DAVD) și cardiomiopatia prin necompactare a
ventriculului stâng (NCVS). [2] Cardiomiopatiile secundare apar în în concordanță cu alte stări
patologice care afectează funcția miocardiacă. [3]
CMD reunește un grup de afecțuni miocardice caracterizate prin dilatarea cavității
ventricului stang (VS) sau a ambilor ventriculi asociată cu reducerea contractilității globale și
apariția disfuncției sistolice. [1, 3, 4, 5] Dilatarea cardiacă în acest context nu este cauzată de
boala coronariană ischemică și nici de supraîncărcarea sarcinii (hipertensiune arterială, afectare
valvulară). [6, 7]
Din punct de vedere fiziopatologic, CMD a fost definit prin reducerea volumului –
bătaie < 25% cu deviație standard (DS) de peste 2%, sau scăderea fracției de ejecție <45% (>
2 DS) asociată cu augmentarea diametrului tele-diastolic al VS ce trebuie să depășească 117%
(> 2 DS a valorii predictive de 112%, corectată pentru vârstă și suprafața corporală), excluzând
orice cauză cunoscută a bolii miocardice.
În formele familiale de CMD aceste criterii sunt utile la diagnosticarea probandului
(persoana care servește ca punct de plecare pentru studiul genetic al unei familii). [8]
În patologia oncologică, pentru stadializarea tumorilor maligne se folosește
stadializarea TNM (aprecierea dimensiunilor tumorii, a statusului nodal și al determinărilor
secundare). În anul 2013, Arbustini și colab. au propus clasificarea MOGE (S) pentru
cardiomiopatii, aprobată de Federația Mondială a Inimii. Fiecare literă din clasificarea MOGE
(S) a fost bine definită și anume: litera M se referă la fenotipul morfofuncțional (de exemplu,
CMD și CMH-O); O la afectare organică extracardiacă; litera G este atribuită transmiterii
genetice (de exemplu, autosomal dominantă sau recesivă); litera E provine de la etiopatogeneză
(de exemplu, boală genică și mutațională) și S se referă la stadiul bolii utilizând atât scalele de
insuficiență cardiacă ale American Heart Association (AHA) cât și clasele funcționale New

17
York Heart Association (NYHA). Această terminologie poate fi utilizată prin intermediul unei
aplicații pe internet care asigură asistență în descrierea formelor simptomatice sau
asimptomatice de cardiomiopatie și în depistarea situațiilor în care se solicită testare genetică
în formele familale de boală. [7, 8]
2. ISTORIC
Prima clasificare a cardiomiopatiilor a fost efectuată în anul 1980 împărțind această
boală miocardică în cardiomiopatii dilatative, hipertrofice, restrictive, ventriculare drepte
aritmogene și neclasificabile. Ulterior, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a adăugat în
1996 cardiomiopatiile inflamatorie și virală în această clasificare.
Odată cu dezvoltarea biologiei moleculare, AHA a elaborat noi scheme de clasificare
bazate pe genomică și afectarea organică, împărțind cardiomiopatiile în 2 grupuri majore.
Cardiomiopatiile primare (genetice, nonerediatre și dobândite) au fost definite ca fiind exclusiv
limitate la miocard. Cardiomiopatiile secundare includ o varietate de afectări multiorganice
(afecțiuni endocrine, diabetul zaharat, amiloidoză, hemocromatoză, sarcoidoză, boli
autoimune, substanțe toxice, chimioterapie) cu răsunet morfologic asupra miocardului.
O abordare diferită a avut-o grupul de lucru Myocardial and Pericardial Disease a
Societății Europene de Cardiologie (ESC), elaborând o clasificare orientată clinic în care
tulburările miocardice au fost grupate în fenotipuri morfologice specifice și funcționale.
Fiecărui fenotip i s-a descris o formă familială și nonfamilială.
A fost recunoscut de peste 2 secole că disfuncția cardiacă poate apărea în prezența
multor infecții. În 1806, Corvisart - un profesor francez - a pus o întrebare inovativă: "Este
inflamația inimii mereu acută sau uneori agravează o leziune ascunsă și insidioasă?" În 1948,
virusul Coxsackie a fost izolat iar, în scurt timp, rolul său și al altor virusuri (virusul gripal A
și B, virusurile herpetice, virusul imunodeficienței umane) au fost toate recunoscute ca fiind
cauzele carditei acute. În cele mai multe cazuri, aceste infecții sunt asociate cu modificări
electrocardiografice tranzitorii și pacienții se recuperează fără sechele miocardice. Doar un
procent mic din acești pacienți au decedat ca urmare a unui colaps cardiovascular acut. În 1968,
a fost descrisă cardiomiopatia postcarditică ca o cauză a CMD, răspunzând astfel afirmativ
întrebării lui Corvisart (din urmă cu 162 ani). În unele studii s-a observat că o parte din pacienți
cu CMD par să fi prezentat un episod de miocardită virală nerecunoscută în antecedente.
John F. Goodwin (un cardiolog londonez) a dezvoltat o clasificare a cardiomiopatiilor
bazată pe modificări structurale și funcționale. În aceasta au făcut parte cardiomiopatia

18
congestivă, (denumită acum cardiomiopatie dilatativă), hipertrofică și cardiomiopatia
constrictivă (denumită în continuare restrictivă). Fiecare a fost subdivizată utilizând criterii
etiopatogenice. În cazurile în care nu s-au putut identifica factorii patogenetici, s-a folosit
termenul de cardiomiopatie idiopatică. Au fost excluse leziunile miocardice secundare
ischemice (conform indicațiilor lui Bridgen), din această cauză se uzitează termenul de
cardiomiopatie nonischemică. [9]
3. EPIDEMIOLOGIE
Prevalența CMD în populația generală nu este pe deplin cunoscută, dar în mod clar
variază în funcție de vârstă și de aria geografică.
Cele mai fidele date privind epidemiologia CMD provin dintr-un studiu efectuat între
1975 – 1984 în Olmsted County, Minnesota în care prevalența CMD a fost estimată la 35,5 /
100 000 locuitori. [10]
Prevalența europeană a CMD este de 1:2500 locuitori conform unui studiu publicat în
2006. [11]
La nivel mondial CMD este cunsocută ca fiind a treia cea mai comună cauză de
insuficiență cardiacă (IC) și cea mai frecventă condiție clinică ce necesită transplant cardiac.
La pacienții tineri, CMD este cea mai frecventă cauză de IC congestivă, cu o prevalență
estimată la 36,5 / 100 000 locuitori (în SUA). [3]
Prevalența CMD în Japonia este considerabil mai mică (17/100 000) decât în SUA, dar
în Africa și America Latină este mai mare decât cea a populației americane. Pe măsură ce
populațiile trec prin modificări ale sistemului de sănătate, prin transformări socio-economice,
prevalența CMD va fi într-o continuă schimbare. [7]
Dintre cardiomiopatii, CMD este cea mai frecvent întâlnită la pacienții adulți. [12]
Mortalitatea acestor pacienții este foarte ridicată, conform studiilor efectuate in SUA,
cu o medie de 10.000 de decese pe an datorate CMD. Mortalitatea la 5 ani a pacienților cu
CMD non-ischemică este foarte ridicată, 20% din aceștia putând prezenta moarte subită
cardiacă. [13]
CMD poate fi diagnosticată la orice vârstă, dar cel mai frecvent apare în decada a patra,
cu o vârstă medie de prezentare de 50 ani. În formele familiale, vârsta de debut a CMD este
redusă putând vorbi de cazuri juvenile. [14]
Vârsta avansată de debut a bolii este considerată un factor de risc independent pentru
mortalitatea în CMD. [7]

19
4. ETIOPATOGENIE
În funcție de etiologie, CMD pot fi primare sau secundare. CMD primară (subclasificată
în tabel nr. 1), caracterizată până nu demult ca fiind idiopatică, are o etiopatogenie genetică în
cele mai multe cazuri, descriindu-se forme familiale, mai ales atunci când interesează cel puțin
2 membrii ai familiei (sau când există un istoric de moarte prematură prin cardiomiopatie sau
prin aritmii maligne). Restul au o etiologie genetică (distrofia Erb, distrofia Duchenne, distrofia
miotonică, distrofia Landouzy - Dejerine, ataxia Friedreich, DAVD). Diagnosticul de CMD
idiopatică poate fi susținut doar după excluderea altor cauze non-genetice.
În preajma nașterii, lăuzele pot dezvolta CMD primară peripartum. [2, 3, 15] Această
formă de cardiomiopatie se asociază cu un risc crescut de morbiditate și mortalitate.
Cardiomegalia poate persista între 4 – 6 luni, iar fiziopatologic, disfuncția VS apare în cursul
ultimului trimestru de sarcină și se menține în prima parte a perioadei de lăuzie. La pacientele
cu cardiomiopatie peripartum, un rol important în follow – up îl deține NT – proBNP cu o
sensibilitate crescută penru detectarea IC la aceste paciente. [16]
Tabel nr. 1 Clasificarea etiologică a CMD primare (preluat și adaptat după [2])
Etiologie Genetică Familială și sporadică
Distrofia musculară și progresivă Duchenne
Distrofia miotonică
Ataxia Friedreich
Displazia aritmogenă a Ventricului drept (VD)
Cardiomiopatie Takotsubo provocată de stress
Peripartum
CMD poate fi atribuită cauzelor genetice și nongenetice (hipertensiunea arterială, boli
valvulare, cauze inflamatorii sau infecțioase); s-a observat că formele nongenetice de
cardiomiopatie pot fi influențate de profilul genetic al unui individ ceea ce se traduce printr-o
patogeneză intricată. [8]
CMD familială prezintă un pattern genetic heterogen deoarece au fost descoperite
mutații genice în peste 50 de locusuri și cercetările în această privință sunt abia la început.
Genele depistate codifică proteinele structurale (dystrophin, metavinculin, laminin) în
sarcomere, canalele ionice, citoschelet, anvelopele nucleare și mitocondrii (prin ADN
mitocondrial). Există și o heterogenitate alelică, cu mutații apărute în poziții diferite ale aceleași
gene implicate și codoni diferiți. Mutațiile la nivelul genei care codifică titina (proteina gigantă
ce controlează rigiditatea sarcomerului) sunt responsabile pentru aproximative 20% din
cazurile de CMD familială.

20
Cardiomiopatia dilatativă familială a fost propusă a fi considerată o formă de
"citoscheletopatie". Membrii familiei pot fi clasificați ca fiind afectați, sănătoși sau cu status
incert în cazul prezenței unor anomalii cardiace subtile dar insuficiente pentru un diagnostic
definitiv. [17]
Unele forme secundare de CMD (amiloidoza, hemocromatoza și postadministrare de
chimioterapice) par să fie și ele sub influența factorilor genetici și în apariția lor ar putea fi
incriminate mutații genetice primare. [7]
CMD secundară apare în cursul bolilor infecțioase, endocrine, autoimune,
tezaurismozelor, în tahiaritmii, șoc termic, apnee în somn. De asemenea, CMD secundară se
poate dezvolta ulterior consumului de toxice sau chiar iatrogen după terapii oncologice,
antiretrovirale sau iradiere. [2]
CMD postmiocarditică este întâlnită în cel puțin jumătate din cazurile de CMD la copii
(fapt mult mai frecvent întâlnit decât la adulți), cu un prognostic mai rezervat la această grupă
populațională (mai ales la copii cu vârste de peste 5 ani). Conform tabelului nr. 2 se pot
evidenția principalii vectori infecțioși responsabili în dezvoltarea CMD secundare. În
examinările virusologice efectuate pe fragmentele de BEM la copii s-a izolat în cele mai multe
cazuri Parvovirusul B19 și virusul Epstein-Barr. Aproximativ un sfert din copii cu CMD
prezintă tulburări neuromusculare subiacente (distrofii musculare Duchenne și Becker). S-a
observat că CMD secundară miocarditei și CMD peripartum pot apărea într-un cadru familial
și se consideră că ar avea o componentă genetică. [9]
Tabel nr. 2 Agenții infecțioși implicați în patogeneza CMD post-miocarditică (preluat și
adaptat după [2])
Etiologie infecțioasă la pacienții cu CMD
Virală Adenovirusuri
Coxsackie (A și B)
Virusul incluziunilor citomegalice (CMV)
Virusul imunodeficienței umane (HIV)
Virusul Epstein – Barr
Rubeola
Echovirus
Parvovirus
Microbiană Bacteriană Post – streptococică
Bruceloza
Psitacoză
Spirochetală Leptospiroză
Sifilis
Boala Lyme
Parazitară Boala Chagas (Trypanosoma cruzi)

21
Toxoplasmoza
Trichineloza
Schistosomiaza
Fungică Histoplasmoza
Criptococoza
Ricketsiană Tifos
Febra Q
CMD secundară bolilor endocrine apare în contextul afectării tiroidei (în hipertiroidism
și hipotiroidism), paratiroidei (hipoparatiroidism, hiperparatiroidism); se poate dezvolta
secundar feocromocitomului (prin secreție de catecolamine), a sindromului Cushing, a
diabetului zaharat și a gigantismului STH dependent. [2]
CMD poate fi indusă de bolile inflamatorii autoimune datorită prezenței anticorpilor
anti – cardiaci (anticorpi antireceptor β-1, anticorpi anti lanțuri grele alfa – miozină, anticorpi
anti lanțuri grele β – miozină, anticorpi anti – lanțuri ușoare miozină și anticorpi anti –
troponină). Bolile autoimune asociate CMD sunt: lupusul eritematos sistemic (LES),
sclerodermia, artrita reumatoidă, polimiozita, dermatomiozita, arterita cu celule gigante (boala
Horton), boala Kawasaki, boala cardiacă asociata HLA – B12 și sarcoidoza. [2]
CMD produsă de tezaurismoze, a fost diagnosticată în cazul hemocromatozei,
amiloidozei, bolii Fabry si a mucopolizaharidozei Hurler. [2]
Depunerile de fier intracardiace produc manifestări de tipul unei disfuncții diastolice,
cu pattern restrictiv ce progresează ulterior către o disfuncție sistolică cu interesare atât
ventriculară cât și atrială, explicând episoadele aritmice; fierul fiind un element proaritmic.
[16]
Cardiomiopatia infiltrativă din cadrul amiloidozei se poate diagnostica atât prin metode
imagistice noninvazive (ecocardiografie, RMC) cât și prin biopsie endomiocardică (BEM).
[16]
CMD iatrogenă (tabel nr. 3) poate fi produsă de o mare varietate de medicamente, în
special citostaticele (antracicline, inhibitori de tirozin – kinază, transtuzumab), dar și anti –
retrovirale cum este evidențiat în tabelul următor. [2]
Sărurile de platină pot cauza disfuncție acută ventriculară și pe termen mediu sau lung,
chiar CMD. Doxorubicina a fost implicată în generarea de radicali liberi producând
deteriorarea progresivă a funcției ventriculare fapt dovedit prin examinarea ecocardiografică
seriată a modificărilor incipiente (reducerea tensiunii sistolice cu mai mult de 10 – 15% în

22
timpul terapiei oncologice) și a FEVS. Dexrazoxanul, un agent intravenos, oferă
cardioprotecție împotriva efectelor cardiotoxice ale chimioterapiei cu antracicline. [16, 18]
Tabel nr. 3 Tipuri de medicamente ce induc CMD (preluat și adaptat după [2])
Cauze frecvente de CMD iatrogenă
Agenți chimioterapici Antraciclina
Ciclofosfamida
Adriamicina
Doxorubicin
Bevacizumab
Transtuzumab
Medicamente anti-retrovirale Zalcitabina
Zidovudina
Didanozina
Cardiotoxicitatea a devenit un subiect ce suscită interes în cardiologie deoarece o
multitudine de substanțe chimice sunt incriminate în patogeneza CMD.
CMD secundară toxică poate fi determinată în special de alcoolul etilic și cocaină, dar
și de alte substanțe cardiotoxice (amfetaminele, cobalt, arseniu, plumb, litiu, mercur, beriliu,
metisergida, gaze anestezice). [2]
Consumul exagerat de alcool este o cauză importantă în progresia CMD, deoarece este
cardiodepresiv. Conform ghidurilor AHA din 2013, etiologia toxic – nutrițională în
diagnosticul CMD este suspectată în prezența disfuncției și dilatării biventriculare coroborate
cu un consum crescut de alcool (consum mai mare de 90 g de alcool/zi pe o durată de peste 5
ani). Au fost descrise cazuri în literatură de remodelare cardiacă apărută concomitent cu
stoparea consumului de alcool. [16]
Cardiomiopatia indusă de cocaină este destul de frecventă în rândul consumatorilor
acestui drog simpaticomimetic cu efecte cardivasculare severe (reducerea FEVS cu până la
20%, disfuncție diastolică, dezvoltarea aritmiilor ventriculare, sau crize hipertensive și poate fi
promotorul infarctului miocardic acut) sau neurovasculare (accident vascular cerebral). [16]
Amfetaminele (inclusiv 3, 4 – metilendioximetamfetamina sau "ecstasy") pot cauza, de
asemenea, CMD prin mecanism plurifactorial, și anume: spasmele microvasculare, ischemie
miocardică (în cazul unei obstruări complete și bruște a circulației nutritive coronariene, apare
necroza țesutului miocardic, a infarctului miocardic ), toxicitate miocitară directă și leziuni
induse de tahicardie. [19]
Alte cauze de CMD sunt tumori primare cardiace (mixomul atrial) reacțiile
postvaccinale, carențele alimentare (boala beri – beri, deficitul de niacină, carnitină și seleniu),
tahiaritmiile (tahicardiile persistente pot avea ca efect, disfuncția miocitelor și afectarea

23
structurală a miocardului), stressul (cardiomiopatia Takotsubo), radiații ionizante, temperatura
extremă (hipotermia, șocul termic), șoc electric, injurii toracice nonpenetrante, boala serului,
rejet de transplant și apneea în somn. [2, 16]
5. FIZIOPATOLOGIE
Din punct de vedere fiziopatologic, CMD se traduce prin scăderea contracției
miocardice globale și disfuncție sistolică (ventriculară stângă sau biventriculară). Această
disfuncție este produsă de un volum – bătaie redus cu volume crescute telesistolice și
telediatolice la nivelul VS, rezultând o fracție de ejecție a VS (FEVS) mult scăzută, cavități
ventriculare dilatate, tensiune la nivel parietal și subțierea peretelui VS. [20, 6]
Inițial, VS se hipertrofiază pentru a crește forța de contracție și volumul-bătaie (relația
Frank-Starling), dar aceste mecanisme pseudoadaptive nu pot fi compensate și treptat, se
produce dilatarea cavității VS cu insuficiență ventriculară progresivă și scăderea post-sarcinii.
[21]
Disfuncția sistolică a VS este variabilă, dar de cele mai multe ori progresivă. Evoluția
naturală a acestei patologii este spre IC congestivă menținerea unei FEVS scăzute, tahiaritmii
(supraventriculare și ventriculare) și un risc înalt de moarte subită. [7]
6. DIAGNOSTIC
Pentru diagnosticul cardiomiopatiei dilatative (CMD) sunt necesare dovezi ale dilatării
și contracției deficitare a ventriculului stâng (VS) sau a ambilor ventriculi.
În elaborarea diagnosticului, electrocardiograma (ECG) poate orienta către etiologia
CMD (boli coronariene, hipertrofie de VS, amiloidoză, fibrilație atrială, etc.). Radiografia
toracică postero – anterioară permite evaluarea cardiomegaliei, a revărsatelor pleurale și a
desenului de stază pulmonară. [2]
Biologic, se utilizează ionograma (natremia, potasemia) în vederea stabilirii
prognosticului, și evaluarea funcției renale (ureea serică, creatinina serică și rata filtrării
glomerulare). [22] Markerii de stratificare prognostică cei mai utilizați în practica curentă sunt
Peptidul Natriuretic de tip Brain (BNP) și fracțiunea N-Terminală a Peptidul Natriuretic de tip
Brain (NT – ProBNP).
ECG de efort, coronarografia, tomografia computerizată multi – slice, rezonanța
magnetică pot aduce informatii suplimentare în evaluarea pacienților cu CMD.

24
Ecocardiografia transtoracică este necesară la toți pacientii cu IC nou diagnosticată și
furnizează date despre dimensiunile cavitare, grosimile parietale și funcția valvulară. La
pacienții cu CMD se decelează la examinarea imagistică dilatație biventriculară, biatrială,
hipokinezie difuză a pereților VS și scăderea funcției sistolice. Sensibilitatea ecocardiografiei
pentru depistarea difuncției sistolice este de 80% în timp ce specificitatea ajunge la un procent
de 100%. [22]
Ecocardiografia relevă dilatarea cavităților corelată cu valori crescute ale volumelor
tele-sistolice biventriculare. Regurgitarea mitrală și tricuspidiană este frecventă din cauza
dilatării inelelor valvulare și intensifică povara hemodinamică.
Ecocardiografia este prima investigație imagistică indicată în diagnosticul, evaluarea și
stratificarea riscurilor pacienților cu CMD. Această examinare joacă un rol cheie în screening-
ul membrilor familiei. De asemenea, se pot achiziționa imagini și colecta date care pot fi
analizate în timpul ecocardiografiei pentru evaluarea pacienților cu CMD (suspectat sau
cunoscut).
Regurgitarea mitrală (RM) este frecventă la pacienții cu CMD, se datorează mai
degrabă bolii ventriculare decât a unei leziuni primare a cuspelor mitrale. RM funcțională
rezultă prin dezechilibrul dintre forțele de tensionare care tind să tragă cuspele mitrale spre VS
(dilatarea VS, a inelului mitral și schimbarea geometriei acestuia) și forțele care conduc la
afectarea închiderii valvei mitrale (scăderea contractilității VS și reducerea contracției sistolice
a inelului mitral). [23]
Identificarea mecanismului RM este importantă deoarece RM cronică datorată bolii
primare valvulare poate prezenta, de asemenea, aspecte similare CMD. Caracteristicile
ecocardiografice care sugerează RM funcțională includ următoarele (în absența oricărei
anormalități morfologice evidente a cuspelor):
 Închiderea simetrică a cuspelor (atunci când este asimetrică se suspectează o
cardiomiopatie ischemică);
 Zonă redusă de coaptare a cuspelor;
 Jet central al RM;
 Adâncime crescută de coaptare;
 Zona de închidere a cuspelor lărgită;
 Inel mitral dilatat . [24]
Dilatarea și disfuncția ventricului drept (VD) pot fi prezente, dar nu sunt necesare
pentru diagnosticul CMD. Regurgitare tricuspidiană (RT) funcțională este un marker al dilatării
sau disfuncției VD și a hipertensiunii pulmonare în CMD. Presiunea din artera pulmonară

25
măsurată prin velocitatea RT furnizează informații suplimentare de prognostic la pacienții cu
CMD. Este recomandată evaluarea acesteia la fiecare pacient. Velocitatea de vârf a RT mai
mare de 2,5 m/s este asociată cu o mortalitate crescută, prelungirea spitalizării și creșterea
incidenței IC la acești pacienți.
Disincronia mecanică este frecventă la pacienții cu CMD și este utilă pentru
identificarea pacienților care pot beneficia de terapia de resincronizare cardiacă (TRC), dar
rolul real al ecocardiografiei este încă dezbătut, deoarece parametrii ecocardiografici au fost
validați doar pe un grup restrâns de pacienți. În prezent, rolul ecocardiografiei este limitat la
pacienții cu valoarea prag a duratei intervalului QRS de 120-149 ms în care prezența
disincroniei interventriculare sau intraventriculare poate furniza informații suplimentare. De
aceea, evaluarea disincroniei nu face parte din setul de date de rutină pentru pacienții cu CMD
și ar trebui să fie folosită ca opțiune numai în cazuri selectate. [12]
În screeningul familial, se folosește ecocardiografia la rudele asimptomatice de gradul
întâi ale pacienților cu CMD idiopatic. Aceștia trebuie să fie examinați la fiecare 3-5 ani sau
oricând apar semne sau simptome cardiace. [12]
Echocardiografia de stress (cu administrare de dobutamină în doze mici) poate redefini
prognosticul la pacienții cu CMD, deoarece poate evalua cu acuratețe rezerva contractilă a
miocardului la pacienții care nu pot efectua efort fizic susținut. Creșterea FEVS din momentul
administrării până la momentul de vârf a stresului cu o valoarea procentuală de peste 5% sau
creșterea volumului bătaie cu peste 20% indică prezența rezervei contractile. Absența acestei
creșteri este un marker de prognostic nefavorabil pe termen lung. [25]
Monitorizarea noninvazivă a evenimentelor aritmice este utilă în cazul pacienților cu
antecedente personale de sincopă și implică monitorizare Holter ECG pentru 24h sau 48h. Alte
dispozitive de monitorizare externă pot fi implantate subcutanat și oferă transmisiune de date
în timp real pe termen lung (external loop recorder). [8]
Diagnosticul este greu de standardizat, având în vedere influența dimensiunii corporale,
a antrenamentului sportiv și a heterogenității biologice asupra măsurătorilor volumului VS și a
funcției contractile. [26]
7. METODE MODERNE DE DIAGNOSTIC
7.1. Rezonanța magnetică cardiacă
Deși disponibile pe scară largă, ecocardiografia și imagistica nucleară au o specificitate
scăzută pentru detecția fibrozei în matricea extracelulară (MEC). Tomografia computerizată cu
emisie de pozitroni (PET-CT) prezintă o specificitate ridicată, dar disponibilitatea ei este

26
limitată. Prin urmare, rezonanța magnetică cardiacă (RMC) este, în prezent, metoda optimă
pentru evaluarea fibrozei cardiace. RMC cu administrarea gadoliniumului (substanță de
contrast) permite vizualizarea fibrozei miocardice regionale prin evidențierea unor zone de
captare întârziată a gadoliniumului. Mai mult, evaluarea fibrozei difuze poate fi realizată prin
cartografierea post-contrast în secvențele T1 și T2 și implicit se poate evalua calitatea țesutului
miocardic. RMC poate fi utilizată ca predictor fidel al mortalității și al ratei de respitalizare.
[27, 8]
Dimensiunile și funcțiile VS, inclusiv evaluarea deformării miocardice, pot fi
determinate cu precizie prin RMC. [8]
Totuși, RMC poate subevalua fibroza miocardică progresivă în CMD prin apariția unui
timp prelungit de relaxare în secvența T1 (fenomen întâlnit la pacienții cu o cardită autoimună
sau distrofii musculare scheletale). În supraîncărcarea miocardului cu fier, timpul de relaxare
T1 poate fi scurtat. PET cu absorbția unui trasor de 18-FluoroDeoxiGlucoză (18-FDG) se
pozitivează în inflamații și în majoritatea neoplasmelor. Examinarea hibrid PET-RMC oferă
combinarea elementelor morfologice și funcționale furnizate de RMC cu informațiile
metabolice provenite din PET și reprezintă un progres semnificativ în studierea
cardiomiopatiilor. [9]
RMC cu captarea întârziată de gadolinium poate oferi o abordare alternativă
coronarografiei putând identifica și alte leziuni preexistente (infarct miocardic subendocardic
sau transmural) la unii pacienți cu CMD. RMC poate fi utilă în evaluarea etiologie CMD
(miocardită, sarcoidoză, distrofie musuculară progresivă, boala Chagas).
RMC permite detectarea noninvazivă a miocarditei prin "criteriile Lake Louise"; are o
acuratețe ridicată în diagnosticarea miocarditei acute, având totuși o sensibilitate redusă în
cazul bolilor inflamatorii cronice.
Evaluarea remodelării cardiace se poate face prin intermediul unor tehnici imagistice
de deformare miocardică (ecocardiografia speckle-traking și RMC prin marcare miocardică)
care oferă o sensibilitate mai mare decât evaluarea FEVS în identificarea modificărilor subtile
ale funcției sistolice și poate avea un rol important în detectarea precoce a bolii.
RMC țintită pe velocitate oferă o modalitate alternativă utilă pentru evaluarea RM
funcționale, în special la pacienții evaluați pentru înlocuirea valvelor mitrale atunci când
ecocardiografia este echivocă.
Țesutul fibros ce înlocuiește miofibrilele devine vizibil imagistic în grosimea peretelui
la aproximativ o treime din pacienții cu CMD progresivă la captarea întârziată a

27
gadoliniumului. Fibroza reprezintă un substrat pentru aritmia ventriculară de reintrare și este
considerată un factor de risc independent de mortalitate și morbiditate la pacienții cu CMD.
RMC ar putea contribui la optimizarea metodologiei implantării de cardiodefibrilatoare
(CDI) prin identificarea pacienților cu potențial crescut de remodelare cardiacă ce ar justifica
tratamente farmacologice mai îndelungate anterior recomandării de CDI. În același scop se
poate proceda la pacienții cu CMD având o etiologie potențial reversibilă (consum de alcool,
peripartum sau miocardită). Riscul de moarte subită cardiacă (MSC) în timpul perioadei de
amânare a deciziei de CDI ar putea fi nesemnificativ comparativ cu pacienții la care nu a apărut
înlocuirea semnificativă cu țesut fibros. Absența captării întârziate a gadoliniumului identifică
o populație de pacienți cu CMD cu un risc scăzut de MSC, chiar și atunci când FEVS este
≤35%. Combinația dintre RMC și analiza biomarkerilor poate oferi o sensibilitate și mai mare,
identificând populația cu un risc "ultra-scăzut" de evenimente aritmice în rândul pacienților cu
CMD care îndeplinesc criteriile actuale de CDI.
La pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie cu efecte secundare cardiotoxice,
reducerea alungirii longitudinale cu ≥10% a dimensiunilor VS precede în mod consecvent
disfuncția VS. Detectarea în faza subclinică la acești pacienți este crucială, deoarece intervenția
în timp util (de exemplu, schimbarea regimului de chimioterapie) poate împiedica progresia
bolii cardiace (disfuncția VS este de cele mai multe ori ireversibilă în momentul în care FEVS
se reduce).
La pacienții cu laminopatie sau distrofie musculară Becker, captarea întârziată a
gadoliniumului poate detecta fibroza de substituție miocardică înainte de remodelarea VS lucru
promițător pentru diagnosticarea timpurie a CMD. [24]
RMC permite evaluarea cu precizie înaltă a anatomiei cardiace, a funcționalității și
caracteristicilor miocardului ventricular. RMC cinetică permite evaluarea exactă a volumului
VS și VD, a FEVS, a volumului parietal segmentar global și regional. RMC este considerată
examinarea cheie în evaluarea fracției de ejecție a VD (FEVD) și a volumului acestuia. De fapt,
abilitatea unică a RMC cu o captare întârziată a gadoliniumului de a oferi o evaluare histologică
noninvazivă și a ajuta astfel la identificarea etiologiilor specifice ale cardiomiopatiilor fără
BEM reprezintă potențialul său clinic cel mai atractiv. [28]
Unul dintre avantajele acestei examinări este reconstrucția anatomiei cardiace cu
diferențierea între miocardul normal și miocardul cicatriceal.
În mod normal, RMC poate depista doar fibroza localizată nu și fibroza difuză. Dar,
tehnica prin cartografiere în secvența T1 poate permite evaluarea fibrozei difuze utilizând
cuantificarea directă a timpului miocardic de captare. Măsurarea directă a volumului

28
extracelular este de asemenea utilizată pentru detectarea și cuantificarea fibrozei miocardice
difuze. Volumul extracelular miocardic este măsurat ca procent de țesut cuprins în spațiul
extracelular și s-a dovedit a se corela cu volumul de colagen. [29]
CMD poate fi de asemenea, asociată cu noncompactarea VS observată fie
ecocardiografic, fie prin RMC. Un raport mai mare de 2,3: 1 pentru stratul noncompactant față
de aria compactantă a VS este considerat anormal. Studiile recente au sugerat că
hipertrabecularea se observă într-o proporție mare (aproximativ 36%) adulții cu CMD, deși
acest fapt nu a fost asociat cu un prognostic negativ comparativ cu pacienții fără
noncompactare.
7.2. Ecocardiografia tridimensională (3D)
Deformarea miocardică și aplicațiile imagistice ecocardiografice de tip “strain”
Deformarea miocardică a fost apreciată prin ecografia tissue doppler; în prezent se
optează pentru ecocardiografia speckle-tracking ce analizează deformarea longitudinală și
circumferențială a tuturor segmentelor VS din fereastră apicală și din ferestrele
ecocardiografice cu ax scurt. Mecanica longitudinală a VS este afectată în regiunile
subendocardice (primul loc unde apare deformarea); în stadiul inițial al CMD, forma
miocardului mediu și epicardial nu sunt afectate, astfel încât strain-ul circumferențial este
normal. Odată cu apariția leziunii acute transmurale sau cu progresia bolii, disfuncția
miocardului mediu și epicardial se asociază cu reducerea consecutivă a mecanicii
circumferențiale a VS. [28]
În studiul Penn Heart Failure, utilitatea prognostică a deformării miocardice a fost
evaluată la 416 pacienți cu CMD cu FEVS scăzută și reducerea strain-ului s-a corelat puternic
cu clase avansate NYHA ale IC, cu nivelurile crescute ale BNP și dimensiuni crescute ale
cavităților cardiace. La acești pacienți, deformarea miocardică a fost considerată un factor
independent de risc în producerea evenimentelor cardiovasculare. [30]
La pacienții cu CMD s-a analizat și strain-ul longitudinal al VD, disincronia septal –
laterală și radială pentru a putea prezice răspunsul la TRC. [31]
Diferențele dintre caracteristicile metodelor moderne de diagnostic sunt prezentate în
tabelul dr. 4
Tabel nr. 4 Puncte forte ale explorărilor imagistice utilizate la pacienții cu CMD
Criterii Ecocardiografia PET – CT CT RMC
Accesibilitate 4 3 3 2
Complianța pacientului 4 3 3 3
Acuratețe 3 3 3 4
Detalii hemodinamice 4 2 1 3

29
Reproductibilitate 3 3 3 4
4 = foarte bine; 3 = bine; 2 = satisfăcător; 1 = nesatisfăcător (preluat și modificat după
Societatea de Medicină Nucleară și Imagistică Moleculară). [9]
7.3. Genetica în CMD
Testarea genetică este considerată utilă în formele familiale de CMD depistate printr-
un screening al rudelor de gradul I ale pacientului. [2]
De asemenea, testarea mutației genei LMNA care codifică laminina A/C poate depista
pacienți predispuși la tulburări de conducere, aritmii ventriculare sau moarte subită cardiacă și,
prin urmare, poate avea ca efect reducerea candidaților pentru implantarea profilactică de
defibrilatoare.
Pacienții cu CMD ce prezintă proteine produse de gena SCN5A (proteine conținute în
canale de sodiu cu un rol cheie în capacitatea celulelor miocardice de a genera și transmite
semnale electrice) dezvoltă un fenotip asociat cu aritmii severe și cu frecvente complexe
ventriculare premature. Deși acești pacienți au un răspuns nesatisfăcător la terapia
convențională a IC, tratamentul cu blocante ale canalelor de sodiu a produs o reducere
semnificativă a ectopiei ventriculare și normalizarea funcției ventriculului stâng.
Consilierea genetică este deosebit de importantă în facilitarea luării deciziilor medicale
cu acordul consimțământului informat al pacientului datorită limitelor testelor genetice
predictive, povara psihologică, incapacitatea de a anticipa evoluția clară a bolii și lipsa
terapiilor disponibile pentru a preveni agravarea bolii. Printre rudele pacienților cu CMD
cauzată de mutația genei sarcomerice, purtătorii de mutație au prezentat o reducere substanțială
a deformării cardiace comparativ cu cei care nu prezentau mutația, în ciuda faptului că toți au
dimensiunea VS și FEVS normale. [32]
CMD cauzată de mutația lamininei A/C, (implicată și în apariția distrofiei musculare
Emery Dreifuss, neuropatiei Charcot Marie Tooth și progeriei) este o boală „malignă” având o
penetranță de 100%.
Testarea genetică folosește invetigații la nivel cromozomial, genomic sau proteomic.
Rezultatul unui test genetic poate confirma sau exclude o afecțiune genetică sau o
susceptibilitate genetică pentru o anumită afecțiune. În prezent sunt în uz peste 1200 de teste
genetice și multe altele sunt în curs de perfecționare.
Sunt folosite mai multe metode pentru testarea genetică:
 Teste genetice moleculare care studiază genele sau fragmente scurte de ADN pentru
a identifica mutațiile sau variantele genetice care duc la o afecțiune genetică,

30
 Teste genetice cromozomiale care analizează cromozomii întregi sau fragmente
mari de ADN,
 Teste biochimice care studiază structura sau nivelul de activitate a proteinelor;
modificările acestora putând indica modificări la nivelul ADN-ului.
Hibridizarea genomică comparativă este o metodă de testare genetică cu ajutorul căreia
pot fi identificate mici deletii sau duplicații cromozomiale care nu pot fi detectate prin
cariotipare clasică. Este utilă pentru diagnosticarea malformațiilor congenitale, tulburărilor din
spectrul autist sau retardului mental idiopatic.
Analiza cromozomială reprezintă încă metoda standard pentru diagnosticul citogenetic,
fiind utilizată pe scară largă. Este o metodă utilă și relativ ieftină dar are anumite limite și un
timp de execuție ridicat (între 2- 3 săptămâni) datorită culturii celulare și rezoluției limitate.
Metoda de secvențiere Sanger produce secvențe ADN relativ lungi de o calitate
neegalată și a fost considerată mult timp ca fiind standardul de aur pentru secvențierea ADN-
ului. Multe îmbunătățiri ale metodei Sanger care au culminat cu coloranți fluorescenți cuplați
cu electroforeză capilară automată au permis secvențierea primelor genomuri. Cu toate acestea,
utilizarea acestei tehnologii pentru a secvența genomi întregi a fost costisitoare, laborioasă și
consumatoare de timp chiar și pentru genomii care sunt relativ mici în dimensiune.
Un progres tehnologic major a fost introducerea secvențială de generație următoare
(NGS), care permite oamenilor de știință să asigure secvențe de mii la milioane de molecule
de ADN într-o singură operație. De atunci, au apărut noi tehnologii NGS, iar platformele NGS
existente au fost îmbunătățite, permițând generarea de secvențe genomice la o rată fără
precedent, precum și extinderea spectrului de aplicații NGS.
Disponibilitatea actuală de generare a informațiilor genomice, în special cu probele
microbiene, a condus la un simț fals de simplitate, care contravine faptului că mulți cercetători
consideră în continuare aceste tehnologii o cutie neagră. [33]
Biomarkerii proteici pot furniza perspective în descoperirea bolii latente (asupra morții
miocitare, remodelării MEC, deformarea ventriculară și stresul oxidativ). De exemplu, testarea
troponinei high-sensitivity oferă o cale potențială pentru detectarea leziunilor miocardice
subclinice în rândul pacienților cărora li se administrează chimioterapie cardiotoxică; creșterea
acestui biomarker poate prezice o disfuncție ulterioară a VS.
Aproximativ 30% dintre cazuri au o bază moștenită, de obicei autosomal dominantă,
datorită mutației unei gene care codifică proteina sarcomerică (actina, desmina, tropomiozina,
troponina T), filamentul intermediar, proteina membranară nucleară, proteina citoscheletică,
fosfolambanul sau proteina canalelor ionice. [34] Alte căi de trasmitere ereditară implicate în

31
patogeneza CMD familială sunt transmiterile autosomal recesive, X – linkate și mitocondriale.
[35]
Formele X – linkate de CMD apar la pacienții de sex masculin în timpul adolescenței
sau la adultul tânăr cu tablou clinic rapid progresiv fiind cauzate de mutații ale genei ce codifică
proteina distrofina. Femeile purtătoare dezvoltă la vârsta medie o formă ușoară de CMD.
Sindromul Barth este reprezentat de o formă infantilă de CMD X – linkată produsă de o mutație
a genei ce codifică proteina structurală tafazzin cu răsunet multiorganic. La nivel structural
cardiac, se manifestă prin dilatarea VS cu fibroelastoză endocardică sau o hipertrofiere a
peretelui VS. [35]
8. DATE MORFOLOGICE
8.1. Embriologie
Sistemul cardiovascular este primul sistem major care funcționează la nivelul
embrionului încă din săptămâna 4. Cordul primordial ia naștere din mezodermul splanhnic în
regiunea cardiogenică din embrionul trilaminar. Celulele mezodermale primitive sunt
organizate în fosa rostrocaudală în timp ce, după migrarea acestora pentru a forma câmpurile
cardiogenice, celulele vor fi organizate lateromedial. Capătul cel mai cranial al regiunii
cardiogenice devine linia ventrală mediană a tubului cardiac, care ulterior devine marginea
dreaptă în timpul looping-ului.
După ziua a 19 – a zi, placa laterală mezodermică se împarte în 2 straturi: cel dorsal sau
somatic și anterior sau splanhnic, formând în acest fel cavitatea coelomică pericardică.
Cordoanele angioblastice se dezvoltă în mezodermul splanhnic și se canalizează pentru a forma
cele tuburile cardiace bilaterale. Plierea și unirea tuburilor din cursul săptămânii a 4 – a, permite
deplasarea tubului cardiac în porțiunea dorsală, direct în cavitatea pericardică.
Precardiomiocitele se transformă în manșonul cardiac a tubului cardiac, permițîndu-i
acestuia să înceapă să bată. La sfârșitul celei de-a patra săptămâni de sarcină, începând cu ziua
22, se pot decela contracții coordonate ale tubului cardiac ce împinge sângele fetal spre
porțiunea cranială.
Endoteliul tubului cardiac formează endocardul, în vreme ce epicardul se diferențiază
din celulele mezoteliale provenite din sinusul venos. După efectuarea looping-ului, apare
formarea canalului atrioventricular urmată de divizarea acestuia în cursul săptămânii a 5 – a cu
separarea parțială a atriului primitiv și a ventricului primitiv; ulterior se obține un clivaj între
aortă și trunchiul pulmonar.

32
Valvele atrioventriculare se dezvoltă între săptămânile 5 – 8 din peretele ventricular
fiind atașate de acesta prin cordaje fibroase. Valvele aortice și pulmonare sunt formate din
crestele bulbare și din țesutul valvular subendocardic.
Sistemul excitoconductor se dezvoltă încă din săptămâna a 5 – a prin formarea nodului
sinoatrial la nivelul porțiunii caudale a tubului cardiac (care devine pacemaker – ul activității
electrice). [36]
8.2. Dezvoltarea normală a cordului
Conform normogramelor stabilite încă din secolul XX s-au demonstrat diferențe (unele
semnificative) ale dimensiunii și greutății cordului în funcție de vârstă și talie.
În perioada intrauterină începând cu săptămâna 30 de sarcină are loc cea mai mare
creștere a greutății cordului de la o săptămână la alta conform graficului nr. 1. La sfârșitul
perioadei neonatale, cordul cântărește în jur de 44 g, urmând ca la copilul mic sa aibă o greutate
cuprinsă între 45 și 59 g. La copilul mare, această greutate crește proporțional cu vârsta
copilului, conform graficului nr. 2.
La adolescenți, inima își definitivează forma, aspectul și încep să se contureze
diferențele legate de sex și talie. Persoanele de sex masculin au, în general, dimensiuni mai
mari ale inimii, dar și o greutate mai mare. La 15 ani, în funcție de sex și talie, cordul măsoară
între 172 g și 260 g cu o medie de 211 g. La 18 ani, greutatea medie a miocardului la fete este
de 235 g, în timp ce la băieți acesta măsoară în medie, 279 g.
Grafic nr. 1 Greutatea inimii fătului în funcție de vârsta gestațională (datele sunt colectate din
[37])
0,15 0,5
1,5
2,89
4,23
6,28
8,84
11,9
16
19,4
22,4
SĂPT.
12
SĂPT.
15
SĂPT.
18
SĂPT.
21
SĂPT.
24
SĂPT.
27
SĂPT.
30
SĂPT.
33
SĂPT.
36
SĂPT.
39
SĂPT.
42
Greutatea cordului produsului de
concepție
Greutatea cordului produsului de concepție

33
Grafic nr. 2 Greutatea cordului la copilul mare (datele preluate din [38])
La adult, mărimea normală a inimii este în strânsă corelație cu talia și sexul pacientului
(grafic nr. 3). Conform datelor statistice, în funcție de sexul persoanelor, DS poate fi cuprinsă
între 30g (femei) și 40g (bărbați)
Grafic nr. 3 Greutatea inimii la adulți fără boli cardiovasculare semnificative în funcție de
talie și sex (date preluate din [38])
0
20
40
60
80
100
120
140
4 ani 5 ani 6 ani 7 ani 8 ani 9 ani 10 ani 11 ani 12 ani
4 ani 5 ani 6 ani 7 ani 8 ani 9 ani
10
ani
11
ani
12
ani
Greutatea cordului la
copilul mare (g)
73 85 94 100 110 115 116 122 124
Greutatea cordului la copilul mare (g)

34
Ventriculii (mai ales VS și VD) au un rol important în stabilirea greutății cordului. Dacă
grupăm VS și SIV, obținem un raport mediu de 3:1 față de perete liber al VD, mai exact 200 g
(greutatea VS + SIV) comparativ cu 65 g (greutatea VD).
Grosimea maximă a peretelui liber al VD (măsurată la 2 cm proximal de valva
pulmonară) atinge 4 mm, în timp ce la 2 cm distal de valva mitrală, grosimea VS măsoară peste
15 mm. Hipertrofia VD este considerată atunci când greutatea VD depășește 80 g sau raportul
VS + SIV:VD este sub 2:1.
Aceste dimensiuni trebuie ajustate în caz de postfixare în formol, deoarece dimensiunea
cordului scade cu aproximativ 6 % datorită contracției miofibrilelor. [38]
8.2.1. Aspectul macroscopic al cordului
În mod normal, cordul are forma unui con turtit dinainte înapoi, cu axul mare oblic de
sus în jos, de la dreapta la stânga și dinapoi înainte. Prin transparența pericardului visceral se
observă arterele și venele coronare cu striuri de grăsime de-a lungul acestora. Pereții atriilor
sunt subțiri și depresibili, iar cei ventriculari sunt rezistenți și elastici.
8.2.2. Configurația externă
Fața anterioară este formată din VD (4/5) și o mică parte din VS (1/5). Pe ea se găsesc
șanțul și artera interventriculară anterioară și șanțul atri-ventricular, cu arterea coronară dreaptă
și artera circumflexă. Deasupra acestui șanț se află originea arterei pulmonare, a aortei și fața
anterioară a atriilor. În hipertrofia și dilatația inimii se modifică direcția șanțului
interventricular (în mod normal are o direcție oblică de sus în jos și de la dreapta spre stânga).
Fața posterioară este formată de VS și o mică parte a VD. Pe ea se află șanțul cu artera
interventriculară posterioară și șanțul atrioventricular posterior (în care se găsesc artera și vena
coronară dreaptă, artera atrioventriculară stângă și marea venă coronară)
Baza inimii este formată din fața posterioară a atriilor, prezentând orificiile venelor cave
și venelor pulmonare drepte și stângi. Circumferința cordului la bază măsoară în medie 25 cm.
Vârful inimii este format în totalitate din VS. [39]
8.2.3. Configurația internă
Atriile au suprafața internă netedă, lucioasă, pe alocuri, reliefat datorită mușchilor
pectinei. Peretele interatrial prezintă o depresiune, fosa ovală (subțire, semitransparentă,
limitată incomplet de „inelul Vieussens”) ce prezintă în mijloc o adâncitură (rămășița foramen
ovalae). Urechiușele atriilor au suprafața internă reticulată datorită musculaturii.
VD are trabeculații aproape pe toată suprafața internă a acestuia, în vreme ce, VS
prezintă trabeculații doar la jumătatea apicală a acestuia. Grosimea peretelui liber al VD

35
măsoară maxim 6 mm în timp ce, grosimea peretelui VS măsoară maxim 15 mm. Cavitățile
ventriculare pot prezenta o cantitate moderată de sânge coagulat.
Pe secțiune, miocardul prezintă aspect brun – roșiatic, cu desen fasciculat caracteristic
și consistență crescută. Țesutul grăsos subepicardic este de obicei, redus cantitativ.
Valvele prezintă cuspe cu aspect de membrane subțiri, moi semitransparente, lucioase,
cu fața ventriculară neregulată (datorită cordajelor tendinoase) și cu fața atrială netedă.
Lungimea desfășurată a valvelor măsoară:
1. Valva mitrală – 100 mm,
2. Valva tricuspidă – 120 mm,
3. Valva aortică – 80 mm și
4. Valva pulmonară – 90 mm. [39, 40]
8.3. Histologia inimii
Din punct de vedere histologic, se evidențiază 3 tripuri de țesuturi la nivel cardiac, și
anume: pericard, endocard și miocard.
8.3.1. Pericardul
Pericardul înconjoară inima și constă într-un sac fibros (pericardul parietal) și o porțiune
seroasă (pericard visceral sau epicard). Pericardul fibros nu este aderent de cel visceral (cu
excepția inserțiilor pericardice), înconjoară inima și se reflectă din aorta ascendentă, trunchiul
arterei pulmonare, porțiunile distale ale venei cave superioare și inferioare și din cele 4 venele
pulmonare. Pericardul parietal are o grosime maximă de 1 mm, este compus din țesut fibros
colagenic cu o cantitate variabilă de țeust adipos (în special la nivelul apexului), prezentând un
tapet intern format dintr-un strat subțire de celule mezoteliale.
Epicardul aderă de suprafața externă a inimii, este alcătuit dintr-un strat de celule
mezoteliale, fiind alcătuit din țesut adipos care include arterele coronare, venele coronare, vase
limfatice, nervi, fibroblaști și macrofage.
8.3.2. Endocardul
Endocardul este constituit dintr-un strat de celule endoteliale, țesut subendotelial format
din fibre de colagen, fibre elastice, rare fibre musculare netede, nervi și o rețea vasculară
delicată. În profunzime, se prefigurează stratul subendocardic format din țesut conjunctiv ce se
continuă cu cel al miocardului; în acest spațiu este localizat sistemul excito-conductor al inimii.
La nivel atrial, endocardul este mai îngroșat decât la nivel ventricular, dar fără o semnificație
importantă în funcționalitate.

36
8.3.3. Miocardul
Miocardul este compus din fascicule de miocite (fibre musculare) și separate de benzi
de țesut fibros. Fibrele musculare sunt cilindrice, sunt parte a unui sincițiu prin intermediul
joncțiunilor terminale specializate cu alte fibre din vecinătate (discuri intercalare) ceea ce le
conferă un aspect linear, asemănător „treptelor unei scări”. Structural, miocitele conțin un
nucleu central, ovoid, cu halou clar la polii acestuia și cu o cantitate minimă de lipofuscină.
Intracitoplasmatic, se decelează miofibrile contractile (actina și miozină). [41, 42]
8.4. Morfopatologie
Examinarea macroscopică a unui cord este efectuată doar în două situații: la necropsie
sau posttransplant. [43] Pentru a putea aprecia eventualele leziuni strcuturale miocardice se
procedeaza la parcugerea unor etape și anume: inspecția, dimensionarea, cântărirea, palparea
și secționarea cordului.
CMD este caracterizată prin creșterea globală a dimensiunilor cardiace având pereți
ventriculari de grosime aproximativ normală dar grade variate de fibroză. [9] Uneori, subțierea
pereților ventriculari apare simultan cu dilatarea cavitară excesivă și cu modificarea formei,
dând naștere ”cordului bovin”.
Endocardul prezintă un aspect cenușiu având o consistență crescută, iar la nivel apical
se pot forma trombi murali. În fazele finale ale CMD apar dilatări ale inelelor valvulare ceea
ce se traduce clinic și imagistic prin regurgitări valvulare.
S-a constatat o bună corelație între severitatea afecțiunii clinice și gradul de extensie a
leziunilor microscopice, deși natura uneori focală a acestora poate fi înșelătoare. [34]
Fibroza miocardică este un factor important în dezvoltarea și progresia modificărilor
histopatologice ale CMD, iar rolul major în acest fenomen îl joacă MEC. [44] Potrivit unor
autori, cea mai frecventă cauză a CMD este consumul de alcool. O gamă largă de alterări
structurale au fost observate în miocard, asociate cu consumul ridicat de alcool, dar este dificil
a se defini exact punctul în care aceste anomalii pot fi considerate ca fiind semnificative pentru
diagnosticul de CMD. [11]
Intensitatea modificării histopatologice a avut o variabilitate ridicată de la un pacient la
altul și chiar și de la o arie la alta în cadrul aceluiași specimen. Alți autori [45] au arătat de
asemenea, că modificările histologice asociate CMD sunt nespecifice și nu toate pot fi prezente
simultan. Fibroza poate fi datorată, pe de o parte, hipoxiei miocardice și, pe de altă parte,
prezenței unui număr mare de fibroblaste. S-a demonstrat că în condiții hipoxice, celulele
țesutului conjunctiv au capacitatea de a se transforma în fibroblaste (celule fibroase tinere) care

37
pot sintetiza și elimina cantități mari de matrice extracelulară. Această hipoxie ventriculară ce
apare datorită îngustării lumenului arteriolelor în cadrul procesului de arterioloscleroză.
Fibroza miocardică reactivă și difuză este una din principalele caracteristici ale CMD având o
localizare predominat interstițială.
Un alt aspect microscopic întâlnit la pacienții cu CMD este ruptura fibrelor musculare
la nivelul discului intercalar. Discurile intercalare sunt jocțiuni puternice situate între fibrele
miocardice, iar ruptura lor denotă existența unor forțe mecanice care permit distrugerea
joncțiunilor desmozomale cu răsunet fiziopatologic sever (scăderea forței de contracție
miocardică și disrupția undelor de depolarizare ventriculară). Miocardic. [46]
CMD de cauză inflamatorie include un grup de boli care au ca substrat un infiltrat
inflamator miocardic și trebuie diferențiate de cazurile în care este prezent un răspuns imun
asociat unei alte injurii (ischemie sau substrat genetic). [14]
Cea mai frecventă cauză de CMD inflamatorie în țările dezvolate este miocardita
limfocitică. La copii, cea mai frecventă cauză de CMD secundară este miocardita. Doar la
jumătate dintre ei miocardita se poate confirma prin decelarea criteriilor histologice Dallas la
biopsia endomiocardică (infiltrat inflamator limfocitar, necroza miofibrilelor sau degenerarea
lor).
La examinarea microscopică observăm hipertrofia miocitelor și fibroza colagenică la
nivel interstițial (la acest nivel întâlnim fibroblaste, fibrocite, limfocite). Modificările nucleare
(creșterea în dimensiune, hipercromazia) sunt în concordanță cu modificările sarcoplasmei
datorită creșterii sintezei de ADN. Fibrele miocardice cresc în dimensiuni, mai degrabă pe
lungime decât pe lățime, cu reducerea proprietăților contractile (prin reducerea numărului de
miofibrile), putând prezenta distrofie vacuolară (intumescență clară). Fibroza poate fi atât
difuză cât și focală. În cazurile de epuizare a rezervelor miocardice, unele fibre miocardice pot
prezenta modificări degenerative și un pigment perinuclear galben – maroniu (lipofuscină).
Moartea izolată a miocitelor apare atât prin apoptoză cât și prin necroză. [35]
Inflamația este un răspuns adaptiv la afectarea cardiacă, dar răspunsul inflamator
excesiv sau prelungit este implicat în patogeneza insuficienței cardiace. La examinarea
histopatologică a fragmentelor prelevate de la pacienții cu CMD idiopatică se pune în evidență
doar la jumătate dintre aceștia, un infiltrat inflamator limfocitar miocardic ce produce un
răspuns inflamator mediat imun prin citokine proinflamatorii. Din acest motiv, BEM nu este
cea mai utilă metodă de diagnostic al CMD, nefiind utilă nici în evaluarea precisă a etiologiei.
Aceste citokine depistate stau la baza unor studii observaționale în care s-au testat anticorpi
monoclonali (anti – TNF α) pentru tratamentul CMD, dar fără vreun rezultat notabil. [47]

38
Tumor necrosis factor – alpha (TNF α) este implicat (împreună cu interleukin – 1b și
interleukin – 2R care acționează sinergic) în degradarea progresivă a funcției ventriculare,
având un rol important în apoptoza miofibrilelor. Interleukin – 6 (IL – 6) stimulează producția
hepatică a proteinei C – reactive, care a fost implicată în hipertrofia miocitelor. De asemenea,
valori crescute ale IL – 6 s-au descoperit la pacienții cu CMD si cu funcție VS scăzută sau IC
congestivă. [16]
La nivel interstițial se observă o creștere a numărului de limfocite T și a macrofagelor
comparativ cu inima pacienților fără leziuni structurale. Raportul dintre limfocitele T și
macrofage este crescut în favoarea limfocitelor la pacienții cu CMD. [35]
La pacienții cu CMD asociat Sindromului de Imunodeficiență dobândită (SIDA),
infiltratul inflamator din cadrul procesului miocarditic este format preponderent din limfocite
T CD8 pozitive. [16]
Conform criteriilor microscopice Dallas folosite în diagnosticul și clasificarea
miocarditelor putem certifica etiologia inflamatorie a CMD. În cazul unei miocardite active,
infiltratul inflamator (preponderent cu limfocite) este asociat cu distrucția și degenerarea
miocitelor strict din vecinătate (fenomen neîntâlnit în cadrul bolilor cardiace ischemice).
Folosind tehnici de examinare imunohistochimică, se poate decela și evalua cu precizie
numărul de limfocite prezente pe secțiunea de miocard examinată și a subtipului limfocitar
prezent. În această ordine de idei se poate încadra o leziune într-o miocardită activă atunci când
afectarea miocitară este asociată cu prezența a peste 14 limfocite / 1 mm2
de țesut miocardic
examinat în plan sau cu prezența limfocitelor T CD3 pozitive într-un câmp microscopic de
magnificare mare (HPF – high power field, la examinarea în microscopie optică folosind
obiectivul cu magnificare de 40X). Se optează pentru formularea diagnosticului de miocardită
sau miocardită „borderline” atunci când se vizualizează peste 2 limfocite T CD3 pozitive pe un
HPF sau peste 7 limfocite T CD3 pozitive pe 1 mm2
de țesut miocardic examinat în plan sau
chiar în cazul unui număr de peste 14 limfocite pe 1 mm2
de țesut miocardic examinat în plan.
Din punct de vedere fiziopatologic, în cursul unei miocardite virale, limfocitele T
activate împotriva anvelopei virale, pot „ataca” fragmente de miozină din structura
miocardului, care prin mimetism molecular (aceste fragmente moleculare seamănă cu
fragmente de virus) declanșează mecanism autoimun, agravând leziunile histologice. [48]
Mai multe studii au arătat că tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină II sau antagoniști ai receptorilor
mineralocorticoidici pot determina regresia colagenului în MEC; alte terapii specifice care
vizează sistemul MMP / TIMP ar putea avea beneficii viitoare. [49]

39
Se pot utiliza colorații speciale pentru evidențierea colagenului, cele mai fidele fiind
tricrom Masson, tricrom Mallory, picrosirius red, van Gieson. De asemenea, vizualizarea în
lumina polarizată poate evidenția fibrele de colagen prin birefringență.
Au fost demostrate corelații indirecte între metodele imagistice de detectare a fibrozei
și leziunile descoperite la biopsierea acestor pacienți. Dintre metodele imagistice folosite
(ecocardiografia, ecocardiografia 3D, speckle-tracking, RMC, PET), RMC cu administrare de
gadolinium este cea mai fidelă și mai sensibilă investigație în evaluarea fibrozei interstițiale
miocardice. [25]
Miocardoscleroza se dezvoltă centrifug cu disecția fibrelor miocardice, izolarea lor și
în final, cu distrucția acestora. Distrucția miofibrilelor în cadrul sclerosei difuze apare și
datorită reducerii suplimentare a aportului de O2 prin modificarea vascularizației locale.
Sunt studii care atestă că la pacienții cu CMD hipertrofia musculară asociată este un
factor de risc în dezvoltarea aritmiilor ventriculare și indirect crește riscul de moarte subită.
Excluderea unor boli care afecteaza indirect structura miocardului (boală cardiacă ischemică,
valvulară, pericardică, congenitală, hipertensivă sau boli pulmonare preexistente) este cheia
diagnosticului CMD. [38]
La pacientele cu CMD primar peripartum se decelează la examinarea histopatologică
un proces miocarditic asemănător miocarditei limfocitice. [16]
Sarcina este contraindicată atât la majoritatea femeilor ce prezintă CMD cât și la
pacientele care prezintă istoric familial de CMD (existând un risc crescut de a dezvolta
cardiomiopatie peripartum). [50]
Interesarea cardiacă în cadrul sarcoidozei se traduce morfologic prin îngroșarea inițială
a pereților ventriculari cu cicatrizarea și subțierea subsecventă. Odată cu interesarea mușchiilor
papilari, apare regurgitarea mitrală, iar disfuncția VD este asociată cu semne de hipertensiune
pulmonară (macroscopic, se decelează plăci de aterom pe artera pulmonară). [16, 3] La
examinarea microscopică se evidențiază granuloame fără necroză de cazeificare, alcătuite din
celule gigante multinucleate Langhans – like, corpusculi Schaumann (calcificări concentrice
intracelulare), corpi asteroizi intracelulari, celule epitelioide, histiocite, macrofage și limfocite.
[51, 52]
8.5. Biopsie endomiocardică
Biopsia endomiocardică nu este, în general o metodă cu aplicabilitate practică
superioară în diagnosticul CMD. Au fost elaborate de către ESC 3 clase de recomandări în ceea
ce privește eficacitatea efectuării BEM și anume:

40
1. Clasa I de recomandare ce se aplică doar în condițiile pentru care există dovezi sau
există un acord general că această procedură este utilă, benefică și eficientă;
2. Clasa a II-a de recomandare se aplică doar atunci când există neconcordanțe legate de
utilitatea sau eficacitatea procedurii; aceasta se subîmparte în 2 subclase:
a. Clasa IIa care se referă la condițiile în care avantajele/beneficiile sunt superioare
riscurilor,
b. Clasa IIb reglementează situațiile în care avantajele/beneficiile sunt inferioare
riscurilor;
3. Clasa III: condiții pentru care există dovezi că procedura investigațională nu aduce
niciun beneficiu real pacientului în stabilirea diagnosticului.
[53]
În cardiomiopatii, BEM are indicație de clasă II (eficacitate incertă și poate fi
controversată) sau clasă III (nu este indicată). Indicațiile de clasă II pentru BEM includ
următoarele:
1. Deteriorare rapidă a funcției cardiace;
2. Pacienți cărora li s-a administrat doxorubicină (chimioterapeutic utilizat la adulți în
neoplasmele vezicii urinare, pulmonar cu celule mici, mamar, tiroidian, limfoame și la
copii cu tumoră Wilms sau neuroblastom);
3. Pacienți cu afectare structurală cardiacă secundară unor boli sistemice
(hemocromatoză, sarcoidoză, amiloidoză, endocardita eozinofilică Löffler,
fibroelastoză endomiocardică).
BEM nu este indicată în aceste cazuri datorită interesării focale a depozitelor de fier.
Biopsia endomiocardică rămâne investigația de aur în diagnosticul bolilor structurale
miocardice, dar având în vedere riscurile procedurale și interobservabilitatea, nu se justifică
includerea BEM în practica curentă de diagnosticare a CMD. [32]
Datorită metodelor noi de imagistică, BEM este utilizată doar în cazurile în care aceste
investigații sunt echivoce și anume, în supraîncărcarea miocardului cu fier, amiloidoză sau
procese infiltrative. BEM poate fi indicată în formele acute de CMD și eventual în
monitorizarea tratamentului post – miocardită. [2] Ratele de apariție a complicațiilor
postprocedurale la BEM variază de la 1% la 3% și unele pot fi deosebit de grave (perforarea
miocardului și tamponada cardiacă. Locul de elecție folosit în BEM este porțiunea dreaptă a
septului interventricular (SIV), ceea ce scade sensibilitatea examinării datorită posibilității
neuniformității unor leziuni miocardice. Chiar dacă pentru diagnosticarea DAVD se folosea

41
BEM, ghidurile actuale recomandă folosirea altor tehnici de investigare mai ușor accesibile și
noninvazive.
La cazurile cu infiltrare amiloidică, depistarea prin BEM a depozitelor de amiloid se
poate efectua cu ajutorul colorației speciale Roșu Congo și examinare microscopică în lumină
polarizată sau prin imunohistochimie). Cardiomiopatia secundară bolii Fabry include
hipertrofie concentrică cu disfuncție diastolică datorată depunerii de glicosfingolipide
intrafibrilar. [16]
Morfologic, la pacienții cu afectare miocardică iatrogenă (postadministrare de
chimioterapice) se poate evidenția dilatare simetrică biventriculară, iar mecanismul alterării
structurale miocardice este în strânsă conexiune cu degenerarea (vacuolizare
intracitoplasmatică, distrucția benzilor contractile) și atrofia miocitelor.
La pacienți cu CMD secundar consumului de cocaină se poate observa dilatarea
cavităților asociată cu îngroșarea peretelui VS, ceea ce se traduce fiziopatologic prin FEVS
scăzut. [16]
Secundar dezvoltării mixomului atrial (tumoră primară cardiacă) dimensiunile cordului
pot crește, dezvoltâdu-se CMD. [54].
8.6. Imunohistochimie
În etiopatogenia CMD primar s-au demonstrat, în ultimii ani, implicațiile unor mutagii
genice de tip missens. Desminopatia poate explica acest mecanism patogenetic, ea făcând parte
din grupul bolilor musculare heterogene cu acțiune la nivel miofibrilar, fiind cauzată de mutații
ale genei care codifică în principal desmina, dar și αβ – cristalina sau miotilina. [55]
În acest grup de afecțiuni, miofibrilele se dizolvă, iar produșii de degradare a
miofibrilelor se aglutinează producând manifestări clinice variate. La examinarea
extemporanee și microscopică în lumină polarizată a fragmentelor musculare afectate de
desminopatie, se pot evidenția depozite granulare și amorfe de proteine miofibrilare degradate.
La examinarea în microscopie electronică se decelează materialul granular situat atât la nivel
sarcoplasmic (în vacuole) cât și la nivelul sarcolemei. [56]
Desmina este o proteină intermediară filamentară cu masa moleculară de 53 kD întâlnită
în fibrele musculare, fiind identificată pentru prima dată în 1977, când a fost denumită
„skeletin”. Clonele cele mai utilizate pentru acest anticorp (Ac) sunt DE – R – 11, D 33 și DEB
– 5.
În țesuturile normale, Ac anti-desmin reacționează atât cu celulele musculare striate,
netede (mai abundentă în musculatura difuză decât în fibrele din peretele vascular) și cardiace.

42
Pozitivarea poate fi limitată la banda Z în mușchiul scheletic și cardiac, dându-i aspect
caracteristic cu striații transversale.
În țesuturile neoplazice, Ac reacționează cu tumori de origine miogenică, atât benigne
(rabdomiom, leiomiom) cât și maligne (rabdomiosarcom, leiomiosarcom). Se pozitivează, de
asemenea, în componenta blastemică a tumorii Wilms, tumoră malignă rabdoidă și tumoră
malignă de teacă nervoasă periferică. [57]
Celulele mioepiteliale din structura unor glande nu prezintă pozitivitate pentru desmină,
chiar dacă au o un rol contractil în glandele respecitve (de exemplu, în glanda mamară).
Desmina este utilă pentru determinarea tumorilor nediferențiate atunci când este
utilizată împreună cu Ac împotriva citokeratinelor (CK), antigenului membranei epiteliale
(EMA), antigenului comun leucocitar (LCA) și S100. O altă utilitate practică a Ac anti –
desmin este identificarea liniilor celulare miogenice în sarcoamele mixte și dediferențiate.
Ac anti – desmin (clona De – R – 11) poate fi utilizat ca Ac primar în examinarea
imunohistochimică a țesuturilor incluse în parafină.
În general, examinarea imunohistochimică permite vizualizarea antigenelor (Ag) prin
aplicarea secvențială:
1. Ac specific (Ac primar) care se leagă la antigen (Ag),
2. Ac secundar (Ac de legătură) care se leagă la cel primar,
3. Complex enzimatic,
4. Substrat cromogen cu intervale de spălare.
Activarea enzimatică a cromogenului are ca rezultat un produs de reacție vizibil la locul
Ag. Specimenul poate fi apoi contracolorat și acoperit cu lamela. Fiecare etapă în protocolul
de lucru include o perioadă de incubare la o temperatură prestabilită și un termen precis.
Rezultatele sunt interpretate folosind un microscop optic și ajută la diagnosticarea
diferențială a proceselor fiziopatologice, care pot sau nu să fie asociate cu un anumit antigen.
Un țesut de control cu o pozitivare slabă este mai potrivit pentru controlul optim al
calității și pentru detectarea unor niveluri minore de degradare a reactivului.
Ca țesut de control am folosit tunica musculară intestinală formată din straturi de țesut
muscular neted. Acest țesut martor a fost examinat în primul rând pentru a putea certifica atât
calitatea reactivului cât și corectitudinea efectuării tehnicii. Țesutul provenit de la pacient a fost
examinat la sfârșit, iar intensitatea pozitivității a fost evaluată în contextul colorației de fond și
a țesutului de control. Aspectele imunohistochimice au fost corelate la fiecare subiect cu
morfologia țesutului de examinat (folosind colorația uzuală HE). [58]

43
Alterarea imunohistochimică a expresiei desminei poate fi decelabilă în cadrul unor boli
genetice (miopatii scheletice caracterizate prin mutații ale genei desminei cu distrugerea
miofibrilelor și dezvoltarea cardiomiopatiei) sau a unor boli cu determinism multifactorial.
Această afectare a desminei este implicată în patogenia CMD.
Un Ac care se pozitivează în special, în țesutul interstițial cardiac este Vimentina (anti
– Vim) care este un marker de dezvoltare a structurilor celulare și a țesuturilor, fiind o proteină
evindențiată în structurile mezenchimale. [59, 60]
Vimentina este un filament intermediar cu o greutate de 57 kD, izolat pentru prima dată
în cultură de fibroblaști, având rol în dezvoltarea țesutului mezenchimal. [61]
Numele derivă din limba latină, vimentum, care înseamnă o matrice de fibre flexibile.
Acest filament este prezent aproape în toate celulele fetale, dar se pierde în cursul procesului
de diferențieire a celulei musculare scheletale, fiind absent în miofibrilele mature. Este
exprimată în celulele care prezintă adeziune intercelulară, care secretă MEC și în celulele care
prezintă modificări ale citoscheletului. [62]
Ac anti – Vim se pozitivează în fibroblaști, celule dendritice imterdigitale, celule
Langerhans, fibre conjunctive, celule musculare netede, celule endotelial și tumori
mezenchimale, stromale. [35]
Cluster of Differentiation – 34 (CD34) este o glicoproteină transmembranară (110 kD)
exprimată în celulele endoteliale, celulele progenitoare hematopoietice, dendrocite, stromă
endometrială, fibroblaști, stromă perivasculară și rar în celulele interstițiale ale lui Cajal.
Marker-ul se pozitivează în tumori vasculare, mezenchimale, meningioame, schwannoame și
în patologia hematologică. CD34 este pozitiv în capilarele majorității țesuturilor, fiind un
marker membranar. [35]
9. MANAGEMENTUL PACIENTILOR CU CMD
Tratamentul pacienților este unul complex având ca pricipii generale ameliorarea
prognosticului vital, a simptomelor, reducerea morbidității și mortalității. Aparent, fiind o
patologie non-vindecabilă, modalitățile de tratament doresc să îmbunătățească speranța de
viață și calitatea vieții acestor pacienți.
Reducerea mortalității reprezintă obiectivul major al trialuriilor clinice efectuate până
în prezent și a celor care se află în desfășurare. [13]
Înțelegerea mecanismelor care stau la baza acestei boli permite clinicienilor să trateze
cât mai eficient această afecțiune și să îmbunătățească prognosticul acestor pacienți prin

Teza doctorat ovidiu tica semnat

Teza doctorat ovidiu tica semnat

Recommended

Recommended

More Related Content

Similar to Teza doctorat ovidiu tica semnat

Similar to Teza doctorat ovidiu tica semnat (20)

More from PopescuAnca8

More from PopescuAnca8 (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (20)

Teza doctorat ovidiu tica semnat