Over the past few decades, there has been rap-
id growth in the discovery of antibody-associ-
ated neurologic diseases. Autoantibodies that
target neuronal antigens can cause a diverse
set of neurologic disorders. This has signifi-
cantly raised awareness of the wide spectrum
of disease presentations that may have an un-
derlying autoimmune component.
Antibodies associated with AE are com-
monly divided into 2 groups depending on the
location of the antigen. The traditional “well-
defined” syndromes (eg, anti-Hu or ANNA-
1, anti-Ri or ANNA-2) target intracellular
neuronal antigens.5 And more recently, a new
group of neuronal cell surface/synaptic pro-
teins has been described in association with
AE. This distinction is important for diag-
nosis and prognosis. Intracellular antibody-
mediated syndromes appear to be driven pri-
marily by a CD8+ T-cell cytotoxic response
and usually have a poorer prognosis, with a
limited response to immunotherapy (Table
1). In contrast, cell surface/synaptic antibod-
ies appear to be directly pathogenic and are
more responsive to multimodal immunothera-
pies (Table 2).1,5 Detailed discussions of the
pathophysiology of AE have been published
by Bradshaw and Linnoila6 and by McKeon.7
Though the terms paraneoplastic syndrome
and AE are sometimes used interchangeably,
not all AE syndromes are paraneoplastic.
Paraneoplastic syndromes are defined as neu-
rologic syndromes occurring in the setting of
cancer, sometimes preceding the diagnosis of
neoplasm by months or years.1 Paraneoplas-
tic disorders are usually related to intracellu-
lar neuronal antibodies. Cell surface/synaptic
antibody-mediated syndromes, however, may
also be associated with cancer, though they are
usually classified as phenotypes of low to mod-
erate risk, as these disorders can occur with or
without cancer. The strength of association
with an underlying neoplasm varies depend-AE may be considered in patients presenting
with subacute onset (over 1 to 3 months) of
cognitive or memory deficits, alterations in
consciousness, seizures, movement disorders,
or other neuropsychiatric symptoms.8 Accom-
panying neurologic or systemic symptoms sug-
gestive of a specific antibody-mediated syn-
drome can increase clinical suspicion for AE.
Examples include the following:
• Dystonia-chorea for anti-N-methyl-d-as-
partate (anti-NMDA) receptor encepha-
litis
• Hyperekplexia (exaggerated startle reflex)
for anti-glycine receptor (Gly-R) antibody
syndrome
• Faciobrachial dystonic seizure (focal or
lateralized coordinated contractions of an
arm and the face) for anti-leucine-rich
glioma-inactivated protein 1 (LGI1) en-
cephalitis
• Peripheral nerve hyperexcitability (dif-
fuse involuntary motor-unit activity due
to hyperexcitability of the motor nerve or
its terminal)9 for anti-contactin-associated
protein-like 2 (Caspr2) syndrome
• Weight loss accompanying gastrointestinal
symptoms for anti-dipeptidyl-peptidase-
like protein 6 (DPPX) encephalitis.5,10
While certain a
1. THUYÊN TẮC HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ:
CẬP NHẬT KHUYẾN CÁO CỦA ASCO VÀ ESMO 2023
ThS.BS. TRẦN CÔNG DUY
Bộ môn Nội Tổng Quát, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Khoa Nội Tim Mạch, Bệnh viện Chợ Rẫy
3. DVT
Di chuyển
PE
DVT đoạn gần
DVT đoạn xa
GỐI
Huyết khối
Cục máu
đông
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) gồm:
Huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT)
Thuyên tắc phổi (PE)
ĐẠI CƯƠNG
4. Giuseppina Novo et al. Chapter 7: Heart Failure and Left Ventricular Dysfunction. Cardiovascular Complications in Cancer Therapy. Springer Nature Switzerland AG 2019
5. Bệnh nhân ung thư đối diện với nguy cơ cao VTE
5
Khoảng 20% bệnh nhân ung thư có thuyên tắc
huyết khối tĩnh mạch1
VTE là nguyên nhân tử vong phổ biến ở bệnh nhân
ung thư2–4
Tỉ lệ tái phát VTE cao gấp ~2–5 lần ở bệnh nhân
VTE có ung thư so với bệnh nhân VTE không ung
thư1,5–7
Những loại ung thư phổ biến đối diện gánh nặng VTE
nặng nề nhất1
Mối liên quan và tỉ số nguy cơ:
1. Ay C et al, Thromb Haemost 2017;117:219–230; 2. Cohen AT et al, Thromb Haemost 2017;117:57–65; 3. Horsted F et al, PLoS Med 2012;9:e1001275; 4. Khorana AA et al, J
Thromb Haemost 2007;5:632–634; 5. Chew HK et al, Arch Intern Med 2006;166:458–464; 6. Sallah S et al, Thromb Haemost 2002;87:575–579; 7. Stein PD et al, Am J Med
2006;119:60–68
6. Tỷ lệ VTE do ung thư liên tục tăng theo thời gian
6
Khorana.AA et al: Cancer-associated venous thromboembolism. NATURE REVIEWS | DISEASE PRIMERS 2022. https://doi.org/10.1038/ s41572-022-00336-y
7. Nguy cơ tích lũy VTE sau 1 năm ở bệnh nhân ung thư sau hóa trị (n=27,479)1
Nguy cơ VTE khác nhau tùy thuộc vào từng loại ung thư
Cancer type
Lung
Bladder
Pancreas
Colon/rectum
Ovary
All
Stomach
25
15
10
5
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
0
Time to VTE (days)
Cumulative
VTE
risk
(%)
20
VTE occurs in 0.5–20% of patients with cancer2-6
1. Lyman GH et al. Oncologist 2013;18:1321–1329; 2. Chew HK et al. Arch Intern Med 2006;166:458–464; 3. Stein PD et al. Am J Med 2006;119:60–68; 4. Lee AY, Br J Haematol
2005;128:291–302; 5. Sallah S et al. Thromb Haemost 2002;87:575–579; 6. Horsted F et al. PLoS Med 2012;9:e1001275.
8. Nguy cơ VTE ở bệnh nhân ung thư tăng cao bất kể liệu pháp điều trị
Nguy cơ mắc VTE ở bệnh nhân ung thư sau 6 tháng cao hơn gấp 12 lần so với dân số chung và cao
gấp 23 lần ở các bệnh nhân hoá trị hoặc dùng thuốc nhắm trúng đích.
F. I. Mulder, E. Horváth-Puhó, N. van Es, H. W. M. van Laarhoven, L. Pedersen, F. Moik, C. Ay, H. R. Büller, H. T. Sørensen; Venous thromboembolism in cancer patients: a population-based cohort
study. Blood 2021; 137 (14): 1959–1969. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2020007338
9. VTE làm xấu đi tiên lượng sống còn ở bệnh nhân ung thư
Tỷ lệ sống còn trên bệnh nhân ung thư đang điều trị bằng liệu pháp miễn dịch
Khorana, A.A., Mackman, N., Falanga, A. et al. Cancer-associated venous thromboembolism. Nat Rev Dis Primers 8, 11 (2022). https://doi.org/10.1038/s41572-022-00336-y
10. Tăng đông và hình thành huyết khối ở bệnh nhân ung thư
Falanga A, Ay C, Di Nisio M, et al. Venous thromboembolism in cancer patients: ESMO Clinical
Practice Guideline. Ann Oncol. 2023;34(5):452-467. doi:10.1016/j.annonc.2022.12.014
Tỷ lệ VTE ảnh hưởng bởi nhiều yếu
bao gồm các yếu tố liên quan đến
bệnh nhân (tuổi, bệnh mắc kèm, tiền
sử VTE, bất động) và các yếu tố liên
quan đến ung thư và thuốc điều trị
ung thư
Các yếu tố liên quan đến ung thư
như tăng tiểu cầu, bạch cầu bên
cạnh việc giải phóng ccacsprotein
tăng đông như TF và PDPN đóng
góp vào quá trình hình thành VTE.
11. 11
ISTH SSC
2018
ASH 2021
ESC 2022
ASCO
2019 - 2023
ESMO
2023
CÁC HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH LÂM SÀNG VỀ
VTE Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ
14. Rivaroxaban trong dự phòng VTE sau phẫu thuật –
nghiên cứu PROLAP II
10
Becattini C, Pace U, Pirozzi F, et al. Rivaroxaban vs placebo for extended antithrombotic prophylaxis after laparoscopic surgery for
colorectal cancer. Blood. 2022;140(8):900-908. doi:10.1182/blood.2022015796
15. Rivaroxaban trong dự phòng VTE sau phẫu thuật –
nghiên cứu PROLAP II
10
Becattini C, Pace U, Pirozzi F, et al. Rivaroxaban vs placebo for extended antithrombotic prophylaxis after laparoscopic surgery for
colorectal cancer. Blood. 2022;140(8):900-908. doi:10.1182/blood.2022015796
HR 0.27 (0.07-0.96)
P = 0.032
• Rivaroxaban giảm 78% nguy cơ VTE
so với giả dược
• Xuất huyết nặng: 2 ca rivaroxaban, 0
ca giả dược, không có ca tử vong do
xất huyết.
• Xuất huyết có ý nghĩa trên lâm sàng:
3 ca rivaroxaban, 5 ca giả dược.
16. Apixaban trong dự phòng VTE ở bệnh nhân ung thư phẫu thuật:
tương tự LMWH về hiệu quả và độ an toàn
19. Falanga A, Ay C, Di Nisio M, et al. Venous thromboembolism in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guideline† [published online ahead of print, 2023 Jan 3]. Ann Oncol. 2023;S0923-7534(22)04786-X.
doi:10.1016/j.annonc.2022.12.014
Khuyến cáo ESMO 2023
Các khuyến cáo lựa chọn kháng đông ESMO 2023 trong điều trị CAT đồng nhất với ASCO 2023
20. Khuyến cáo ESMO 2023
Các khuyến cáo lựa chọn kháng đông ESMO 2023 trong điều trị CAT đồng nhất với ASCO 2023
Falanga A, Ay C, Di Nisio M, et al. Venous thromboembolism in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guideline† [published online ahead of print, 2023 Jan 3]. Ann Oncol. 2023;S0923-7534(22)04786-X.
doi:10.1016/j.annonc.2022.12.014
21. VTE ở bệnh nhân ung thư:
Có sự thay đổi khuyến cáo kháng đông điều trị trong 10 năm qua
1. Venous thromboembolism prophylaxis
and treatment in patients with cancer:
ASCO clinical practice guideline update
2014
2. NCCN updated guidelines 2014
3. Management of venous
thromboembolism (VTE) in cancer
patients: ESMO clinical practice
guidelines 2011
4. NICE clinical guidelines 2012 Venous
thromboembolic diseases:
diagnosis,management, and
thrombophilia testing
1. Use of novel oral anticoagulants is not
currently recommended for patients with
malignancy and VTE because of limited data
in patients with cancer.
2. Rivaroxaban or apixaban is not currently
recommended for therapeutic anticoagulation
in patients with cancer because of insufficient
clinical data to support their use in these
patients.
3. LMWH is safe and more effective than
treatment with a VKA. This schedule is
recommended for long-term anticoagulant
therapy in patients with cancer.
4. LMWH to patients with active cancer and
confirmed proximal DVT or PE and continue
the LMWH for 6 months.
22. Những lựa chọn kháng đông trong điều trị CAT
Kỷ nguyên NOAC
Trước khi xuất
hiện các điều trị
thay thế, VKA
được sử dụng
trong nhiều năm
để điều trị
VTE/CAT, tuy
nhiên có rất
nhiều nhược
điểm
LMWH khắc phục
được nhều
nhược điểm của
VKA
Phải tiêm, tạo
gánh nặng cho
bệnh nhân, đặc
biệt khi điều trị
kéo dài
Sự ra đời của các
NOAC, đặc biệt là các
nghiên cứu trên bệnh
nhân ung thư của thuốc
kháng Xa làm thay đổi
bức tranh điều trị CAT
Riess H, Verhamme P, Weitz JI, et al. Treatment of cancer-associated thrombosis: The evolution of anticoagulant choice and clinical insights into practical management. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;157:103125.
doi:10.1016/j.critrevonc.2020.103125
23. Các vấn đề còn tồn đọng
LMWH và VKA đều có rất nhiều nhược điểm
o Tiêm
o Theo dõi và hiệu chỉnh liều
o Nguy cơ HIT
UFH1
o Tiêm
o Hiệu chỉnh liều theo cân nặng
LMWH1
o Khoảng điều trị hẹp.
o Nhiều tương tác với thuốc khác và
thức ăn
o Phải theo dõi thường xuyên và chỉnh
liều qua xét nghiệm.
o Thời gian tác dụng chậm và dài.
VKAs2
1. Hirsh J et al. Chest 2008;133;141S–159S; 2. Ansell J et al. Chest 2008;133;160S–198S
24. NOAC giảm 33% nguy cơ tái phát VTE so với LMWH
NOAC trong điều trị VTE ở bệnh nhân ung thư
Frere, C., Farge, D., Schrag, D. et al. Direct oral anticoagulant versus low molecular weight heparin for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: 2022 updated systematic review and
meta-analysis of randomized controlled trials. J Hematol Oncol 15, 69 (2022). https://doi.org/10.1186/s13045-022-01289-1
25. NOAC không làm tăng nguy cơ xuất huyết nặng so với LMWH
NOAC trong điều trị VTE ở bệnh nhân ung thư
Frere, C., Farge, D., Schrag, D. et al. Direct oral anticoagulant versus low molecular weight heparin for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: 2022 updated systematic review and
meta-analysis of randomized controlled trials. J Hematol Oncol 15, 69 (2022). https://doi.org/10.1186/s13045-022-01289-1
26. NOAC: dữ liệu lâm sàng ở bệnh nhân VTE có ung thư
Rivaroxaban Edoxaban Apixaban
Efficacy/
safety
PROs
Patterns
of use
RWE on
clinical
outcomes
Efficacy/
safety
Extended
treatment
(>6 months)
Efficacy/
safety
Hokusai-VTE-
Cancer9
Extended
treatment
(>6 months)
API-
CAT10 EVE11
SELECT-D2
CONKO-0113
COSIMO4
CASTA-DIVA5
Frontline-28
Clinical
pathway
QAI 6,7
ADAM VTE12
CARAVAGGIO13
Study ongoing Study complete
Extended
treatment
(>6 months)
SELECT-D
EXT1
27. Rivaroxaban với cơ sở dữ liệu nghiên cứu phong phú
từ thử nghiệm lâm sàng đến dữ liệu thực tế lâm sàng (RWE) trên bệnh nhân CAT
Efficacy/
safety
RWE on
clinical
outcomes
Clinical
pathway
CASTA-DIVA6
QAI7,8
12-m
Extended
treatment
(>6 months)
PROs
SEER12
LMWH/
VKA
4
5
9
10,11
1–3
*
Mayo Clinic13,14
Other RWE17–21
*Rivaroxaban vs aspirin.
1. Prins MH et al, Thromb J 2013;11:21; 2. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510; 3. Weitz JI, et al, N Engl J Med 2017;376:1211–1222; 4. Marshall A et al, J Thromb Haemost
2020;18:905–915; 5. Young AM et al, J Clin Oncol 2018;36:2017–2023; 6. Planquette B et al, Chest 2022;161:781–790; 7. Mantha S et al, J Thromb Thrombolysis 2017;43:166–171;
8. Soff G et al, Res Pract Thromb Haemost 2019;3:349–356; 9. Riess H et al, ISTH. Philadelphia, USA, 17–21 July 2021. Poster LPB0041; 10. Cohen AT et al, Thromb Res 2021:206:1–4;
11. Maraveyas A et al, Res Pract Thromb Haemost 2021;5:e12604; 12. Costa OS et al, Blood Adv 2020;4:4045–4051; 13. Wysokinski WE et al, Am J Hematol 2019;94:1185–1192;
14. Houghton ED et al, Mayo Clin Proc 2021;96:2793–2805; 15. Coleman C et al, ASH. Atlanta, USA, 10–14 December 2021. Poster 2132. 16. Bayer. 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05112666
[Accessed 24 May 2022]. 17. Streiff MB et al, Am J Hematol 2018;93:664–671; 18. Kohn CG et al, J Natl Compr Canc Netw 2018;16:491–497; 19. Søgaard M et al, Cancer Med 2019;8:1044–1053;
20. Ageno W et al, TH Open 2017;1:e33–e42; 21. Khorana AA et al, Am J Hematol 2019;94(2):E58-E61
15,16
28. *A dose reduction or discontinuation was specified for different levels of renal impairment; #the second randomization phase for extended treatment of VTE from 6 to 12 months for
patients with PE as an index event or patients with residual DVT at 5-month assessment was closed due to low recruitment. Required sample size reduced from 530 to 400 patients for
main trial comparison (95% CI for VTE recurrence ± 4.5%)
1. Young A et al, Thromb Res 2016;140:S172–S173; 2. Young A et al, J Clin Oncol 2018;36:2017–2023
Study design: Nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, tiến cứu, đa trung tâm
Rivaroxaban* 15 mg bid for 21 days followed by 20 mg od
Study population:
Active cancer with
symptomatic DVT
and/or symptomatic
or incidental PE
ECOG PS ≤2
Dalteparin 200 IU/kg daily for the first 30 days followed by 150 IU/kg daily
R
6 months#
N=406#
SELECT-D:
Nghiên cứu đầu tiên của NOAC điều trị VTE ở bệnh nhân ung thư
29. Rivaroxaban dự phòng hiệu quả tái phát VTE mà
không tăng nguy cơ xuất huyết nặng
*One fatal bleeding event in each arm.
Young A et al. J Clin Oncol 2018;36:2017–2023.
Giảm nguy cơ tái
phát VTE
SELECT-D, patients with CAT (N=406)
HR 0.43
(95% CI 0.19–0.99)
11
4
0.5
4
6
0.5
0
2
4
6
8
10
12
14
VTE recurrence Major bleeding Fatal bleeding*
6-month
event
rate
(%)
LMWH Rivaroxaban
HR 1.83
(95% CI 0.68−4.96)
57%
30. 8.8
6.5
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Recurrent VTE
Incidence
at
6
months
(%)
Dalteparin (n=524) Edoxaban (n=522)
8.9
3.9
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Recurrent VTE
Incidence
at
6
months
(%)
Dalteparin (n=203) Rivaroxaban (n=203)
7.9
5.6
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Recurrent VTE
Incidence
at
6
months
(%)
Dalteparin (n=579) Apixaban (n=576)
Tỷ lệ tái phát VTE (6 tháng) trong các nghiên cứu RCT
SELECT-D*1 CARAVAGGIO#2
ARR=5.0% ARR=2.3%
Hokusai-VTE-Cancer‡3
ARR=2.3%
For information only. Not for use for direct comparison between trials.
*6-month cumulative event rate: 11.0% with dalteparin versus 4.0% for rivaroxaban (HR=0.43 [95% CI 0.19–0.99]); #HR=0.63 (95% CI 0.37–1.07) p<0.001 for non-inferiority;
‡HR=0.75 (95% CI 0.48–1.17).
1. Young AM et al. J Clin Oncol 2018;36:2017–2023. 2. Agnelli G et al. N Engl J Med 2020;382(17):1599-1607. 3. Raskob GE et al. N Engl J Med 2018;378:615–624.
31. Rivaroxaban was associated with reductions in recurrent VTE vs LMWH when used to treat patients with Ca-VTE
and a cancer type not associated with high risk of bleeding with oFXaIs
OSCAR study Recurrent VTE, OLW-HR (95% CI)
3 months
US 0.69 (0.51–0.92)
UK 0.96 (0.25–3.73)
SWE 0.80 (0.40–1.60)
Pooled* 0.71 (0.55–0.93)
6 months
US 0.74 (0.57–0.97)
UK 1.30 (0.46–3.62)
SWE 0.75 (0.39–1.45)
Pooled* 0.76 (0.60–0.97)
Favours rivaroxaban Favours LMWH
0.1 1 10
*Propensity score overlap-weighted HRs from each cohort study were pooled using a DerSimonian and Laird random-effects model. No significant between-study
heterogeneity in effect sizes were observed across the studies (I2 statistic=0 for all, p>0.10 for all); #range=283-1093; §range=1945-5181.
Cohen A et al. ISTH. Montreal, Canada, 24–28 June 2023, Oral Communication OC 54.1
OSCAR Meta-Analysis: Rivaroxaban giảm tỉ lệ tái phát VTE so
với LMWH trên bệnh nhân VTE ung thư
32. Rivaroxaban was associated with reductions in major bleeding risk vs LMWH when used to treat patients with Ca-
VTE and a cancer type not associated with high risk of bleeding with oFXaIs
OSCAR study Major bleeding, OLW-HR (95% CI)
3 months
US 0.79 (0.55–1.13)
UK 0.37 (0.08–1.75)
SWE 0.40 (0.09–1.74)
Pooled* 0.73 (0.52–1.03)
6 months
US 0.78 (0.57–1.06)
UK 0.40 (0.11–1.43)
SWE 0.42 (0.13–1.38)
Pooled* 0.73 (0.54–0.97)
0.01 0.1 1 10
*Propensity score overlap-weighted HRs from each cohort study were pooled using a DerSimonian and Laird random-effects model. No significant between-study
heterogeneity in effect sizes were observed across the studies (I2 statistic=0 for all, p>0.10 for all); #range=283-1093; §range=1945-5181.
Cohen A et al. ISTH. Montreal, Canada, 24–28 June 2023, Oral Communication OC 54.1
OSCAR Meta-Analysis: Rivaroxaban giảm tỉ lệ xuất huyết nặng
so với LMWH trên bệnh nhân VTE Ung thư
33. 3.8
6.7 7.5
39.3
7.7 7.7
3.5
55.7
5.6
7.0
3.2
53.8
0
10
20
30
40
50
60
Recurrent
VTE
Major
bleeding
CRNM
bleeding
Mortality
Rate
per
100
patient-years
(%)
Rivaroxaban (n=163) Apixaban (n=224) LMWH (n=363)
Apixaban vs
rivaroxaban
Rivaroxaban vs
LMWH
HR (95% CI); p-value
Recurrent VTE
1.31 (0.51–3.36);
0.57
0.85 (0.36–2.06);
0.73
Major bleeding
0.73 (0.32–1.66);
0.45
1.23 (0.61–2.50);
0.57
CRNM bleeding
0.31 (0.11–0.91);
0.03
2.84 (1.24–6.50);
0.01
Mortality
1.67 (1.20–2.33);
0.002
0.73 (0.56–0.96);
0.03
Mayo Thrombophilia Clinic 2019: Rivaroxaban giảm tử vong do mọi
nguyên nhân so với Apixaban (67%) hoặc LMWH (27%) trên CAT
Tỉ lệ tử vong giảm rõ rệt ở nhóm rivaroxaban so với apixaban và enoxaparin
The most common sites of bleeding were the gastrointestinal and genitourinary tract. Three patients treated with apixaban and two with enoxaparin died because of intracranial bleeding
to the tumour. There were no known deaths from VTE recurrence
Wysokinski WE et al, Am J Hematol 2019;94:1185–1192
34. Khoảng 20% bệnh nhân ung thư có thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch.
VTE là nguyên nhân tử vong phổ biến ở bệnh nhân ung thư.
ASCO, ESMO 2023: NOAC được khuyến cáo điều trị VTE trong giai đoạn cấp (Rivaroxaban,
Apixaban), kéo dài 3-6 tháng và mở rộng (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban).
Hiệu quả và tính an toàn của Rivaroxaban trong điều trị bệnh nhân VTE ung thư được chứng minh
và đồng nhất từ các nghiên cứu RCT đến nghiên cứu RWE.
ASCO 2023: dự phòng VTE ở bệnh nhân ung thư được phẫu thuật: LMWH, Rivaroxaban, Apixaban
THÔNG ĐIỆP MANG VỀ
