臨床研究法 －研究責任医師の責務と特定臨床研究とその他の臨床研究ー
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東京医科歯科大学 生命倫理研究センター 認定臨床研究審査委員会・委員 江花有亮
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- 2. 医学研究・先端医療技術に関する 政府指針・法律 ◦ 遺伝子治療等臨床研究に関する指針（厚労、2015.8.12） ◦ ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針（文科・厚労・経産 2001.3.29） ◦ ヒトES細胞の樹立に関する指針・ヒトES細胞の分配および使用に関する指針（樹立=文 科・厚労、分配=文科、2014.11.25） ◦ 特定胚の取扱に関する指針（文科、2001.12.5） ◦ 疫学研究に関する倫理指針（文科・厚労、2002.6.17）→統合廃止 ◦ 臨床研究に関する倫理指針（厚労、2003.7.30）→統合廃止 ◦ 再生医療等の安全性の確保等に関する法律（厚労、2013.11.27） ◦ 人を対象とする医学系研究に関する倫理指針（文科・厚労、2014.12.22） ◦ 臨床研究法（厚労、2017.4.14） ◦ 医療分野の研究開発に資するための匿名加工医療情報に関する法律（内閣官房、 2017.5.12）
- 3. 臨床研究法の成立 • 2017年4月に公布、2018年4月1日に施行 • 2018年2月28日に施行規則・通知が発出 • 法の定義する特定臨床研究については 臨床研究実施基準を遵守し認 定臨床研究審査委員会（以下、認定委員会）で審査 • 企業に対して資金提供の際の契約締結及び 情報公開を義務付け（日 本版サンシャイン条項）
- 4. 「臨床研究」言葉の再定義 ◦ 臨床研究に関する倫理指針（厚生労働省、平成15年公布、現在廃止）第１の３ 医療における疾病の予防方法、診断方法及び治療方法の改善、疾病原因及び病態の理解並びに患者の生活の質の向上を目的 として実施される次に掲げる医学系研究であって、人を対象とするものをいう。 ① 介入を伴う研究であって、医薬品又は医療機器を用いた予防、診断又は治療方法に関するもの ② 介入を伴う研究（①に該当するものを除く。） ③ 介入を伴わず、試料等を用いた研究であって、疫学研究（明確に特定された人間集団の中で出現する健康に関する様々 な事象の頻度及び分布並びにそれらに影響を与える要因を明らかにする科学研究をいう。）を含まないもの（以下「観 察研究」という。） ◦ 臨床研究法（厚生労働省、平成29年）第2条 ◦ この法律において「臨床研究」とは、医薬品等を人に対して用いることにより、当該医薬品等の有 効性又は安全性を明らかにする研究（当該研究のうち、当該医薬品等の有効性又は安全性について の試験が、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（昭和三十五年法 律第百四十五号。以下この条において「医薬品医療機器等法」という。）第八十条の二第二項に規 定する治験に該当するものその他厚生労働省令で定めるものを除く。）をいう。 ◦ 臨床研究に関する倫理指針（厚生労働省、平成15年公布、現在廃止）第１の３ 医療における疾病の予防方法、診断方法及び治療方法の改善、疾病原因及び病態の理解並びに患者の生活の質の向上を目的 として実施される次に掲げる医学系研究であって、人を対象とするものをいう。 ① 介入を伴う研究であって、医薬品又は医療機器を用いた予防、診断又は治療方法に関するもの ② 介入を伴う研究（①に該当するものを除く。） ③ 介入を伴わず、試料等を用いた研究であって、疫学研究（明確に特定された人間集団の中で出現する健康に関する様々 な事象の頻度及び分布並びにそれらに影響を与える要因を明らかにする科学研究をいう。）を含まないもの（以下「観 察研究」という。）
- 5. 臨床研究の分類について ◦ 「人を対象とする医学系研究」は生理機能や病態、予防・診断・治療に関する新しい知見を得るた めに実施する行動全般 看護研究なども含まれる 「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」（医学系指針） ◦ 臨床研究➡臨床研究法で定義されている「特定臨床研究」（臨床研究法） ※一般的な意味で使用する「いわゆる臨床研究」「努力義務」（現時点では医学系指針） ◦ 治験は医薬品や医療機器の「承認」を得るために実施する試験（薬機法）
- 7. 【参考】診療と研究 ◦診療 ある患者・受診者の福利を高めるためだけに提供され、それなりに成功が見込め る介入行為 特定の個人に与えること 例）ある臨床家が標準的医療から著しく逸脱した診療行為をした場合、「実験的」 ではあっても、「研究」ではない ◦研究 仮説を検証し、結論を導き出すことができる これにより、一般化可能な知識の開発、あるいはこれに基づく活動が可能になる その目的やデザインなどを説明する正式な計画書
- 9. 厚労省の基本文書 1. 法 ：臨床研究法（平成29年法律第16号） 2. 政令：平成30年政令40号・41号 3. 規則：臨床研究法施行規則（平成30年厚生労 働省令第17号） 4. 通知：臨床研究法施行規則の施行等について （平成30年2月28日 医政経発0228第1号厚生労働省医政局経済課長・ 医政研発0228第1号厚生労働省医政局研究開発振興課長通知） 5. その他Q&Aや統一書式、ガイダンス等々
- 10. 臨床研究法の特徴 ◦ 研究責任（代表）医師 • 法には機関の長の責務は規定されず責任主体は研究責任者（研究責任 医師）に • 罰則も直接研究責任医師にかかる • 多施設共同研究の場合は研究責任医師の中から1名の「研究代表医師」 を選出し、手続きをまとめて一括審査（責任は分有） ◦ 医療機関管理者（＝機関の長、病院長等） • 法本体ではなく、施行規則で機関の長の責務を追加 • 認定委員会から意見をもらった後に機関の長から承認を得ること
- 15. 臨床研究法施行規則 第一章 総則（第一条－第七条） 第二章 臨床研究の実施（第八条―第六十三条） 第三章 認定臨床研究審査委員会（第六十四条―第八十七条） 第四章 臨床研究に関する資金等の提供（第八十八条―第九十一条） 第五章 雑則（第九十二条―第九十六条） 附則
- 16. 臨床研究法施行規則 第二章 一覧 （実施計画の提出） （実施計画を厚生労働大臣に提出する場合の手続） （実施計画の変更の提出） （実施計画の軽微な変更の範囲） （実施計画の軽微な変更の届出） （認定臨床研究審査委員会の変更禁止） （特定臨床研究の中止の届出） （特定臨床研究の対象者等に対する説明及び同意事項） （特定臨床研究の対象者等の同意の取得） （特定臨床研究の対象者の同意を得ることが困難な事由） （特定臨床研究の対象者の代諾者） （特定臨床研究を行う場合に説明及び同意が不要な場合等） （特定臨床研究の対象者の代諾者から同意を得る場合の説明及び同意） （同意の撤回等） （特定臨床研究に関する記録の保存） （認定臨床研究審査委員会への疾病等の報告） （認定臨床研究審査委員会への不具合報告） （厚生労働大臣への疾病等の報告） （厚生労働大臣が機構に提供する情報） （機構に対する疾病等の報告） （認定臨床研究審査委員会への定期報告） （厚生労働大臣への定期報告） （秘密保持義務） （既存試料等が臨床研究に利用される者の記録の作成及び保存等） （特定臨床研究以外の臨床研究を実施する場合に講ずべき措置） 第二章 臨床研究の実施 （臨床研究実施基準） （臨床研究の基本理念） （研究責任医師等の責務） （実施医療機関の管理者等の責務） （多施設共同研究） （疾病等発生時の対応等） （研究計画書） （不適合の管理） （構造設備その他の施設） （モニタリング） （監査） （モニタリング及び監査に従事する者に対する指導等） （研究対象者に対する補償） （利益相反管理計画の作成等） （認定臨床研究審査委員会の意見への対応） （苦情及び問合せへの対応） （情報の公表等） （臨床研究に用いる医薬品等の品質の確保等） （臨床研究を行う際の環境への配慮） （個人情報の取扱い） （本人等の同意） （利用目的の通知） （開示） （手数料） （訂正等） （利用停止等） （開示等の求めに応じる手続） （理由の説明） （試料等に係る個人情報の保護に関する措置） （記録の作成） （個人情報の保護に関する実施医療機関の管理者の協力） 報告関係 IC関係 「実施計画」取扱い 臨 床 研 究 の 実 施 ※青系の文字は医学系指針とほとんど同じ
- 17. （臨床研究の基本理念） 第九条 臨床研究は、臨床研究の対象者の生命、健康及び人権を尊重し、 次に掲げる事項を基本理念として実施しなければならない。 1. 社会的及び学術的意義を有する臨床研究を実施すること 2. 臨床研究の分野の特性に応じた科学的合理性を確保すること 3. 臨床研究により得られる利益及び臨床研究の対象者への負担その他の不利益を比較考量すること 4. 独立した公正な立場における審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の審査を受けていること 5. 臨床研究の対象者への事前の十分な説明を行うとともに、自由な意思に基づく同意を得ること 6. 社会的に特別な配慮を必要とする者について、必要かつ適切な措置を講ずること 7. 臨床研究に利用する個人情報を適正に管理すること 8. 臨床研究の質及び透明性を確保すること
- 18. 研究責任医師・研究代表医師とは （研究責任医師等の責務） 第十条 1. 研究責任医師及び研究分担医師は、臨床研究の対象となる疾患及び当該疾患に関連する分野について、十 分な科学的知見並びに医療に関する経験及び知識を有し、かつ、臨床研究に関する倫理に配慮して当該臨 床研究を適正に実施するための十分な教育及び訓練を受けていなければならない。 2. 研究責任医師は、臨床研究を実施する場合には、その安全性及び妥当性について、科学的文献その他の関 連する情報又は十分な実験の結果に基づき、倫理的及び科学的観点から十分検討しなければならない。 3. 研究責任医師及び研究分担医師は、この省令及び研究計画書に基づき臨床研究を行わなければならない。 4. 研究責任医師は、臨床研究がこの省令及び研究計画書に従い、適正に実施されていることを随時確認する とともに、必要に応じて、臨床研究の中止又は研究計画書の変更その他の臨床研究の適正な実施を確保す るために必要な措置を講じなければならない。 5. 研究責任医師は、臨床研究に関する業務の一部を委託する場合には、委託を受けた者が遵守すべき事項に ついて、委託契約の内容を確認するとともに、委託を受けた者に対する必要かつ適切な監督を行わなけれ ばならない
- 19. 研究計画書の提出 ◦ 第40条 研究責任医師は、法第五条第三項（法第六条第二項の規定により準用する場合を含む。）の規定 により認 定臨床研究審査委員会の意見を聴こうとするときは、次に掲げる書類を当該認定臨床研究審査委員会に提出しなけれ ばならない。ただし、既に認定臨床研究審査委員会に提出されている当該書類に変更 がないときは、その提出を省略 することができる。 1. 実施計画 2. 研究計画書 3. 医薬品等の概要を記載した書類 4. 第十三条第一項の規定により作成した手順書（疾病等発生時の対応に関するSOP） 5. 第十七条第一項の規定により作成した手順書及び第十八条第一項の規定により手順書を作成した場合 にあっては、当該手順書（モニタリング・監査SOP） 6. 利益相反管理基準及び利益相反管理計画 7. 研究責任医師及び研究分担医師の氏名を記載した文書 8. 統計解析計画書を作成した場合にあっては、当該統計解析計画書 9. その他認定臨床研究審査委員会が求める書類 • 研究責任医師は、認定臨床研究審査委員会の意見を聴いた後に、前項各号に規定する書類その他実施医療機関の管理者 が求める書類を提出して、当該医療機関における当該特定臨床研究の実施の可否について 、当該管理者の承認を受け なければならない。 • 第44条 研究責任医師は、法第五条第一項の規定により、実施計画を厚生労働大臣に提出した後 は、認定臨床研究審査委員会が廃止された場合その他のやむを得ない事情がある場合を除き、実 施計画に記載されている認定臨床研究審査委員会を変更してはならない。
- 21. 【参考】エビデンス・レベル ① ある医師（専門家）の経験による意見 ② 学会（地方会）での症例報告 ③ ある治療の処置前後の比較、対照群のない研究 ④ ケース・コントロール研究 ⑤ ランダム割付無の過去のコントロールを伴う研究 （Historical Cohort） ⑥ ランダム割付を伴わない、コントロールを伴う前向き研究 ⑦ ランダム割付研究 ⑧ ランダム割付研究のメタアナリシス
- 22. （研究責任医師等の責務） 第19条 モニタリング・監査に従事する者に対する指導等 第25条 臨床研究に用いる医薬品等の品質等の確保 1. 臨床研究に用いる医薬品等の製造年月日、製造番号又は製造記号そ の他の当該医薬品等の製造に関する記録 2. 臨床研究に用いる医薬品等を入手した場合には、その数量及び年月 日の記録 3. 臨床研究に用いる医薬品等の処分の記録 第39条 実施計画の提出 厚労大臣に提出→CRBに通知→実施医療機関の管理者へ報告 →多施設共同研究の場合は他機関の研究責任医師へ→他機関の管理者へ
- 24. （研究責任医師等の責務） 第53条 特定臨床研究に関する記録の保存 1. 特定臨床研究の対象者を特定する事項 2. 特定臨床研究の対象者に対する診療及び検査に関する事項 3. 特定臨床研究への参加に関する事項 4. 前各号のほか、特定臨床研究を実施するために必要な事項 終了後の記録の保存 1. 研究計画書、実施計画、特定臨床研究の対象者に対する説明及びその同意に係る文書、総括 報告書その他のこの省令の規定により研究責任医師が作成した文書又はその写し 2. 認定臨床研究審査委員会から受け取った審査意見業務に係る文書 3. モニタリング及び監査（第十八条の規定により監査を実施する場合に限る。）に関する文 書・原資料等（法第十二条及び第一号に掲げるものを除く。） 4. 特定臨床研究の実施に係る契約書（法第三十二条の規定により締結した契約に係るものを除 く。） 5. 特定臨床研究に用いる医薬品等の概要を記載した文書及び第二十五条第二項の規定により作 成又は入手した記録（第一号に掲げるものを除く。） 6. 前各号のほか、特定臨床研究を実施するために必要な文書
- 25. (To 認定委員会)
- 26. 【参考】 ◦努力義務研究対応の インセンティブ ◦臨床研究中核病院に関する医療法施行規則の改正により 実績としてカウント可能な研究は以下の3つに ① 治験 ② 臨床研究法上の特定臨床研究 ③ 臨床研究法施行規則に従って実施された努力義務研究
- 27. 利益相反管理 1. 研究責任医師はⒶ利益相反管理基準を定め、当該研究に関係する企 業の洗い出しを実施（Ⓑ関係企業等報告書の作成） 2. 研究責任医師・研究分担医師・統計解析責任者等は各自でⒸ研究者 利益相反自己申告書を作成し、所属機関に提出 3. 所属機関は事実確認のうえⒹ利益相反状況 確認報告書作成 4. 研究責任医師は以上を取りまとめ、Ⓔ利益 相反管理計画を作成 5. 認定委員会が審査（ⒶとⒺのみ）
- 29. 特定臨床研究か、非特定臨床研究か
- 31. 法の対象範囲 ◦臨床研究法のいう「臨床研究」 特定の医薬品・医療機器・再生医療等製品の 安全性や有効性を人で 評価する研究 ◦このうち以下のいずれかに該当する場合 が「特定臨床研究」 1. 未承認・適応外医薬品や医療機器を用いる 2. 企業資金を用い当該企業の製品を評価する
- 32. 特定・非特定臨床研究の取り扱いの差異 新区分 旧区分 承認目的 薬機法 薬機法 承認 未 法 指針 承認 既 適応 外 法 指針 適応 内 資金提供 有 法 指針 資金提供 無 介入 有 努力義務 指針 介入 無 指針 指針
- 33. 法の対象範囲 ◦臨床研究法のいう「臨床研究」 特定の医薬品・医療機器・再生医療等製品の 安全性や有効性を人で 評価する研究 ◦このうち以下のいずれかに該当する場合 が「特定臨床研究」 1. 未承認・適応外医薬品や医療機器を用いる 2. 企業資金を用い当該企業の製品を評価する
- 34. 特定臨床研究か、非特定臨床研究か、 医学系研究か ① 「医薬品等」にあたるかどうか ② 安全性・有効性を見るものかどうか ③ 医行為を伴うかどうか ④ 未承認・適応外使用を含むかどうか ⑤ 資金提供を受けるかどうか 研究者から見て重要ポイントは何か？ 厚生労働省医政局研究開発振興課 臨床研究法の施行等に関するQ&A
- 37. ◦ 放射線治療で照射線量・回数の相違で治療効果を見る研究 医薬品等に当たらない ◦ PET検査用放射性医薬品で、病態解明に係る研究 医薬品等に該当 ◦ 医療機器の性能の評価ではなく、手術や手技の研究 医薬品等に当たらない 簡単な手術キットなど未承認・適応外の医療機器でも評価対象でなければ 臨床研究に当たらない場合がある ① 「医薬品等」について 厚労省・事例集 臨床研究に該当するか、しないか
- 39. ② 安全性・有効性の評価 ◦ 研究の目的そのもの ◦ 医薬品等の安全性・有効性を評価するものはすべて臨床研究と 考えられる ◦ 医薬品を人に用いて、薬物動態に係る評価を行う研究 薬物動態の評価は有効性・安全性評価に該当するため ◦ 医療機器の心地よさに関する研究（マッサージ・チェア） 安全性・有効性評価に当たらない
- 41. 厚労省・事例集 特定臨床研究に該当しないケース ◦ 複数の医薬品を使うケース ◦ 1) 抗がん剤の安全性・有効性を評価する研究で、適時使用される 2) 制吐 剤の場合、抗がん剤は適応内使用かつ研究資金提供を受けていないが、制 吐剤の研究資金提供を受けている場合は、特定臨床研究に該当するか 1. 抗がん剤については臨床研究に該当 2. ただし制吐剤は資金提供を受けるも安全性・有効性評価の対象になって いないので特定臨床研究にはならない ② 安全性・有効性の評価
- 42. 手術・ 手技に関する研究の実施に当たり、法第２条第２項第２ 号に掲げる医薬品等を用いる場合、当該研究は特定臨床研究 に 該当するか。 （答）医薬品等の有効性・安全性を明らかにすることを目的とし ていないのであれば特定臨床研究に該当しない 研究対象の手術・手技の成立・達成に対する当該品目の寄与が高 い場合には手術・手技の評価だけでなく、実質的にその医薬品等 の有効性又は安全性 を明らかにする研究であることから、特定 臨床研究に該当し得る ② 安全性・有効性の評価 厚労省・事例集・判断に迷うケース
- 43. バイオマーカー探索 ◦ 医薬品の有効性を評価することを目的とした治験に付随して、当該治験の 被験者から血液、組織等の検体を採取し、当該検体における特定の遺伝子 変異の有無と、当該治験における有効性の程度を比較することにより、当 該医薬品の有効性に影響を与える遺伝子変異を探索的に検討する臨床研究 （治験の付随研究）など、いわゆるバイオマーカーの探索的な検討に係る 研究は該当しない ◦ ※ 医薬品の有効性・安全性を明らかにしようとするものではないため ◦ 主たる目的がバイオマーカーの探索であっても、副次的に医薬品の有効 性・安全性の評価を行う場合など、実質的に医薬品の有効性・安全性を明 らかにしようとする研究の場合は、法に規定する臨床研究に該当する。 ② 安全性・有効性の評価 厚労省・事例集・判断に迷うケース
- 44. ③ 医行為とは ◦ 医師の医学的判断および技術をもってするのでなければ人体に危害を 及ぼし、または危害を及ぼす恐れのある行為 ◦ 法の中に定義はなく、判例の中で判断されてきた ◦ 診療の補助業務は保健師助産師看護師法で定義され、相対的医行為と 呼ばれることもある ◦ 法で言う臨床研究は医薬品・医療機器・再生医療製品を用いた医行為 を伴う研究となる
- 47. 医療機器を使って計測のみを行う研究（体温など） 体温測定は医行為に当たらない ◦ 非侵襲的検査（電極付着；医行為でない）医療機器の評価 医行為に当たらない ◦ 診療情報を新規医療機器に入力し性能を評価する研究 医行為に当たらない（患者に使用しないため） ◦ 術野の撮影し、術者にナビゲーションするプログラム機器の研究 医行為に当たらない（患者に使用しないため） いわゆる観察研究 ③ 医行為について 厚労省・事例集 臨床研究に該当しないケース
- 48. ① 医薬品 用法、用量、効能及び効果 ② 医療機器 使用方法、効果及び性能 ③ 再生医療等製品 用法、用量、使用方法、効能、効果及び性能 【未承認】 次項第一号に掲げる医薬品であって、医薬品医療機器等法第十四条第一項又は第 十九条の二第一項の承認を受けていないもの 【適応外】 次項第一号に掲げる医薬品であって、医薬品医療機器等法第十四条第一項又は第 十九条の二第一項の承認（医薬品医療機器 等法第十四条第九項（医薬品医療機器 等法第十九条の二第五項において準用する場合を含む。）の変更の承認を含む。 以下ロにおいて同じ。）を受けているもの（当該承認に係る用法、用量その他の 厚生労働省 令で定める事項（以下ロにおいて「用法等」という。）と異なる用法 等で用 いる場合に限る。） ④ 未承認・適応外使用について
- 49. 「保険診療における医薬品の取扱いについて」（昭和55 年９月３日 付 け保発第51 号厚生省保険局通知）の主旨を踏まえ、法第２条第２項 第 ２号ロに規定する「用法等」と異なる用法等で用いられた場合であって も保険診療として取り扱われることがあると承知しているが、そうした 用法等で用いる医薬品等の安全性及び有効性を評価する臨床研究は、 「特定臨床研究」に該当するか。 （答） 該当する。 承認薬であっても用法・用量が異なれば、特定臨床研究 ④ 未承認・適応外使用について
- 50. 医療法施行規則第9条 高難度新規医療技術及び未承認新規医薬品等を用いた医 療の提供については、 ① 各病院ごとに提供の適否等を判断する部門の設置 ② 当該部門を中心とした審査プロセスの遵守等を、 ◦特定機能病院については承認要件として義務付け ◦その他の病院については努力義務 とする。 （医療法施行規則改正：平成28年６月10日省令公布） ※平成29年４月以降適用
- 51. ◦ 問33 認定委員会に意見を聞いて臨床研究を実施している場合であっ ても、医療法の規定に基づく未承認新規医薬品等評価委員会の審査を 受ける必要があるのか ◦ 答 必要ない ◦ 詳細は「医療法施行規則の一部改正する省令の施行について」（平成 30年3月30日 医政発0330 第35号）参照 ◦ 認定委員会で承認されていれば、未承認委員会の審査は不要 ④ 未承認・適応外使用について
- 52. 【参考】未承認薬の使用 ◦ 確立された治療方法のない疾病に苦しむ患者に対し、未承認薬を使用 する場合で、有効性・安全性の評価が目的でなく、治療そのものが目 的である場合、医療法の下、未承認新規医薬品等評価委員会の審査が 望ましい ◦ 研究として実施する場合、その未承認薬に付随するエビデンス・レベ ルによって研究が可能 ◦ 症例報告レベル（②）しかないのに、ランダム化比較試験（⑦）は難 しい
- 53. ◦ 資金提供者について ◦ 「臨床研究に用いられる医薬品等を製造販売し、又はしよう とする医薬品等製造販売業者」と、いわゆるプロモーション 提携などを行い、当該医薬品等の販売のみを行っている他の 販売業者である医薬品等製造販売業者のみが、当該臨床研究 に対して資金提供する場合、当該臨床研究は特定臨床研究に 該当するか。 ◦ （答）該当しない。 ◦ 製造販売しているか、販売のみか、で異なる ⑤ 資金提供
- 56. まとめ ◦法制定により臨床研究の質が求められている ◦特定臨床研究とその他の臨床研究の区別はＱ＆Ａを通してか なり出揃ってきた ◦ポイント： ① 「医薬品等」にあたるかどうか ② 安全性・有効性を見るものかどうか ③ 医行為を伴うかどうか ④ 未承認・適応外かどうか ⑤ 資金提供を受けるかどうか スライドは下記Webサイト