第21回骨粗鬆症学会 教育研修講演
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第21回骨粗鬆症学会 教育研修講演 研究責任医師が押さえるべき研究倫理の要点 ー公正な研究を目指してー 座長：三浦雅一先生 演者：江花有亮
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- 2. 医療における倫理 1. 生命倫理：生命の萌芽を巡る諸問題 • 人工妊娠中絶、代理母、出生前診断、遺伝子編集、クローン 2. 医療倫理：生命の終末を巡る問題、医療問題 • ターミナルケア、尊厳死、安楽死、自殺幇助、脳死臓器移植、透析拒否、 人工呼吸器取り外し、医療資源の公平な配分 3. 研究倫理 • 医学系研究、臨床研究、治験、遺伝子解析研究 • ヘルシンキ宣言 • 法令・指針 通常の診療を超える医行為を する場合の規範
- 6. 臨床研究（広義）の実施 1. 自分の研究の分類（法令・指針） 2. 申請書類の準備 3. 委員会からの意見対応 4. 研究実施（実施状況報告書） 5. 有害事象対応、研究からの逸脱対応 最初の10分ダイジェスト！
- 8. 法令・指針：臨床研究法か医学系指針か 医学系研究（→医学系指針、いわゆる倫理審査委員会） 臨床研究（→臨床研究法の努力義務、医学系指針でOK） 医薬品、医療機器、再生医療製品を使う研究 特定臨床研究（→ 臨床研究法、※認定委員会） 医薬品、医療機器、再生医療製品のどれかを使って、かつ 下記どちらか ◦ 企業から研究資金をもらうか、 ◦ 使用する医薬品等が未承認・適応外使用の場合 最初の10分ダイジェスト！
- 10. 倫理審査の基本方針は同じ 第九条 臨床研究は、臨床研究の対象者の生命、健康及び人権を尊重し、次に掲げる 事項を基本理念として実施しなければならない 1. 社会的及び学術的意義を有する臨床研究を実施すること 2. 臨床研究の分野の特性に応じた科学的合理性を確保すること 3. 臨床研究により得られる利益及び臨床研究の対象者への負担その他の不利益を比 較考量すること 4. 独立した公正な立場における審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の審査 を受けていること 5. 臨床研究の対象者への事前の十分な説明を行うとともに、自由な意思に基づく同 意を得ること 6. 社会的に特別な配慮を必要とする者について、必要かつ適切な措置を講ずること 7. 臨床研究に利用する個人情報を適正に管理すること 8. 臨床研究の質及び透明性を確保すること 最初の10分ダイジェスト！
- 11. 倫理審査の基本方針は同じ 第九条 1. 医学的に意味のある研究をする 2. 一般に認められている方法で実施する 3. 研究対象者の利益とリスクのバランスを考える 4. 審査委員会の審査を受ける 5. きちんとインフォームド・コンセントを得る 6. 弱い立場の人を不当に巻き込まない 7. 個人情報をちゃんと管理する 8. 臨床研究の質を担保して自己点検をする 最初の10分ダイジェスト！
- 12. 申請書類の準備・委員会対応 ◦ 臨床研究（特定以外）、医学系研究の場合、 ① 研究計画書、②同意説明文書、③同意書・撤回書 の三点 大事なのは、研究計画書（URL参照 1. 研究対象者の選択基準・除外基準 2. 有害事象への対処 3. 個人情報の取り扱い 同意説明文書は分かりやすく（事務局、委員からのアドバイスが重要） 同意書・撤回書はもれなく ◦ 特定臨床研究の場合、必要な書類が多い →倫理審査事務局のサポートが必須！ ※初心者は多分一人じゃムリ 最初の10分ダイジェスト！ https://www.slideshare.net/E banaY/ss-178678199 研究計画書作成のコツ PPT
- 13. 研究実施で注意すべきこと ◦ 研究計画書に書いてないことをしてはいけない ◦ 研究者としての教育・研修の管理、年に一度 ◦ 計画書の内容を共同研究者に周知 ◦ 内容変更を忘れずに（研究期間延長、共同研究者の変更など） ◦ 1年ごとの実施状況報告書、モニタリングも忘れずに ◦ 重篤な有害事象、予期しない重篤な有害事象が起きてしまったら手続 きも忘れずに ◦ 特定臨床研究では各所への報告がさらに多い 最初の10分ダイジェスト！
- 14. 倫理審査専門職CReP ◦ 倫理審査に関する専門職 ◦ 認定試験によって資格取得、全国に127名配置 ◦ 医学系指針、臨床研究法の分別 ◦ 申請書の作成案内 ◦ 困ったときの対応等 ◦ 日本医療研究機構AMEDの委託事業（研究開発代表・江花有亮） http://www.tmd.ac.jp/med/bec/ResearchIntegrity/pro.html 最初の10分ダイジェスト！
- 16. 医学研究・先端医療技術に関する政府指針・法律 ◦ 遺伝子治療等臨床研究に関する指針（厚労、2015.8.12） ◦ ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針（文科・厚労・経産 2001.3.29） ◦ ヒトES細胞の樹立に関する指針・ヒトES細胞の分配および使用に関する指針（樹立 =文科・厚労、分配=文科、2014.11.25） ◦ 特定胚の取扱に関する指針（文科、2001.12.5） ◦ 疫学研究に関する倫理指針（文科・厚労、2002.6.17）→統合廃止 ◦ 臨床研究に関する倫理指針（厚労、2003.7.30）→統合廃止 ◦ 再生医療等の安全性の確保等に関する法律（厚労、2013.11.27） ◦ 人を対象とする医学系研究に関する倫理指針（文科・厚労、2014.12.22） ◦ 臨床研究法（厚労、2017.4.14） ◦ 医療分野の研究開発に資するための匿名加工医療情報に関する法律（内閣官房、 2017.5.12）
- 17. 臨床研究法 ◦ 特定臨床研究 ◦ 臨床研究（努力義務） 医学系指針 ◦ 「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」 ◦ 厚生労働省・文部科学省 ◦ 医学系研究 ◦ 臨床研究（努力義務）、いわゆる観察研究
- 18. 臨床研究法 ◦ 特定臨床研究 ◦ 臨床研究（努力義務） 医学系指針 ◦ 「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」 ◦ 厚生労働省・文部科学省 ◦ 医学系研究 ◦ 臨床研究（努力義務）、いわゆる観察研究 医学系指針
- 20. 「人を対象とする医学系研究」とは 人 を対象として、傷病の成因 病態の 理解並びに傷病の予防法や 医療における診 断法 治療法の改善又は有効性の検証を通じて、 知識を得 ることを目的として実施される活動 医学系指針
- 21. 【参考】診療と研究 ◦診療 ある患者・受診者の福利を高めるためだけに提供され、それなりに成功が見込め る介入行為 特定の個人に与えること 例）ある臨床家が標準的医療から著しく逸脱した診療行為をした場合、「実験的」 ではあっても、「研究」ではない ◦研究 仮説を検証し、結論を導き出すことができる これにより、一般化可能な知識の開発、あるいはこれに基づく活動が可能になる その目的やデザインなどを説明する正式な計画書 医学系指針
- 23. 医学系研究実施に不可欠な概念 医学系指針第１ 目的および基本方針 全ての関係者は、次に掲げる事項を基本方針としてこの指針を遵守し、研究を進めなければ ならない ① 社会的及び学術的な意義を有する研究の実施 ② 研究分野の特性に応じた科学的合理性の確保 ③ 研究対象者への負担及びに予測されるリスクおよび利益の総合的評価 ④ 独立かつ公正な立場に立った倫理委員会による審査 ⑤ 事前の十分な説明および研究対象者の自由意思による同意 ⑥ 社会的に弱い立場にあるものへの特別な配慮 ⑦ 個人情報等の保護 ⑧ 研究の質および透明性の確保 医学系指針
- 26. 【参考】エビデンス・レベル ① ある医師（専門家）の経験による意見 ② 学会（地方会）での症例報告 ③ ある治療の処置前後の比較、対照群のない研究 ④ ケース・コントロール研究 ⑤ ランダム割付無の過去のコントロールを伴う研究（Historical Cohort） ⑥ ランダム割付を伴わない、コントロールを伴う前向き研究 ⑦ ランダム割付研究 ⑧ ランダム割付研究のメタアナリシス 医学系指針
- 28. ４．研究対象者について 科学的合理性と倫理的妥当性の両方からの確認が必要 対象の選定 - 選定された人は妥当か？ - 研究の目的が達成できるか？ 立場の弱い人が不当に巻き込まれないことを確認 例：大学院生・学部生など 経済的に困窮している人 緊急の治療を要する人 自己決定の困難な人（認知症、昏睡状態） インフォームド・コンセント（IC） - 研究内容を相手に十分理解できるように説明し、そのうえで得る同意を指す - 研究の種別によって異なる方法が定義されている 医学系指針
- 29. ５．個人情報保護 個人情報とは？ 研究対象者の名前や顔、生年月 日、住所、電話番号、個人識別 符号 個人識別符号とは？ ゲノム情報、静脈・指紋・声紋のパ ターンなどの「身体特徴系符号」 マイナンバー、基礎年金番号、免 許証番号などの「番号系符号」 個人情報の管理 1) 匿名化の方法（対応表の有無） 2) 管理責任者（＝通常は研究責 任者、あるいは研究代表者） 3) 管理方法（パスワード、鍵付きロッ カー、スタンドアローンのPC） 4) アクセス権の制限 5) 廃棄方法 「匿名化」とは直ちに特定の個人を識別できないようにすること ※連結可能・不可能という用語の廃止 医学系指針
- 30. ６．問題が起こった時の対処法 予め起きうる問題を記載しておく 研究対象者への不利益の提示 - 起こりうる有害事象 有害事象が起きてしまった時の対処法 - 重篤な有害事象 - 予期しない重篤な有害事象 補償保険 - 侵襲を伴う医学系研究では必要 - (「保険の加入そのほかの必要な措置を適切に講じなければならない」) 医学系指針 ７．信頼性の確保 公開データベースへの登録、モニタリング・監査の実施
- 32. 臨床研究法 ◦ 特定臨床研究 ◦ 臨床研究（努力義務） 医学系指針 ◦ 「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」 ◦ 厚生労働省・文部科学省 ◦ 医学系研究 ◦ 臨床研究（努力義務）、いわゆる観察研究 臨床研究法
- 33. 臨床研究法の成立 • 2017年4月に公布、2018年4月1日に施行 •2018年2月28日に施行規則・通知が発出 • 法の定義する特定臨床研究については 臨床研究実施基準を遵守し認 定臨床研究審査委員会（以下、認定委員会）で審査 •企業に対して資金提供の際の契約締結及び 情報公開を義務付け （日本版サンシャイン条項） 臨床研究法
- 34. 「臨床研究」言葉の再定義 ◦臨床研究に関する倫理指針（厚生労働省、平成15年公 布、現在廃止）第１の３ 医療における疾病の予防方法、診断方法及び治療方法の改善、疾病原因及び病態の理解 並びに患者の生活の質の向上を目的として実施される次に掲げる医学系研究であって、 人を対象とするものをいう。 ① 介入を伴う研究であって、医薬品又は医療機器を用いた予防、診断又は治療方法に関 するもの ② 介入を伴う研究（①に該当するものを除く。） ③ 介入を伴わず、試料等を用いた研究であって、疫学研究（明確に特定された人間集団 の中で出現する健康に関する様々な事象の頻度及び分布並びにそれらに影響を与える 要因を明らかにする科学研究をいう。）を含まないもの（以下「観察研究」とい う。） 臨床研究法
- 37. 厚労省の基本文書 1. 法 ：臨床研究法（平成29年法律第16号） 2. 政令：平成30年政令40号・41号 3. 規則：臨床研究法施行規則（平成30年厚生労 働省令第17号） 4. 通知：臨床研究法施行規則の施行等について （平成30年2月28日 医政経発0228第1号厚生労働省医政局経済課長・医 政研発0228第1号厚生労働省医政局研究開発振興課長通知） 5. その他Q&Aや統一書式、ガイダンス等々 臨床研究法
- 38. 臨床研究法の特徴 ◦ 研究責任（代表）医師 • 法には機関の長の責務は規定されず責任主体は研究責任者（研究責任 医師）に • 罰則も直接研究責任医師にかかる • 多施設共同研究の場合は研究責任医師の中から1名の「研究代表医師」 を選出し、手続きをまとめて行う（責任は分有） ◦ 医療機関管理者（＝機関の長、病院長等） • ただし施行規則で機関の長の責務を追加 • 認定委員会から意見をもらった後に機関の長から承認を得ること 臨床研究法
- 42. 実施体制・構造設備 モニタリング 健康被害の補償、医 療の提供 利益相反管理 ◦ インフォームド・コンセント の取得 ◦ 記録の作成・保存 ◦ 秘密保持 ◦ 実施状況の定期的な報告 ◦ 有害事象の報告 臨床研究法実施基準を遵守して研究を実施 ・実施基準の遵守
- 43. 研究責任医師 ◦ 主要評価項目報告書の作成 1. 実施計画の「主たる評価項目に係る研究結果」変更し、 認定審査委員会の意見を聴く 2. 変更した実施計画をjRCTで結果公表 3. 主要評価項目を作成、実施医療機関の管理者に提出 4. 主要評価項目報告書をjRCTで公表 臨床研究法に基づく手続き：実施後 研究責任医師 研究責任医師 ◦ 総括報告書の作成と実施医療機関の管理者へ提出 1. 総括報告書・概要の作成→認定委員会へ 2. jRCTで公表 3. 総括報告書・概要を実施医療機関の管理者へ提出 ◦ 総括報告書を厚生労働大臣に提出 ◦ 研究計画書・統計改正計画書を添える
- 44. 研究計画書の提出 ◦ 第40条 1. 実施計画 2. 研究計画書 3. 医薬品等の概要を記載した書類 4. 疾病等発生時の対応に関する手順書 5. モニタリング・監査に関する手順書 6. 利益相反管理基準及び利益相反管理計画 7. 研究責任医師及び研究分担医師の氏名を記載した文書 8. 統計解析計画書を作成した場合にあっては、当該統計解析計画書 9. その他認定臨床研究審査委員会が求める書類 • 第44条 研究責任医師は、やむを得ない事情がある場合を除き、 認定臨床研究審査委員会を変更してはならない。 臨床研究法
- 46. (To 認定委員会) 臨床研究法
- 47. 【参考】 ◦努力義務研究対応の インセンティブ ◦臨床研究中核病院に関する医療法施行規則の改正により 実績としてカウント可能な研究は以下の3つに ① 治験 ② 臨床研究法上の特定臨床研究 ③ 臨床研究法施行規則に従って実施された努力義務研究
- 48. 利益相反管理 1. 研究責任医師はⒶ利益相反管理基準を定め、当該研究に関係する企 業の洗い出しを実施（Ⓑ関係企業等報告書の作成） 2. 研究責任医師・研究分担医師・統計解析責任者等は各自でⒸ研究者 利益相反自己申告書を作成し、所属機関に提出 3. 所属機関は事実確認のうえⒹ利益相反状況 確認報告書作成 4. 研究責任医師は以上を取りまとめ、Ⓔ利益 相反管理計画を作成 5. 認定委員会が審査（ⒶとⒺのみ） 臨床研究法
- 50. 罰則（研究責任医師・分担医師）： ◦ 研究対象者の秘密を洩らした場合 ◦ 実施計画を提出しない、記載不備、虚偽の記載 ◦ 内容変更も同じ ◦ 記録の作成・保管をしない、虚偽の記載 ◦ 大臣による研究停止命令違反、調査に対する虚 偽の報告 一年以下の懲役又は百万円以 下の罰金 五十万円以下の罰金 ◦ 保健衛生上の危害発生の防止のため の研究停止命令（大臣）違反 三年以下の懲役又は三百万円 以下の罰金
- 52. 特定臨床研究か、非特定臨床研究か、 医学系研究か ① 「医薬品等」にあたるかどうか ② 安全性・有効性を見るものかどうか ③ 医行為を伴うかどうか ④ 未承認・適応外使用を含むかどうか ⑤ 資金提供を受けるかどうか 研究者から見て重要ポイントは何か？ 厚生労働省医政局研究開発振興課 臨床研究法の施行等に関するQ&A 分別
- 53. 倫理審査専門職CReP ◦ 倫理審査に関する専門職 ◦ 認定試験によって資格取得、全国に127名配置 ◦ 医学系指針、臨床研究法の分別 ◦ 申請書の作成案内 ◦ 困ったときの対応等 ◦ 日本医療研究機構AMEDの委託事業（研究開発代表・江花有亮） http://www.tmd.ac.jp/med/bec/ResearchIntegrity/pro.html
- 54. 今後の情報提供 Webサイト 倫理審査プロフェッショナル向け教材 - 本日使用する教材や 専門職認定制度について 情報を随時提供いたします。 URL: http://www.tmd.ac.jp/med/bec/ResearchIntegrity/index.html Twitter TMDU_研究倫理教育 - 倫理審査委員・事務局の方々に向けて 情報発信しています。
- 57. ◦ 放射線治療で照射線量・回数の相違で治療効果を見る研究 医薬品等に当たらない ◦ PET検査用放射性医薬品で、病態解明に係る研究 医薬品等に該当 ◦ 医療機器の性能の評価ではなく、手術や手技の研究 医薬品等に当たらない 簡単な手術キットなど未承認・適応外の医療機器でも評価対象でなければ 臨床研究に当たらない場合がある ① 「医薬品等」について 厚労省・事例集 臨床研究に該当するか、しないか 分別
- 59. ② 安全性・有効性の評価 ◦ 研究の目的そのもの ◦ 医薬品等の安全性・有効性を評価するものはすべて臨床研究と 考えられる ◦ 医薬品を人に用いて、薬物動態に係る評価を行う研究 薬物動態の評価は有効性・安全性評価に該当するため ◦ 医療機器の心地よさに関する研究（マッサージ・チェア） 安全性・有効性評価に当たらない 分別
- 60. 手術・ 手技に関する研究の実施に当たり、法第２条第２項第２ 号に掲げる医薬品等を用いる場合、当該研究は特定臨床研究 に 該当するか。 （答）医薬品等の有効性・安全性を明らかにすることを目的とし ていないのであれば特定臨床研究に該当しない 研究対象の手術・手技の成立・達成に対する当該品目の寄与が高 い場合には手術・手技の評価だけでなく、実質的にその医薬品等 の有効性又は安全性 を明らかにする研究であることから、特定 臨床研究に該当し得る ② 安全性・有効性の評価 厚労省・事例集・判断に迷うケース 分別
- 61. ③ 医行為とは ◦ 医師の医学的判断および技術をもってするのでなければ人体に危害を 及ぼし、または危害を及ぼす恐れのある行為 ◦ 法の中に定義はなく、判例の中で判断されてきた ◦ 診療の補助業務は保健師助産師看護師法で定義され、相対的医行為と 呼ばれることもある ◦ 法で言う臨床研究は医薬品・医療機器・再生医療製品を用いた医行為 を伴う研究となる 分別
- 63. 医療機器を使って計測のみを行う研究（体温など） 体温測定は医行為に当たらない ◦ 非侵襲的検査（電極付着；医行為でない）医療機器の評価 医行為に当たらない ◦ 診療情報を新規医療機器に入力し性能を評価する研究 医行為に当たらない（患者に使用しないため） ◦ 術野の撮影し、術者にナビゲーションするプログラム機器の研究 医行為に当たらない（患者に使用しないため） いわゆる観察研究 ③ 医行為について 厚労省・事例集 臨床研究に該当しないケース 分別
- 64. ① 医薬品 用法、用量、効能及び効果 ② 医療機器 使用方法、効果及び性能 ③ 再生医療等製品 用法、用量、使用方法、効能、効果及び性能 【未承認】 次項第一号に掲げる医薬品であって、医薬品医療機器等法第十四条第一項又は第 十九条の二第一項の承認を受けていないもの 【適応外】 次項第一号に掲げる医薬品であって、医薬品医療機器等法第十四条第一項又は第 十九条の二第一項の承認（医薬品医療機器 等法第十四条第九項（医薬品医療機器 等法第十九条の二第五項において準用する場合を含む。）の変更の承認を含む。 以下ロにおいて同じ。）を受けているもの（当該承認に係る用法、用量その他の 厚生労働省 令で定める事項（以下ロにおいて「用法等」という。）と異なる用法 等で用 いる場合に限る。） ④ 未承認・適応外使用について 分別
- 65. 「保険診療における医薬品の取扱いについて」（昭和55 年９月３日 付 け保発第51 号厚生省保険局通知）の主旨を踏まえ、法第２条第２項 第 ２号ロに規定する「用法等」と異なる用法等で用いられた場合であって も保険診療として取り扱われることがあると承知しているが、そうした 用法等で用いる医薬品等の安全性及び有効性を評価する臨床研究は、 「特定臨床研究」に該当するか。 （答） 該当する。 承認薬であっても用法・用量が異なれば、特定臨床研究 ④ 未承認・適応外使用について 分別
- 66. 医療法施行規則第9条 高難度新規医療技術及び未承認新規医薬品等を用いた医 療の提供については、 ① 各病院ごとに提供の適否等を判断する部門の設置 ② 当該部門を中心とした審査プロセスの遵守等を、 ◦特定機能病院については承認要件として義務付け ◦その他の病院については努力義務 とする。 （医療法施行規則改正：平成28年６月10日省令公布） ※平成29年４月以降適用 分別
- 67. ◦ 問33 認定委員会に意見を聞いて臨床研究を実施している場合であっ ても、医療法の規定に基づく未承認新規医薬品等評価委員会の審査を 受ける必要があるのか ◦ 答 必要ない ◦ 詳細は「医療法施行規則の一部改正する省令の施行について」（平成 30年3月30日 医政発0330 第35号）参照 ◦ 認定委員会で承認されていれば、未承認委員会の審査は不要 ④ 未承認・適応外使用について 分別
- 68. 【参考】未承認薬の使用 ◦ 確立された治療方法のない疾病に苦しむ患者に対し、未承認薬を使用 する場合で、有効性・安全性の評価が目的でなく、治療そのものが目 的である場合、医療法の下、未承認新規医薬品等評価委員会の審査が 望ましい ◦ 研究として実施する場合、その未承認薬に付随するエビデンス・レベ ルによって研究が可能 ◦ 症例報告レベル（②）しかないのに、ランダム化比較試験（⑦）は難 しい 分別
- 69. ◦ 資金提供者について ◦ 「臨床研究に用いられる医薬品等を製造販売し、又はしよう とする医薬品等製造販売業者」と、いわゆるプロモーション 提携などを行い、当該医薬品等の販売のみを行っている他の 販売業者である医薬品等製造販売業者のみが、当該臨床研究 に対して資金提供する場合、当該臨床研究は特定臨床研究に 該当するか。 ◦ （答）該当しない。 ◦ 製造販売しているか、販売のみか、で異なる ⑤ 資金提供 分別
- 71. 分別のまとめ ◦法制定により臨床研究の質が求められている ◦特定臨床研究とその他の臨床研究の区別はＱ＆Ａを通してか なり出揃ってきた ◦ポイント： ① 「医薬品等」にあたるかどうか ② 安全性・有効性を見るものかどうか ③ 医行為を伴うかどうか ④ 未承認・適応外かどうか ⑤ 資金提供を受けるかどうか 分別