PPAR ve KANSER

2. PPAR
ANTAGONİSTİ
ANTİKANSER
İLAÇLAR
AYŞENUR YAŞAR

3. PPAR (Peroksizom Proliferasyon Etkinleştirici Reseptör) nedir?
 PPAR’lar hücre içerisine yerleşmiş, gen ekspresyonunu düzenleyen nükleer
reseptörlerdendir.
 Yağ asidi ve karbonhidrat metabolizmasını düzenleyen güçlü transkripsiyon
faktörleri ve diyetsel lipit sensörleridir.
 1990’ların başlarında yapılan keşiflerden itibaren, peroksizom proliferatör ile
etkinleştirilen reseptör (PPAR) ailesi, dislipidemi ve diyabete karşı terapötik
hedefler olarak tanımlanmıştır.

4. PPAR YAPISI
AB C D E FNH2 COOH
DNA BAĞLANMA
BÖLGESİ
LİGAND BAĞLANMA
BÖLGESİ
EKLEM BÖLGESİ
AF1 AF2
PPAR yapısı 5 bölgeden oluşmaktadır;
1. Özelleşmiş PPAR agonistlerinin bağlandığı ligant bağlayan bölge
2. Mitojen ile etkinleştirilen protein kinaz (MAPK) ile fosforilasyon yoluyla liganttan bağımsız olarak etkinleşen N ucunda
bulunan AF1 bölgesi
3. PPAR ile etkinleştirilen hedef genlerin promotör bölgesinde bulunan PPAR yanıt elementi (PPRE) ile etkileşen bölge
4. Ligant bağlanmasına karşılık olarak transkripsiyonel etkinleşme için gerekli olan yapısal değişikliğe uğrayan C ucunda
bulunan AF2 bölgesi
5. İşlevi tam olarak anlaşılmamış olmasına karşın, deoksiribonükleik asit (DNA) ile bağlanma için önemli olduğu
düşünülen esnek eklem bölgesi

5. PPAR AKTİVASYON VE TRANSREPRESYON MEKANİZMASI
TRANSAKTİVASYON
Lipit ve glikoz
homeostazı
üzerindeki etkilerden
sorumlu olan başlıca
mekanizmadır.
Ko-aktivatör ve ko-
represör proteinlerin
liganda bağımlı
yapılanmaları, gen
transkripsiyonunun
kontrolünün
güçlenmesine
yardımcı olmaktadır
TRANSREPRESYON
(Ligant bağımlı)
Antienflamatuvar
etkilerden sorumlu
olan başlıca
mekanizmadır.
Nükleer faktör κB
(NF-κB) ve ve
etkinleştirici protein
(AP)-1 etkileşimi
içermektedir.
TRANSREPRESYON
(Ligant bağımsız)
Antienflamatuvar
etkilerden sorumlu
olan başlıca
mekanizmadır..
Protein kinaz C
(PKC) ile etkileşim
sonucu
transkripsiyon
baskılanması

6. • Adipoz doku, karaciğer, vasküler
endoteliyal hücreler, damar düz
kas hücreleri ve
monosit/makrofajlarda
PPAR
alfa (α)
• Beyin, adipoz doku ve deri başta
olmak üzere hemen her yerde
eksprese
PPAR
beta/delta
(β/δ)
• Adipoz doku, meme bezi ve
bağırsakPPAR
gama (γ)
PPAR AİLESİ

10. TİYAZOLİDİNDİONLAR
 Tiyazolidindionlar ilk olarak 1970’li yılların sonuna doğru keşfedilmiştir. Çeşitli türevler
geliştirildikten sonra 3 molekül; troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon klinik kullanım için onay
almıştır.
 Piyasaya ilk çıkan tiyazolidindion troglitazon olmasına rağmen ender de olsa hepatik yetmezlik
ve ölüme ilerleyebilecek idiosinkratik karaciğer toksisitesi gelişimi ile ilişkisi bulunması üzerine
2000 yılında kullanımdan çekilmiştir.
 Rosiglitazon ise tip 2 diyabetik hastalarda kalp krizi ve inme gibi kardiyovasküler olay riskini
arttırdığı gerekçesi ile 2010’da piyasadan geri çekilmiştir
pioglitazon
rosiglitazon
troglitazon
tiyazolidindion

12. PPAR AGONİSTLER VE KANSER

13. Beyindeki
tümör kök
hücrelerinin
gelişim ve
büyümesinin
inhibisyonu
Glioblastoma
gelişimine ve
maligniteye
karşı etkili
PPAR
AGONİSTLER
PPAR VE BEYİN TÜMÖRÜ

14. Pioglitazon
RXRγ agonisti ile
glioblastomanın
invazyon ve
proliferasyonunu
azaltıcı etki
COX-2 inhibitörleri
ve düşük doz
kimyasal tedavi ile
birlikte yüksek
derece gliomalı
hastalarda etkili
İmmünoterapotik
ajanlarla birlikte
sinerjik
antitümör
aktivite
(RS)-5-(4-[2-(5-etilpiridin-2-yl)
etoksi]benzil) tiazolidin-2,4-dion

15. Rosiglitazon, yapılan
invitro çalışmalarda
nöroblastomanın
inhibisyonunda etkili
bulunsa da,
invivo çalışmalarda
etkinliğinin belirgin
şekilde düştüğü
gözlenmiştir
Absorbsiyon,
dağılma,
metabolizma,
eliminasyon gibi,
farmakokinetik
sorunlar göz ardı
edilemez.

16. Beyin metastazında tüm
beyinde ışınlama yapılarak
uygulanan ışın tedavisi
primer tedavi olarak
gösterilmektedir. Ancak ışın
tedavisi sonrası oluşabilecek
beyin travması ve ödem en
çok korkulan yan etkiler
Fenofibratlar ile PPARα’nın
aktivasyonu sonucunda radyasyon
kaynaklı inflamasyonlara karşı alınan
nörolojik koruma cevabı yapılan invivo
ve invitro çalışmalarda kanıtlanmıştır
Pioglitazon aracılığıyla PPARγ
aktivasyonu ile radyasyon şiddetine
bağlı olarak oluşan kognitif yetersizlikte
önemli ölçüde iyileşme sağlanmıştır.
FENOFİBRAT
Propan-2-il 2-{4-[(4-
klorofenil)karbonil]fenoksi}-2-
metilpropanoat

17. PPAR VE AKCİĞER KANSERİ
 Transjenik fare modelleri ile yapılan bir
çalışmada, PPARβ/δ VE PPARγ gen
ekspresyonunun eliminasyonu ile akciğer
kanserinin şiddetlenmesi arasında bir ilişki
bulunmuştur.
 PPARγ aktivatörlerinin, hücrelerin
farklılaşma ve apoptozisinde rol oynadığı
anlaşılmıştır.
 Diyabet tedavisinde tiyazolidindion kullanan
hastalarda akciğer kanseri gelişme riskinin,
başka bir tedavi alan hastalara oranla
anlamlı şekilde daha az olduğu
gösterilmiştir.

18. Sentetik, PPARβ/δ’ya karşı yüksek
affiniteli bir bileşik olan L165041;
akciğer kanserinde hücre çoğalmasını
inhibe ederek etki göstermektedir.
Akciğer kanserinde hücre gelişiminde rol
alan 2 yolağın PPARβ/δ aktivasyonu ile
uyarıldığı öne sürülmüstür. Gerçekten de
yakın zamanda yapılan bir çalışmada,
selektif PPARβ/δ agonisti olan GW501516
bileşiğinin insan akciğer kanserinde hücre
çoğalmasını stimüle ettiği görülmüştür.
Farklı hücre hatlarının
kullanılması
Farklı bileşiklerle
çalışılması
L165041
[4-[3-(4-Asetil-3-hidroksi-2-propifenoksi)
propoksi]fenoksi]asetik asit
GW501516
{4-[({4-metil-2-[4-(triflorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}
metil)sulfanil]-2-metilfenoksi}asetik asit

19. PPARγ ligandları
Pioglitazon ve troglitazonun primer
tümör gelişiminde anjiyojenezis
inhibisyonuna katkı sağladığı
gösterilmiştir.
Cisplatin ve paklitaksel gibi ilaçların
inhibitör etkilerini desteklemek
amacıyla PPARγ agonistlerin
kullanılabileceği düşünülmektedir.
Ciglitazonun ise nude farelerde A-
549 içerikli tümörlerin
baskılanmasına katkıda bulunduğu
gösterilmiştir.

20. KOLON KANSERİNDE PPAR
 Yapılan klinik araştırmalar PPARγ ekspresyonunu kolorektal
kanserde iyi prognozla ilişkilendirmiştir
 PPAR ligandlarının kolon kanseri hücrelerinde
proliferasyonu inhibe edip, farklılaşmayı indüklediği
gösterilmiştir.
 İnsanlardan elde edilen veriler; PPARγ’nın kolon kanserinde
baskılayıcı bir role sahip olduğunu ve bu reseptörün düşük
seviyelerdeki ekspresyonunun kolon kanseri riskini
arttırabileceğini göstermiştir.
 Ancak hayvan modelleriyle yapılan bazı invivo çalışmalar
PPARγ aktivasyonunun kolon kanserini arttırdığını
göstermektedir.

21. Hayvan ve
İnsan
Modelleri
Arasındaki
Çelişki?
PPARγ ligandlarının
antiproliferatif etkileri
hücre farklılaşma
seviyesine bağlı
olabilir.
İyi farklılaşmış kanser
hücrelerinden veya
eksik bazı faktörlerden
dolayı kanser hücreleri
PPARγ aktivasyonuna
karşı düşük hassasiyet
gösterebilir.
Hayvan deneyleriyle
insan modeli
arasındaki farkın
türler arası PPAR
reseptörü çeşitliliğine
dayanabilir.

22. Mide Kanserinde PPAR
 PPARγ ligandlarının antikanser etkileri birçok gastrik
kanser hücre basamağında gösterilmiştir. Antikanser
etkiler apoptozun indüksiyonu ve G1-hücre siklusu
arestine dayalı mekanizmalar üzerinden
gerçekleşmektedir.
 PPARγ ProA1a polimorfizminin gastrik kanser ve peptik
ülser hastalıklarıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.
 PPARγ aktivasyonunun gastrik karsinojenezi
baskıladığını göstermiştir. Bu veriler PPARγ ligandlarının
kemopreventif ajan olarak gastrik karsinojenezde etki
gösterebileceğini kanıtlamaktadır

23. PPAR’LARIN HEPATİK KARSİNOJENEZDE
KARACİĞER ÜZERİNDEKİ PARADOKSAL ROLÜ
 PPAR kemirgenlerde genotoksik olmayan
hepatokarsinojenezden sorumlu kilit bir mediyatör olarak
gösterilmiştir.
 PPARα agonistlerin bu hayvanların kronik tedavisinde
kullanıldığı bir çalışma; karaciğer tümör insidansının
arttığını, oksidatif stres ve hücre proliferasyonunun, PPARα
aracılı bir mekanizma ile indüklendiğini göstermiştir.
 Hepatosellüler karsinomanın önlenmesinde ve tedavisinde
PPARγ’nın etkili olduğunu göstermektedir.
 PPARγ ligandlarının insan karaciğer kanseri hücrelerinde
proliferasyonu inhibe edip, hücre siklusu arestini
indüklediğini gösterilmiştir.
 Buna paralel olarak PPARγ agonist tiyazolidindionların
antiproliferatif ajan olarak etki gösterdiğine dair kanıtlar
artmaktadır

24. KUPFFER HÜCRELERİNİN NEDEN
OLDUĞUNA DAİR KANITLAR
1.-Kupffer hücrelerinin inaktivasyonu
sonucunda PPARα agonist WY14643
bileşiğinin mitojenik etkileri engellenmiştir.
-Hepatositlerde WY14643 varlığında
gerçekleşen replikatif DNA sentezi
nonparankimal hücreler ile mümkündür
-WY14643 ile etkileşim sonrasında kupffer
hücrelerinden tümör nekroz faktör alfaya karşı
salınan antikorlar karaciğer hücrelerinde
replikasyonu bloke etmiştir.
KUPFFER HÜCRELERİNE BAĞLI
OLMADIĞINA DAİR KANITLAR
-PPARα agonist olan perfluorooktanoik
asit in vivo ortamda kupffer hücre
aktivasyonu olmaksızın karaciğer hücre
proliferasyonunu arttırmıştır.
-Kupffer hücrelerinden izole edilmiş
dokuda PPAR ile zorunlu heterodimer
oluşturan RXR’nin aktivasyonu ile TNF-α
üretimi uyarılmamış, aksine inhibe
edilmiştir.
KUPFFER HÜCRELERİ VE PPAR KAYNAKLI HEPATOKARSİNOJENEZ

25. Agonistlerin yanısıra
antagonistlerin de
hepatik antitümör
etkinliğe sahip olduğu
gösterilmiştir ve
antagonistlerin karaciğer
kanserinde
agonistlerden daha
potent oldukları ileri
sürülmüştür
PPARγ agonisti pioglitazonun
sıçan karaciğerinde
karsinojenik dönüşümü
engellediği tespit edilmiştir
Troglitazon PPARγ
agonistlerden biridir ve bu
bileşiğin apoptozu
indükleyerek karaciğerde
kanser hücrelerinin
gelişmesini önlemektedir.
Bu indüksiyon sırasında
gerçekleşen caspase-3
artışının PPAR’dan
bağımsız bir
mekanizmayla
geçekleşmektedir.
PPARγ antagonistler
anoikis aracılığıyla
hücre ölümünü
tetiklemektedir.
PPARγ agonistler hücre
siklusu arestini kullanarak
tümör gelişimini ve
invazyonu kontrol
etmektedir.

26. PANKREAS KANSERİNDE PPAR
 PPARγ aktivasyonunun pankreas kanseri hücre
gelişimini azaltmanın yanı sıra migrasyon ve
invazyon kapasitesinde küçülme sağladığını
göstermiştir.
 Kanseri ksenogreft modelinin uygulandığı nude
farelerde PPARγ aktivasyonunun pankreas
kanseri gelişimini inhibe ettiği ve tümör
anjiyojenezisini baskıladığı gösterilmiştir.
 Bu bulguların tam aksine PPARγ
ekspresyonundaki artış hasta sağ kalımındaki
azalma ile ilişkili bulunmuş ve PPARγ’nın tümör
gelişimi ve ilerlemesinden sorumlu olduğu ortaya
konmuştur.
 Türler arası PPARγ farklılıkları bu paradoksu
açıklamak için olası bir seçenek olabilir.

27. ÜRİNER SİSTEM
KANSERLERİ VE PPAR
 PPARγ ekspresyonunun artışın, mesane kanserinin derecesini ve
aşamasını arttırdığı iddia edilmiştir.
 PPARγ ve PPARα reseptörlerinin ikisine de afinite gösteren bazı
dual agonistlerle yapılan çalışmalarda; bu bileşiklerin fare ve
sıçanlarda mesane ve üretelyumda karsinojenik etkilerinin
bulunması, bu ilaçların klinik kullanımı ile ilgili güvenlik
sorunlarını arttırmıştır
 Ancak yapılan başka bir çalışma PPARγ’nın normal üretelyumda
ekspresse edildiğini ve tümör progresyonunu azalmasıyla ilişkili
olduğunu iddia etmektedir.
 Metilen yerine diindolmetan içeren yeni sınıf PPARγ agonistlerin
mesane kanserine karşı önceki kuşaklara kıyasla daha güçlü
antikanser etkiye sahip olduğu gösterilmiştir.
 Antitümör aktivitenin, PPARγ’dan bağımsız, proapoptotik
proteinlerin aktivasyonu ile ilgili bir mekanizma ile gerçekleştiği
gösterilmiştir

28. PPAR VE
DİĞER
KANSERLER
PPARγ agonistler
testiküler kanser
hücrelerinde
antiproliferatif etkinliğe
sahiptir.
PPARγ agonistlerin,
osteoblastik terminal
farklılaşma
mekanizmasıyla
osteosarkomanın
önlenmesinde etkili
bulunmuştur.
PPARγ ligandları birçok
hematolojik
malignanside;
antiproliferatif,
prodiferantif,
antimetastatik ve
proapoptotik etkiler
göstermektedir
PPARγ ligandları ile bir
COX-2 inhibitörü olan
colecoxib birlikte
verildiğinde tümör
gelişiminin başlangıcını
anlamlı bir biçimde
geciktirmektedir
PPARγ meme kanseri
hücrelerinde upregüle
durumdadır ve birçok
PPARγ ligandı bu
hücrelerde
antiproliferatif etkiye
sahiptir.

29. PPAR
ANTAGONİSTLER
VE KANSER

30. Non-canonical veya PPARγ bağımsız
kanser modeli sistemlerinde; PPARγ
antagonistlerin, agonistlerin bazı etkilerini
inhibe etmediği gösterilmiştir
T0070907 ve GW9662 gibi bazı PPARγ
antagonistlerin hematopoetik ve epitel
hücre hatlarında agonistlere kıyasla
antiproliferatif potansiyellerinin daha fazla
olduğu gösterilmiştir.
Agonist ve antagonistlerin kombine olarak
kullanıldığı tedavi rejimlerinde artan bir
antiproliferatif etkinlik gözlenmiştir
İn vivo preklinik çalışmalarda; antagonistlerin
güvenli bir şekilde kullanılabileceğini gösteren
olumlu metabolik etkilerin yanı sıra antitümör
aktivitelerinin de olduğu gözlemlenmiştir

31. BADGE (Bisfenol A Diglisidil Eter)
2-[[4-[2-[4-(Oksiran-2 ilmetoksi)fenil]propan-2-il] fenoksi]metil]oksiran
İlk araştırmalarda bu bileşiğin, PPARγ
antagonist olduğu bildirilmiştir. Ancak
konu olduğu çalışmalardan elde edilen
çelişkili veriler, tekrar sınıflandırılmasını
zorunlu kılmıştır. Son yapılan
çalışmalar bu bileşiğin agonist ve
antagonist etkiyi aynı anda gösterdiğini
kanıtlamaktadır ancak mekanizması
henüz netlik kazanmamıştır.
 Annexin-v bağlanması aracılığıyla kolon kanseri ve lenfomaya karşı
antikanser etki gösterdiği kanıtlanmıştır.
 Antikanser etkileri PPAR bağımsız bir mekanizmayla gösterdiği
düşünülmektedir.

32. T0070907
2-kloro-5-nitro-N-4-piridinilbenza​mit
 T0070907’nin potent ve selektif bir PPARγ
antagonist olduğu bildirilmiştir.
 Hepatosellüler karsinoma ve küçük hücre dışı
akciğer kanserinde; ‘anoikis’ aracılığıyla antikanser
etki gösterdiği anlaşılmıştır.
 T0070907’nin agonist bileşiklerden troglitazon ve
rosiglitazon ile karşılaştırıldığı çalışma hep62 hücre
hattında, T0070907’nin agonistlere kıyasla daha
güçlü antiproliferatif etkiye sahip olduğu
gösterilmiştir.
 Yemek borusu kanseri hücre hattında anti invaziv ve
antiproliferatif etkileri kanıtlanmıştır.
 MM (Multiple Myeloma) hücre hattına diğer kanser
hücre hatlarına kıyasla daha duyarlı olduğu
görülmüştür.

33. GW9662
2-kloro-5-nitro-N-fenilbenzamid
 Farklı fenotiplerde 3 meme kanseri hücre
hattında (ER+,ER- ve p53-null) antiproliferatif
etkileri olduğu gösterilmiştir.
 Antiproliferatif etki kanonik PPARγ ilişkili
transaktivasyon ile gerçekleşmektedir

34. SR 202
 Selektif PPARγ antagonisti bir bileşiktir.
 Rosiglitazondan kaynaklanan adiposit farklılaşmasını
inhibe etmektedir.
 PPARγ-bağımsız etkileriyle antikanser etki gösterdiği
düşünülmektedir.
(4-klorofenil)(dimetoksifosfinil)metil fosforik asit dimetil ester

35. FH 535
2,5-Dikloro-N-(2-metil-4-nitrofenil)benzenesülfonamid
Wnt/B-katenin yolu üzerinde gösterdiği inhibitör
etkinlik ile akciğer kanserine karşı güçlü bir bileşik
olduğu düşünülmektedir.