Hi̇pofi̇z Hastaliklari Tanı Tedavi Kılavuzu

ISBN: 978-605-4011-18-6
TÜRKİYEENDOKRİNOLOJİVEMETABOLİZMADERNEĞİHİPOFİZHASTALIKLARITANI,TEDAVİveİZLEMKILAVUZU
HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU
HİPOFİZ HASTALIKLARI
TANI, TEDAVİ ve
İZLEM KILAVUZU
TEMD üyelerine ücretsiz olarak dağıtılır.

HİPOFİZ HASTALIKLARI
TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU
Hipofiz Çalışma Grubu tarafından hazırlanmıştır.
2014 - ANKARA

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU
© Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği • 2014
ISBN: 978-605-4011-18-6
7. Baskı: Mayıs 2014 (Güncellenmiş)
TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ ve
METABOLİZMA DERNEĞİ
Meşrutiyet Cad., Ali Bey Apt. 29/12
Kızılay 06420, Ankara
Tel. (0312) 425 2072
Faks (0312) 425 2098
E_posta: president@temd.org.tr
www.temd.org.tr
Grafik Tasarım ve Yayın Hizmetleri
BAYT Bilimsel Araştırmalar
Basın Yayın ve Tanıtım Ltd. Şti.
Ziya Gökalp Cad. 30/31
Kızılay 06420, Ankara
Tel. (0312) 431 3062
Faks (0312) 431 3602
Baskı
Miki Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti.
Matbaacılar sitesi, 560 Sk., No:27
İvedik, Ankara
Tel. (0312) 395 21 28
Baskı Tarihi: Mayıs 2014

“BÜYÜK İŞLER, MÜHİM TEŞEBBÜSLER; ANCAK,
MÜŞTEREK MESA-İ İLE KABİL-İ TEMİNDİR.”
MUSTAFA KEMAL ATATÜRK, 1925

HAZIRLAYANLAR
Fulya Akın
Oğuzhan Deyneli
Eda Ertörer
Ela Keskin
Gonca Örük
Ayşe Çıkım Sertkaya
Fatih Tanrıverdi
Ayşe Kubat Üzüm

5SUNUM
Değerli Meslektaşlarım,
Tanı ve tedavi rehberleri, özellikle günümüz çalışma koşullarında güncel
literatürü devamlı ve ayrıntılı izleme fırsatı bulamayan meslektaşlarımıza,
kanıta dayalı verilerin değerlendirmesiyle ülkemiz koşullarına da uygun
olabilecek bir öneriler paketi sunmayı hedeflemektedir.
Her hasta için ayrılan sürenin kısıtlı olduğu çalışma şartlarında bu rehberlere
başvurmakişlerimiziçoğuzamankolaylaştırmaktavehatariskiniazaltmaktadır.
Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Çalışma grupları üyelerinin
özverili çalışmaları ile hazırlanan bu rehberler, tamamen derneğimiz olanakları
ile hazırlanmış ve yayımlanmış bulunmaktadır. Gıda ve ilaç endüstrisi gibi başka
bir kaynaktan destek alınmadığından bir çıkar çatışması bulunmamaktadır.
Yararlı olması dileği ile katkıda bulunan tüm üyelerimize teşekkür ederim.
Saygılarımla,
Prof. Dr. Ahmet Sadi Gündoğdu
TEMD Başkanı

7İÇİNDEKİLER
AKROMEGALİ 9
CUSHING SENDROMU 17
HİPOFİZER İNSİDENTALOMALAR 29
HİPOPİTUİTARİZM 35
ERİŞKİNDE BÜYÜME HORMONU (BH) TEDAVİSİ 43
DİABETES İNSİPİDUS 51
PROLAKTİNOMALAR 57
HİPOFİZ FONKSİYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ 69
KRANİOFARENJİOMA 73

9HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU
AKROMEGALİ
Akromegali, hipofiz bezinde büyüme hormonu salgılayan adenomun neden olduğu nadir gö-
rülen bir hastalıktır. İnsidansı milyonda 3-4/yıl olarak bilinir. Prevalansı ise milyonda 40 ile 70
arasında seyreder. Nadiren MEN-1, McCune Albright sendromu, ailesel akromegali ve Carney
kompeksi gibi genetik sendromlar ile birlikte görülür. Son zamanlarda akromegali ve prolakti-
nomalı hastalarda aril hidrokarbon reseptör interacting protein (AİP) geninde mutasyon tespit
edilmiştir. Özellikle 40 yaşın altında GH sekrete eden adenomu olan hastalarda AİP gen mutas-
yonu taraması yapılmalıdır. Hastalığın başlaması ile tanı arasında geçen sürenin 6-10 yıla kadar
uzayabileceği bilinmektedir.
Akromegali, büyüme hormon aşırı sekresyonunun oluşturduğu metabolik etkiler ve hipo-
fiz adenomunun oluşturduğu direkt kitle etkisi ile morbidite ve mortalitede artış ile seyreder.
Akromegalik hastalarda kardiyovasküler hastalıklar, solunum hastalıkları ve kansere bağlı ola-
rak mortalitenin 2-4 kat kadar arttığı bilinmektedir. Büyüme hormon düzeylerinin tedavi ile
2.5 μg/L’den düşük ve IGF-1 değerlerinin de normal değerlere indirilmesi sonucunda akrome-
galide artmış mortalite oranlarının, normal popülasyonun mortalite oranlarına kadar azaldığı
gösterilmiştir.
Akromegalik hastalar genel olarak yüzde kabalaşma, ayakkabı numarası artışı ile ve ya yüzük bo-
yutunun genişlemesi ile semptom veren ekstremitelerde büyüme, başağrısı, halsizlik, aşırı terleme
ve gonadal disfonksiyondan yakınırlar. Diğer yakınmalar ise direkt tümör boyutundan kaynak-
lanan baş ağrısı, görme bozuklukları gibi bası semptomlarından oluşur. Eşlik eden komorbid
durumlar ise kardiyovaskuler hastalıklar, uyku apne, tip 2 diyabet, artropatiler ve malignitelerdir.
Volum yüklenmesi ve vasküler sistemdeki yapısal değişikliklerin etkisi ile oluşan hipertansiyon
akromegalik hastaların %30’unda görülür. Aşikar kalp yetmezliği ise tedavisiz kalan hastalarda
hastalığın ileri dönemlerinde görülür. Büyüme hormonu (GH) ve IGF-1 düzeylerinin tedavi ile
azalması sonucunda kardiyak kitlede ve sol ventrikül fonksiyonlarında düzelme gözlenir.
Uyku apne sendromu akromegalik hastaların %90’unda tespit edilmekte ve horlama ile birlikte
seyretmektedir. Non –obez uyku apne sendromlu hastalarda akromegali mutlaka akla gelmelidir.
Synovial dokuda ve eklemlerde oluşan genişlemeler hipertrofik artropatiye neden olur. Karpal tu-
nel sendromu akromegalik hastaların %20’sinde görülür. Akromegalide premalign kolon polipi
görülme sıklığı artmakta ve hastaların %30’unda tespit edilmektedir. Retrospektif çalışmalarda
ise kolon kanser görülme riskinin arttığı gösterilmiştir .
Tanı
Akromegali tanısı klinik ve biyokimyasal sonuçlar eşliğinde konulmalıdır. Akromegaliden şüphe-
lenildiği zaman, serum IGF-1 değerinin ölçümü ilk basamak olmalıdır. IGF-1 düzeyi normalliği
hastanın akromegali olmadığını gösteren kuvvetli bir kanıttır. IGF-1 değerleri yaş ve cinsiyet göz
önüne alınarak değerlendirilmelidir. IGF-1 düzeyleri aynı zamanda hipotiroidizm, malnutrisyon,
kötü kontrollü tip 1 diyabet, karaciğer ve böbrek yetersizliği ve östrojen kullanan hastalarda

10 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU
yalancı yüksek bulunabilir. Akromegalik hastalarda, random GH ölçümü akromegali tanısında
genellikle anlamlı değildir. GH pulsatif, diurnal bir salınım gösterdiği gibi aynı zamanda açlık,
stres, uyku ,egzersiz gibi pek çok faktörde salınımını etkilemektedir. IGF-1 yüksekliği her zaman
orantısız olarak GH yüksekliğinden fazla bulunmaktadır. Bunun iki temel nedeni vardır.Birincisi
GH salınımının daha çok dalgalı seyretmesi, ikincisi ise GH’nun en majör IGF-1 bağlayıcı pro-
tein olan IGF-1 bağlayıcı protein 3 (IGFBP-3) ‘ün sekresyonunu artırması. GH ve IGF-1 öl-
çümünde kullanılan kitlerin hala güvenilir bir standardizasyonu oluşturulamamıştır. Elimiz de
yeterli popülasyon datası yoktur.
GH immunasseyleri arasındaki heterojinitenin nedenleri;
1. Kalibrasyondaki varyasyonlar
2. Seçilen antikorun epitop spesifitesindeki farklılıklar
3. Serumda dolaşan farklı GH izoformlarının antikorlarca tanınmasının spesifitesindeki
farklılıklar
4. Dahası;
a. Kitle ünitlerinin kullanımı (mcg /L)
b. İnternasyonel ünitlerin kullanımı (mIU/L)
c. Birçok farklı dönüşüm (konversiyon) faktörlerinin kullanımı arasında da standardizas-
yon eksikliği vardır.
IGF-1 asseylerindeki problemler;
a. Assey performansının değişken kalitesi
b. Referans aralıklarının farklılıkları ve eksiklikleri
c. Yaşa göre klasifiye edilmiş normal verilerin bulunmaması
d. İnternasyonel referans reagentin belirsiz püritesi (saflığı)
• GH asseylerinin yorumunu geliştirmek için WHO nun internasyonel standardının kulla-
nılması önerilir ve sonuçların mcg/L cinsinden verilmesi tavsiye edilir (SR). Asseyler GH
nun 22 kDa luk izoformunu ölçmek için de standardize edilmelidir yada GH nun multipl
izoformlarına standardize edilmelidir (DR)
• IGF-1 ölçümünün kalitesini artıracak diğer ölçümler yüksek spesifik antikorların kullanımı
ve bağlayıcı proteinlerin karıştırıcı etkisinin eliminasyonunu içerir (DR). Önemli olarak
dekatlara bölünmüş (her dekattan en az 1000 örnek olmalıdır) şekilde geçerli kontrol popü-
lasyonundan alınacak örneklerle toplumun normal datası oluşturulmalıdır. IGF -1 normal
değerlerinin oluşturulmasında önemli olan yaşa göre düzenlemedir. Cinsiyet ve vücut kit-
le indeksinin etkisi bu hesaplanmalarda göz önüne alınmamalıdır. Bağlayıcı proteinlerden
olan (örneğin IGF bağlayıcı protein 3) asit-labil subünitin ölçümü yada ghrelinin ölçümü
akromegali tanısında ve yönetiminde IGF -1 üzerine farklı bir avantaj sunmaz.
OGTT TESTİ
Akromegali tanısı koymada en spesifik dinamik testtir. Bazal GH değerleri laboratuvar ölçüm-
leri çok duyarlı yöntemlerle yapılıyorsa 0,4 μg/L’den, daha az duyarlı yöntemler kullanılıyorsa
1μg/L’den yüksek ise ve IGF-1 değeri yaşa göre yüksekse hastaya OGTT yapılmalıdır. OGTT

sırasında GH değerlerinin ölçülmesi, akromegali tanısında standart olarak kabul edilmektedir.
Bu test 75 gr glikozun oral olarak verilmesi ve glikoz ile büyüme hormonu değerlerinin 0,30,60,
90 ve 120 dakikalarda ölçülmesi ile yapılır. Akromegalik hastalarda OGTT sırasında, en düşük
GH değeri 1 μg/L’den daha yüksek olarak tespit edilir. Yüzde 85 akromegali hastasında glikoz
sonrası GH düzeyleri 2 μg/L ‘ nin üzerinde çıkmaktadır. Ameliyat sonrası GH sekresyonunun
belirlemede OGTT testi altın standart iken somatostatin analogları ile medikal tedavi sonrası
biyokimyasal kontrolü belirlemekte o kadar etkili olduğu gösterilememiştir. Bu hastalarda hem
bazal hem de glukoz sonrası GH ile IGF-1 düzeyleri arasında diskordans olduğu saptanmıştır.
OGTT sırasında GH supresyonunun olmaması sadece akromegali için spesifik değildir. Puberte,
gebelik, karaciğer ve böbrek hastalıkları, anorexia nervosa ve diabetes mellitus’ta yetersiz GH
supresyonu görülebilir. Akromegali tanısı için OGTT sonuçları yanında mutlaka klinik bulgular
ve serum IGF-1 değerleri de göz önüne alınmalıdır
GH ve IGF-1 değerleri ile klinik bulgular akromegaliyi desteklediği zaman hipofiz görüntüleme-
si MR ile yapılmalıdır.
IGF-bağlayıcı protein-3 (IGFBP-3) düzeyleri akromegalide yükselir, fakat tanıda değeri yoktur.
GHRH serum değerlerinin ölçülmesi ektopik akromegali tanısında faydalıdır. TRH ve GHRH
stimulasyon testleri ise akromegali tanısında nadiren kullanılır. 500 mcg intravenöz TRH uy-
gulaması sonrası akromegali hastalarının yarısında pig süresi 20-30 dakikayı bulan GH da %50
artış tespit edilir.
Tedavi
Akromegalide tedavi hedefleri
1. Serum IGF-1 düzeylerinin yaş ve cinsiyete uygun aralık değerlerinde tutulması
2. GH düzeylerinin glukoz yüklemesi sonrası <1.0 mcg/L (Duyarlı laboratuvar yöntemleri
ile <0,4 mcg/L) altında tutulması
3. Hipofiz adenomunun kitle etkisinin kaldırılması (başağrısı ve optik sinir baskısı gibi)
4. Hipofiz fonksiyonlarının korunması ve adenomun oluşturduğu endokrin yetersizliklerin
ortadan kaldırılması
5. Doku ve organ büyümesi sonucu oluşan komplikasyonların ve DM gibi metabolik bo-
zuklukların gerilemesi.
6. Hipofiz adenomunun rekürrensinin önlenmesi
Önerilen yaklaşım
• Mikroadenomu olan, makroadenomu olup tamamen rezeke edilebilecek tümörler ve ya
görme bozuklukları gibi bası semptomlarına neden olan makroadenomlara transsfenoidal
cerrahi yapılmalıdır.
• Adenomları tamamen çıkarılamayacak hastalara, kiazmaya bitişik olmayan tümörler ve
cerrahi açıdan riskli hastalar ile operasyon istemeyenlere primer tedavi olarak uzun etkili
somatostatin analogları önerilir.
• Kiazma basısı olan ve kiazmaya bitişik olan makroadenomlar cerrahi olarak dekomprese
edilmelidir. Cerrahi sonrası remisyonu sağlamada medikal tedavi etkilidir.

• Cerrahi tedavi sonrası serum IGF-1 düzeyleri normalleşirse ileri tedavi gerekmemektedir.
• Cerrahi tedavi sonrası serum IGF-1 düzeyleri normalleşmezse uzun etkili somatostatin
analogları ile medikal tedavi önerilmektedir.
• Somatostatin analogları ile tedavi yetersiz kalırsa dopamin agonisti kabergolin, ardından
GH reseptör antagonisti olan pegvisomat eklenmelidir. Somatostatin analoglarına pegvi-
somat eklenmesi IGF-1 düzeylerinin düşmesinde etkili ve güvenilirdir.
• Medikal tedaviye rağmen tümör boyutu artarsa radyoterapi ve ya cerrahinin tekrarı öne-
rilmektedir.
Transsfenoidal cerrahi tedavi
Akromegalik her hastada cerrahi tedavi ilk tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir. Görme kaybı
veya çift görme gibi ciddi kitle etkisi olan hastalarda acil cerrahi tedavi gerekir. Cerrahi tedavi
için uygun olmayan ko-morbiditesi yüksek hastalarda ilk olarak medikal tedavi uygulanabilir.
Medikal tedavinin uygulanmasını takiben anestezi ve cerrahi riskleri azalan ve cerrahi girişim için
uygun hale gelen bu hastalara cerrahi tedavi planlanır.
Adenomun boyutu ve cerrahi tedavi öncesinde serum GH değerleri cerrahi remisyonu belirleyen
kriterlerdir. Tamamı çıkarılamayacak büyük adenomlarda da hedef cerrahi tedavi ile yeterli mik-
tarda kitlenin çıkarılması ile cerrahi sonrası somatostatin analoglarının etkinliğinin artırılmasıdır.
Araştırmalarda cerrahi remisyonun diğer bir belirleyicisinin cerrah ve cerrahi ekibin deneyimi
olduğu gösterilmiştir. Reoperasyonların minimal düzeye indirilmesi amacıyla deneyimli cerrah-
ların seçilmesi önem taşımaktadır.
Deneyimli hipofiz cerrahının aşağıdaki kriterleri sağlaması gerektiği bildirilmektedir.
a. Daha önceden 100 hipofiz operasyonu yapmış olmalı
b. Yılda 20’den fazla hipofiz cerrahisi yapıyor olması
c. Endokrinolog, nöropatolog ve radyasyon onkoloğu ile birlikte ekip yaklaşımı halinde
çalışıyor olması
Cerrahi tedavi sonrasında, klinik olarak düzelme günler içinde görülebilir. Başarılı adenom rezek-
siyonundan sonraki bir saat içinde GH değerleri normale döner. Post operatif kür’ün değerlen-
dirilmesi için en uygun zaman cerrahiden sonraki 3. ay olarak kabul edilmektedir. Serum IGF-1
düzeyleri genel olarak post operatif 7-10 gün ile 3 ay arasında stabilize olur fakat postoperatif 12.
aya kadar da stabilizasyon gecikebilir. Mikroadenomların cerrahi tedavi sonrasında biyokimyasal
kür akromegalik hastaların %70’inde sağlanabilmektedir. Buna karşın makroadenomu veya in-
vaziv adenomu olan hastaların %50’sinde cerrahi tedavi sonrasında GH hipersekresyonu devam
etmektedir.
Akromegalik hastalarda, hipotalamik-hipofiz-adrenal aksın ve posterior hipofiz fonksiyonlarının
cerrahi girişimden önce ve hemen sonra değerlendirilmesi gerekir. Tiroid ve gonadal aksların
değerlendirilmesi ise postoperatif 4-12. haftalarda yapılabilir. Parsiyel yetersizliklerin tespiti için
dinamik testlerin yapılması gerekebilir. Akromegali vakalarında remisyon değerlendirilmesi pos-
toperatif 3. ayda bazal GH, IGF-1 ve OGTT ile GH supresyon testleri ile yapılır. Cerrahi tedavi
uygulanan akromegali hastalarında biyokimyasal kontrol; yaşa ve cinsiyete göre normal IGF-1 ve
OGTT boyunca GH<1 mcg/L olması olarak tanımlanır. Duyarlı yöntemler kullanıldığında GH
< 0.4mcg/L ise remisyon ile uyumludur.

Akromegali hastalarında tedavi sürecinde GH ve IGF-1 uyumsuzluğu %30-50 olguda görülebi-
lir. Bu durumda yapılacak çok sayıda GH örneklemeleri (2 saat içinde 3-5 kez) yararlı olabilir.
GH normal, IGF-1 yüksek ise aktif hastalık; GH yüksek, IGF-1 normal ise hastalık rekürrensi-
nin göstergesidir ve yakın takip gereklidir.
Remisyondaki hastalara 6 ayda bir klinik ve laboratuvar değerlendirme yapılmalıdır. Tedavi ka-
rarı hastanın bireysel biyokimyasal ve klinik değerlendirilmesine göre yapılmalıdır. IGF-1 ve GH
yüksekse, ek tedavi düşünülmelidir. Eğer IGF-1 ve GH uyumsuzsa klinik değerlendirmeye göre
karar verilmelidir.
Cerrahi komplikasyonları
Büyük invaziv adenomlarda perioperatif mortalite %1‘in altında iken ,mikroadenomlardam ise
önemsenmeyecek kadar azdır. Bir ve ya daha fazla hipofizer hormon yetersizliği %70 olguda
görülmektedir. Hem cerrahi hem de radyoterapi olan hastalarda GH’u da içeren hormon yeter-
sizlikleri görülür. Cerrahiye bağlı diğer komplikasyonlar ise diabetes insipidus (%2), serebral sıvı
rinoresi (%2), menejit (%2)’dir.
Medikal tedavi
Akromegalide medikal tedavi cerrahi tedavi sonrası normale dönmeyen GH ve IGF-1 düzeyleri
tespit edildiğinde yapılmaktadır. Somatostatin analogları (octreotid, lanreotid) dopamin agonist-
leri ve pegvisomant medikal tedavi amacı ile kullanılan ajanlardır.
Somatostatin Analogları
Oktreotid ve lantreotid GH sekresyonunu doğal somatostatine göre 45 kat daha fazla oranda
inhibe eden somatostatin analoglarıdır. Subkutan olarak uygulanan octreotid, altı aylık tedavi
sonrasında akromegalik hastaların %50’sinde GH değerlerini 5 ng/ml’nin altına düşürür. IGF-1
düzeyleri ise hastaların %70’inde normale döner. Octreotidin uzun etkili formlarının her 28 gün-
de bir intramüsküler uygulanması ile akromegalik hastaların %70’inde GH değerleri 2.5 μg/L’
nin altına iner. Hastaların %60-70’ inde ise normal IGF-1 değerlerine ulaşılır.
Octreotid tedavisi ile akromegalik hastaların klinik bulgularında (parestezi, yumuşak doku şişliği,
başağrısı ve uyku apne sendromu gibi) belirgin düzelme olur. Bunun yanı sıra octreotid tedavisi
ile kan basıncında, sol ventrikül duvar kalınlıklarında ve egzersiz kapasitesinde düzelme gösteril-
miştir. Bu klinik yanıtlar aynı zamanda ilacın başarı göstergesi olarak bildirilmiştir.
Yavaş salınımlı lanreotidin uzun etkili depo preparatları akromegalik hastaların %60’ında GH de-
ğerlerini 2.5 μg/L’ nin altına indirmekte ve hastaların 2/3’ ünde IGF-1 değerlerini kontrol altına
almaktadır. GH salgılayan makro adenomlarda transfenoidal cerrahi öncesinde oktreotid tedavisi
uygulanması ile cerrahi kürde artış olduğu gösterilmiştir. Somatostatin anologları (SRL), Hastaların
%30’unda tümör boyutunda %20-50 arası küçülme sağlar. SRL alan hastalarda tümör küçülmesi,
yaş ve başlangıç tümör boyutundan bağımsızdır Akromegalik hastaların bazılarında, somatostatin
analoglarına klinik yanıta rezistans gelişebilir. Bu rezistansın nedeni somatostatin reseptör subtip-
lerinin ekspresyonda azalma veya farklı subtip ekspresyonu olabilir. Somatostatin analogları geçici
karın ağrıları, bulantı ve malabsorptif diareye neden olur. Klinik olarak önemli olabilecek şekilde

safra çamuru ve safra taşı oluşumunu artırırlar. SRL alan hastalarda tedaviye yanıtı değerlendirmede
OGTT yardımcı değildir. SRL ve DA alan hastalar GH ve IGF-1 düzeyi ile takip edilir.
Pasireotide yeni geliştirilmiş geliştirilmiş bir somatostatin analoğudur. Octreotid ve lantreotid
GH sekrete eden adenomlarda sıklıkla eksprese edilen somatostatin reseptör (SSTR) 2 ’ye bağ-
lanmakta iken bazı adenomlarda SSTR5 ekspresyonu dominattır. Bu durum tedaviye rezistans
oluşumuna neden olur. Pasireotide ise SSTR5 aktivitesi yüksek olan reseptörleri hedef almakta
olup, Faz 2 çalışmalarından elde edilen sonuçlarda bazı akromegali hastalarında hem biyokimya-
sal kontrol hem de tumör boyutunda küçülme sağladığı gösterilmiştir. Ama henüz akromegali-
lerde rutin kullanıma girmemiştir.
GH reseptör Antagonisti
Pegvisomat , GH reseptörü ile GH’unun bağlanmasını engelleyen, GH reseptör antagonistidir.
GH’nun etkisini direkt olarak önlemekte ve IGF-1 düzeyleri azaltmaktadır. Klinik çalışmalarda
10-20 mg/gün pegvisomant subkutan enjeksiyonlarının akromegalik hastaların %90’ında IGF-
1 düzeylerini azalttığı gösterilmiştir. Her 4-6 haftada bir IGF-1 ile etkinliği kontrol edilir ve
gerekirse doz maximum 30 mg olacak şekilde 5 mg artırılır. Somatostatin analoglarına cevap
vermeyen ve IGF-1 düzeyleri yüksek olan akromegalik hastalarda kullanılabilirler. Pegvisomant
kullanan hastalarda karaciğer fonksiyon testleri ilk altı ay boyunda her ay, daha sonra ise her altı
Tablo 1. Akromegali tedavisinde kullanılan ilaçlar
Başlama dozu Maximum doz Yan ekiler Monitoriazyon Endikasyon
Octreotid 50 mikrog/8
saat subkutan
200 mikrog/8
saat
Bulantı, karın
ağrısı, safta
taşı
GH, IGF-1
USG
(safra kesesi)
Somatostatin
analoguna cevap
veren adenom
Octreotide
LAR
10 mg/4 hafta
intramuskuler
30 mg/4 hafta Bulantı,
karın ağrısı,
safta taşı
GH, IGF-1
USG
(safra kesesi)
Somatostatin
analoguna cevap
veren adenom
Lanreotid 60 mg/2 hafta
intramüsküler
120 mg/hafta Bulantı,
karın ağrısı,
safta taşı
GH, IGF-1
USG
(safra kesesi)
Somatostatin
analoguna cevap
veren adenom
Lanreotid
autojel
60 mg/4 hafta
intramuskuler
120 mg/4
hafta
Bulantı,
karın ağrısı,
safta taşı
GH, IGF-1
USG
(safra kesesi)
Somatostatin
analoguna cevap
veren adenom
Pegvisomant 10 mg/gün
subkutan
40 mg/gün Başağrısı,
halsizlik,
KCFT
bozulma
IGF-1 Her yıl
MR Her ay
KCFT
(ilk 6 ay) sonra
her 6 ayda bir
KCFT
Somatostatin
analoguna
cevap vermeyen
yüksek IGF-1
değerleri
Kabergolin 1 mg/hafta
oral
4 mg/hafta Bulantı,
karın ağrısı,
başağrısı
GH, IGF-1 GH ve PRL
salgılayan
adenom

ayda bir kontrol edilmelidir. Pegvisomant tedavisi ile %2-3 oranında tümör büyümesi olabileceği
için tedavi başlangıcında yılda bir ve sonrasında sıklığı azaltılarak tümör boyutlarının takibi açı-
sından hipofiz MR çekilmelidir. Hem enjeksiyon bölgesi hem de uzak bölgelerde lipohipertrofiye
neden olabilir. Günlük enjeksiyonlar şeklinde kullanılması, adenom boyutunu küçültmemesi ve
maliyeti kullanımını kısıtlayıcı etkenler olabilir.
Dopamin Agonistleri
Dopamine 2-reseptör selektif agonisti kabergolin, IGF-1 düzeylerini akromegalik hastaların
%35’inde 300 ng/ml’ye kadar azaltabilmektedir. Buna rağmen dopamin agonistlerinin etkisi, so-
matostatin analoglarına ve GH reseptör antagonistlerine göre daha azdır. Somatostatin analogları
ile serum IGF-1 düzeyleri normal seviyelere indirilmiş akromegali hastalarında kombine tedavide
kullanımları önerilir. Dopamin agonistleri akromegali ile birlikte hiperprolaktinemisi olan hastalar-
da daha etkilidir. Hastaların yarısında tümörde küçülme olduğu gösterilmiştir. Dopamin agonistleri
gastrointestinal yan etkilere, başağrısına ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir.
Radyoterapi
Radyoterapi ile GH ve IGF-1 düzeylerinde azalmanın yanı sıra tümör boyutunda da küçülme
tespit edilirken, etkinliğinin ortaya çıkması 1-2 yılı bulabildiği için genelde ameliyat ve medikal
tedavi yanıtı olmayan hastalarda tercih edilir. Konvansiyonel fraksiyone radyasyon tedavisinin,
biyokimyasal ve tümör boyutu üzerindeki etkisinin tam olarak görülmesi 10-20 yıla kadar uzaya-
bilir. Gamma knife, proton beam ve Linac gibi sistemler ile daha yüksek radyasyon, lokal olarak
hipofiz adenomu üzerine verilebilmektedir. Stereotaktik yöntemlerin kullanılması için rezidü
adenom ile optik sinir veya kiazma arasındaki mesafenin 3 mm’den daha fazla olması gerekir.
Uzun süreli takipte konvansiyonel radyasyon tedavisi alan hastaların hemen tamamında hipopi-
tuitarizm gelişmektedir. Gamma knife radyocerrahi yöntemi ile hastalara tek doz uygulama ya-
pılır. Daha hızlı horman kontrolü sağlar fakat bu hastaların %30’unda hipofiz hormon eksikliği
geliştiği gösterilmiştir. Radyoterapi sonrasında daha nadir olarak görme kaybı, sekonder malign
tümör ve radyasyon nekrozu gelişebilir. Radyoterapi alan hastaların hipofiz fonksiyonlarının (hi-
popituitarism gelişimi) yaşam boyu takip edilmesi gerekir.
Monitorizasyon
Akromegalik hastalarda tarama amaçlı ekokardiyografi ve kardiyak stres testlerin kullanımı ile
yeterli veri yoktur. Hipertansiyon ve diabetes mellitusu olan akromegalik hastalarda, kan basın-
cı, kan şekeri ve lipid düzeylerinin kontrolü için standart beslenme tedavileri ve tıbbi tedaviler
kullanılmalıdır.
Uyku-apne sendromunun akromegali hastalarında artmış sıklığı nedeniyle ilk tanı anında mutla-
ka polisomnografik çalışma ile değerlendirilmeleri gerekmektedir.
Kolorektal kanserlerin ve kolon poliplerinin gelişimi açısından akromegalik hastaların tanı al-
dıkları zaman kolonoskopi ile değerlendirilmeleri gerekir. İlk kolonoskopide kolon polipi veya
kanseri tespit edilmeyen hastaların her 5 yılda bir kolonoskopi ile değerlendirilmeleri gerekir. İlk
kolonoskopide lezyon tespit edilen hastaların ise lezyonun sayısına, boyutuna ve histolojik sonu-
cu göz önüne alınarak uygun şekilde tedavi ve düzenli takipleri yapılmalıdır.

Son yıllarda akromegalik hastalarda tiroid kanser görülme riskinin artığını gösteren araştırmalar
yayınlanmaktadır. Bu nedenle akromegalik hastalarda tiroid USG ve gereken nodüllere tiroid
ince iğne aspirasyon biyopsilerinin yapılması uygun olur.
Kaynaklar
1. A consensus on criteria for cure of acromegaly (J Clin Endocrinol Metab 95: 3141-3148, 2010)
2. Guidelines for Acromegaly Management: An Update (J Clin Endocrinol Metab 94: 1509–1517, 2009)
3. GULLU, BE, et al. Thyroid cancer is the most common cancer associated with acromegaly. Pituitary, 2010, 13.3:
242-248.
4. Dagdelen, S., Cinar, N., & Erbas, T. (2013). Increased thyroid cancer risk in acromegaly. Pituitary, 1-8.
5. Andersen M. Eur J Endocrinol. 2013 Nov 29;170(1):R31-41.Management of endocrine disease: GH excess: diag-
nosis and medical therapy

CUSHING SENDROMU
Tanım
Cushing Sendromu (CS) organizmanın aşırı miktarda glukokortikoide maruz kalması ile ortaya
çıkan klinik tablonun adıdır. Endojen, eksojen ve yalancı CS olmak üzere üç ana gruba ayrılır.
Adrenal korteksten aşırı miktarda hormon üretimi ile gerçekleşen endojen durumun yanı sıra,
tedavi amacı ile verilen eksojen glukokortikoid ajanlar da benzer klinik bulgulara neden olabilir.
Alkolizm, depresyon ve obezite, yalancı CS sebebi olabilir. Cushing Sendromu kadınlarda er-
keklerden daha fazla görülür. Günlük pratikte en sık eksojen formu ile karşılaşılır. Endojen CS
daha nadir görülen bir durumdur. Ayırıcı tanıda ilaç ve madde kullanımı (ruhsatlı ve aktarlardan
alınanlar dahil) ayrıntılı bir şekilde sorgulanmalıdır.
Tablo 1. Cushing Sendromu (CS) Etyolojik Sınıflaması
ACTH-bağımlı CS (%80-85)
Cushing Hastalığı (hipofiz kaynaklı)
Ektopik ACTH Sendromu
Ektopik CRH Sendromu
Eksojen ACTH tedavisi ile
ACTH-bağımsız CS (%15-20)
Adrenal adenom
Adrenal karsinom
ACTH-bağımsız bilateral makronoduler hiperplazi (AIMAH)
Aberan reseptör ekspresyonu/aktivitesine ikincil gelişen AIMAH (Gastrik inhibitor peptid-GIP- gibi)
Primer pigmente noduler adrenal hastalık (PPNAD; Carney kompleksi ilişkili veya sporadik)
McCune Albright sendromu
İyatrojenik (farmakolojik dozlarda prednizolon, deksametazon tedavisi ile)
Tablo 2. Cushing Sendromu’nun Sık Rastlanılan Bulguları
Obezite-gövdesel şişmanlık Deride kolay çürük oluşumu
Aydede yüzü, dorsoservikal (buffalo hump), temporal
supraklaviküler yağ birikimi
Glukoz intoleransı
Kırmızı yüz (Plethora) Miyopati (proksimal)
Libido kaybı Osteopeni /Osteoporoz/kırık
Deride 1 cm’den geniş mor çatlakların olması ve incelme Böbrek taşı
Adet düzensizliği Hirsutizm, akne
Hipertansiyon Cocukta linear büyümede yavaşlama
Depresyon/psikoz

Cushing Sendromu’nun klinik bulguları çok geniş bir yelpazede görülebilir ve özellikle hafif
hiperkortizolizm ile seyreden durumlarda tanı zor olabilir. Proksimal kas güçsüzlüğü, deride 1
cm’den geniş mor çatlakların olması, deri incelmesi ve kolay çürük oluşumu dışındaki CS bul-
gularının tanısal özgüllüğü düşüktür. Anılan işaretler; basit obezite, nöropsikiyatrik hastalıklar,
alkol bağımlılığı, yeme bozuklukları, kötü kontrollü diyabet, gebelik gibi yalancı CS nedeni ola-
bilecek durumlarda ayırıcı tanıda yardımcı olabilir.
Proksimal miyopati oturup kalkma veya merdiven inip-çıkma sırasında belirginleşir. Eski fo-
toğrafların seri olarak değerlendirilmesi de tanıda yardımcı olabilir. Kırmızı yüz (plethora)
her zaman izlenmeyebilir. Özellikle kilo artışı, bozulmuş glukoz toleransı ve hipertansiyon ile
birlikte kırmızı yüz yeni ortaya çıkmış ise, diğer bulgular olmasa bile CS’ndan şüphelenilme-
lidir. Genç, metabolik sendromu olan ve konvansiyonel tedavi yöntemlerine dirençli hastalar
mutlaka taranmalıdır. Nedeni bulunamayan osteopeni, osteoporoz ve kontrol edilemeyen tip 2
Diabetes Mellitus’ta da glukokortikoid fazlalığı araştırılmalıdır. Rastlantısal adrenal adenomla-
rın%20’sine biyokimyasal hiperkortizolizm eşlik eder. Ancak CS’nin klinik bulguları genellikle
görülmez. Yüksek dozda medroksiprogesteron asetatın da glukokortikoid etki gösterebileceği
unutulmamalıdır.
Oral kontraseptif (OKS) alan kadınlarda östrojenin kortizol bağlayıcı globulin düzeyini artır-
ması nedeniyle, mümkünse CS taramasından 6 hafta önce OKS’nin kesilmesi önerilir. Tersine,
kortizol bağlayıcı globülin düşüklüğü ile seyredebilen durumlarda; kritik hastada veya nefrotik
sendromu olan hastada, serum total kortizol düzeylerinde düşme olabileceği bilinmelidir.
Kimler CS Açısından Taranmalıdır?
1. Yaş ile uyumsuz bulguları olanlar; genç hipertansiyon, genç osteoporoz, osteopeni olma-
dan spontan kırık oluşumu gibi
2. Cushing Sendromu tanısı için özgüllüğü yüksek bulguları olanlar; proksimal kas
güçsüzlüğü, deride 1 cm’ den geniş mor çatlakların olması, deri incelmesi ve kolay çürük
oluşumu gibi
3. Kilo artışına eşlik eden lineer büyümede duraklama gözlenen çocuklar
4. Adenomla uyumlu adrenal rastlantısal kitle saptananlar
Anormal yağ dağılımının eşlik ettiği; kontrol altına alınamayan diyabet, açıklanamayan oligo-a-
menore, infertilite, libido kaybı gibi durumlarda da CS taranabilir.
Hormonal parametrelerdeki patern değişkenlikleri ve çoğu özgül olmayan klinik bulguları nede-
ni ile CS tanısında klinisyenler genellikle sorun yaşamaktadır. İnceleme dikkatli bir anamnez ile
başlanmalı, oral, parenteral, inhaler veya topikal kortikosteroid maruziyeti dışlanmalıdır. Fizik
muayene titizlikle tipik bulgular araştırılarak yapılmalıdır. Laboratuvar tetkiklerinin genişliği kli-
nik bulgulara göre düzenlenir. Ayrıca, bazı hastalarda aşırı kortizol salınımının episodik (siklik
CS) olabileceği, bu nedenle taramaların periyodik olarak tekrarlanması gerekebileceği hatırda
tutulmalıdır. Klinik olarak yüksek CS şüphesi olan, ancak başlangıç tarama testleri normal olan
olgular mutlaka takibe alınmalı, düzenli olarak tarama testleri tekrarlanmalıdır.

Cushing Sendromu’nda Tanı
Eksojen glukokortikoid ajan kullanımı dışlandıktan sonra tarama testlerine geçilebilir.
Hipotalamo-hipofizer-adrenal aksın diürnal ritminin bozulması ve negatif feedback kontrolün
kaybolması CS’nin önemli iki belirleyicisidir. İlk basamak tarama testi olarak kullanılan testler
endojen hiperkortizolizm varlığını tanımakta, ancak sendrom ayırıcı tanısını yapamamaktadır.
A. Tarama Testleri
Cushing Sendromu taramasında hastaya uygun testin seçimi önemlidir. Hastanın uygunluk du-
rumuna göre tarama aşamasında aşağıdaki testlerden biri kullanılabilir:
1. 1 mg oral deksametazonla yapılan gecelik kortizol baskılama testi
2. Ardışık 48 saat verilen oral deksametazonla yapılan düşük doz baskılama testi (4x0.5mg
deksametazon 2 gün)
3. Günlük idrar serbest kortizol atım ölçümü (UFC: urinary free cortisol) (En az 2 kez)
4. Geceyarısı tükrük kortizolü ölçümü (En az 2 kez)
Deksametazon baskılama testleri
Fenitoin, barbitürat, karbamazepin, rifampisin, alkol gibi deksametazonun hepatik klirensini
artıran ajanların kullanımı söz konusu ise, deksametazon baskılama testleri tarama amaçlı kulla-
nılmamalıdır. Kortizol bağlayıcı globulin düzeylerini artırarak total kortizol düzeylerini artıran
OKS kullanımı varlığında da bu test, yalancı pozitif sonuç vermektedir. Deksametazonun hepa-
tik klirensini artıracağı için eşlik eden tirotoksikoz durumunda da anılan testin kullanımı uygun
değildir.
1 mg deksametazonla gecelik kortizol baskılama testi
Gece 23.00-24.00 gibi deksametazon 1 mg oral yolla verilir. Ertesi sabah saat 8.00-9.00 civarı
serum kortizol ölçümü yapılır.
Ardışık 48 saat 4x0.5mg deksametazon ile kortizol baskılama testi (klasik Liddle
testi-LDDST)
Sabah saat 9.00’da başlamak üzere 6 saat ara ile ardışık 48 saat oral yolla verilen deksametazonu
takiben, son dozdan 6 saat kadar sonra serum kortizol değeri ölçülür. Depresyon, anksiyete,
obsesif kompulsif bozukluk gibi psikiyatrik bozukluklar, morbid obezite, alkolizm ve diyabetes
mellitus varlığında CS taraması için optimal testtir.
Kabul edilecek baskılama sınır değerini, test öncesinde CS şüphesinin derecesi belirler. Şüphe ne
kadar yüksekse, baskılama sınır değeri o kadar düşük alınmalıdır.
Serum kortizol sınır değeri <5 mikrog/dl (%30 yalancı pozitif)
<1.8mikrog/dl (duyarlılık:%100, özgüllük:%85).
Günlük idrar serbest kortizol atımı
Endojen kortizol üretiminin doğrudan göstergesidir. Günlük 5 litrenin üzerinde sıvı alanlarda
yalancı yüksek sonuç verebilir. Glomeruler filtrasyon hızı 60ml/dakika altına inmiş orta-ağır

şiddette renal yetmezlikli olgularda da yalancı negatif sonuç alınır. High pressure liquid chroma-
tography (HPLC) metodu ile ölçümü altın standart yöntem olmasına karşın, pek çok merkezde
IRMA metodu ile incelenmektedir. İdrar toplama işleminin tam olarak yapıldığı idrar kreatinini
ile doğrulandıktan sonra, ölçüm yapılan laboratuvarın üst sınırının üzerine çıkan değerlerin po-
zitif olarak kabul edilmesi önerilmektedir. İdrar serbest kortizolünü normal sınırların dört katı
üzerine çıkaran CS dışında neden bulunmamaktadır.
Duyarlılığı düşük bir test olduğu için en az iki kez yapılmalıdır. Tek başına tarama testi olarak kul-
lanılması tavsiye edilmemektedir. Hafif hastalığı atlayabilir. Siklik CS’de yalancı negatif bulunabilir.
Kronik anksiyete, depresyon, alkolizm ve gebelikte hafif düzeyde yüksek bulunabilir. Eksojen CS
şüphesinde HPLC ile yapılacak olan ölçüm, idrardaki sentetik glukokortikoidleri de belirleyebilir.
Geceyarısı tükrük kortizolü (saat 23.00)
Uyku siklusu normal olan bir kişide serum kortizolü gece saat 03.00-04.00’de artmaya başlar, sabah
saat 07.00-09.00’da doruk seviyeye ulaşır. Günün geri kalan zamanında eğer hasta stres altında
değilse, çok düşük seviyelere iner. Tükrükteki kortizol, kandaki biyolojik aktif serbest kortizol ile
denge halindedir ve tükrük kortizol konsantrasyonu tükrük üretim hızından etkilenmemektedir.
Dahası kan kortizolündeki artış, tükrük kortizol konsantrasyonunda birkaç dakika içinde deği-
şiklikle sonuçlanır. Gece saat 23.00-24.00 civarı tükrük kortizolü normal kişilerde 4nmol/L’nin
altındadır.
Gece yarısı tükrük kortizolü ölçümü; cinsiyet, yaş, eşlik eden medikal durumların olası etkileri
netleşmemiş olduğu için yaygınlaşmamıştır. Ülkemizde rutinde yapılmamaktadır. Ölçümde ELISA
ya da LC-MS/MS metotları kullanılmaktadır. Evde, tükrüğün genellikle emdirilerek ya da çiğnene-
rek pamuğa aktarılması, ardından plastik bir tüpte saklanması ve laboratuvara iletilmesi işlemidir.
Örnek oda sıcaklığında bir hafta veya buzdolabında haftalarca bozulmadan bekleyebilir.
Tükrük bezi kortizolü kortizona çeviren 11 beta hidroksi dehidrogenaz tip 2 enzimini salgılar. Meyan
kökü ve tütün kullanımı ile bu enzim inhibe olur, bu durum gece tükrük kortizolünün yanlış olarak
yüksek çıkmasına neden olabilir. Sigara içen kişilerde içmeyenlere göre, gece tükrük kortizolü daha
yüksek olarak ölçülür. Sigaranın bu etkisinin süresi bilinmemekle birlikte, tükrük toplanacağı gün
sigaradan kaçınmak akıllıca görülmektedir. Hafif-orta şiddette dişeti kanamasının ölçümleri etkile-
mediği ileri sürülmektedir. Oral yaralar ve gingivit varlığının etkileşim durumu ise bilinmemektedir.
Tarama testi normalse hasta muhtemelen CS değildir. Yoğun klinik şüphe varlığında iki farklı tara-
ma testi yapılmalıdır. Takipte yeni semptomlar ortaya çıkar veya bulgularda ilerleme olursa testler
tekrar edilmelidir. İki farklı testi pozitif olan hastalarda endojen hiperkortizolizm kesinleşmiştir,
CS odağını ortaya koymak için kesin tanı testlerine geçilir. Nadir görülen siklik CS şüphesi olan
hastalarda iki başlangıç testinin negatif olabilmesine rağmen ileri testlerin yapılması önerilir.
Yoğun klinik CS şüphesi varlığında, birbirini destekler iki pozitif test elde edilemedi ise, gece
yarısı serum kortizolü ölçümü ya da ardışık 48 saat 4x0.5mg deksametazon ile kortizol baskılama
ve takiben CRH testi yapılması önerilir.
Geceyarısı serum kortizolu ölçümü
Diürnal ritmin belirlenmesinde kullanılan önemli bir yöntemdir, tarama testi olarak da kullanı-
labilir. Geceyarısı serum kortizolunun <1.8 mikrog/dl (uyurken), <7.5 mikrog/dl (uyanıkken)

olması CS tanısını dışlar. Ölçüm iki günlük hospitalizasyondan sonra yapılırsa, stres faktörü
azaldığı için daha optimal şartlar sağlanmış olur. Kanül önceden takılmalı, hastaya kan alınacağı
söylenmemelidir. Yalancı CS ayırıcı tanısında değerlidir.
Ardışık 48 saat 4x0.5mg deksametazon ile kortizol baskılama testi + CRH testi
Deksametazon baskılama testine saat 12.00’da başlanır. 48 saat süreyle 6 saatte bir 0.5mg oral
deksametazon alınır. Son doz saat 06. 00’da içilir ve aynı gün saat 08. 00’de CRH (100 μgr)
intravenöz yolla (İV) yapılıp 15 dakika sonra serum kortizolü ölçülür. Serum kortizolünün > 1.4
μg/dl bulunmasının CS tanısı için duyarlılığı ve özgüllüğü%100’e yakındır.
Tablo 3. Cushing Sendromu’nda tanısal testleri etkileyebilecek ilaçlar
Cyp3A4 indüksiyonu ile
DXM metabolizmasını
artıran ilaçlar
CYP3A4 inhibisyonu ile
DXM metabolizmasını
bozan ilaçlar
Kortizol bağlayıcı globulini
artıran ve kortizol
düzeylerini yalancı yüksek
gösteren ilaçlar
İdrar serbest
kortizol
düzeylerini
artıran ilaçlar
Fenobarbital
Fenitoin
Karbamazepin
Primidon
Rifampin
Rifapentin
Etosuksimid Pioglitazon
Aprepitant/fosaprepitant
Itrakonazol
Ritonavir
Fluoksetin
Diltiazem
Simetidin
Östrojenler Mitotan Karbamazepin
Fenofibrat
Bazı sentetik
glukokortikoidler
DXM: deksametazon
B. Lokalizasyon Testleri
Bu aşamada serum ACTH düzeyleri ölçümü, 8 mg yüksek doz deksametazonla kortizol baskıla-
ma testi ve bilateral inferior petrozal sinus örnekleme testi (BIPSS) yapılmaktadır. Amaç endojen
hiperkortizolemi odağının belirlenmesidir.
ACTH ölçümü
İki-yönlü immunometrik metotlarla düzeyleri artık daha güvenli bir şekilde ölçülmektedir.
Ancak, dolaşımdaki peptidazlar tarafından hızla yıkıldığından, yalancı düşük ACTH değerlerini
engellemek için plazma buzda korunmalı, santrifüj edilerek hızla çalışılmalıdır.
ACTH<10ng/L –ACTH bağımsız CS
ACTH>15-20ng/L –ACTH bağımlı CS
10ng/L> ACTH< 15 ng/L –Belirsiz odak-CRH uyarısına ACTH yanıtı bakılmalıdır.
Hipofizer (Cushing Hastalığı) ve hipofizer olmayan (ektopik) ACTH salınımı ayırımını yap-
mak önemlidir. ACTH salgılayan hipofiz dışı yavaş seyirli nöroendokrin tümörler (bronşial
karsinoid tümörler gibi) Cushing Hastalığı’nın klinik bulgularından bazılarını taklit edebilirler.
Yüksek doz deksametazon baskılama testine de benzer yanıt verebilirler. Cushing Hastalığı’nda
izlenen düzeylerde ACTH değerleri sergileyebilirler. Ayrıca bu tümörler sıklıkla küçük (<1cm)

olduklarından modern yöntemlere rağmen görüntülenemeyebilirler. Diğer taraftan, tabloya eşlik
edebilen hipofiz insidentalomalar odak tespit etmeyi karmaşık hale getirebilir.
Hızla gelişen klinik CS bulguları ve hipopotasemi varlığı, ACTH salgılayan ektopik nöroen-
dokrin karsinoma işaret edebilir. Bu olguların ACTH ve serum kortizol düzeyleri Cushing
Hastalığı’nda izlenen düzeylerden çok yüksektir.
Yüksek doz-8mg oral deksametazon ile baskılama testi
Bu test iki şekilde yapılabilir:
a. 4x2 mg deksametazon 2 gün verilir, 3. gün sabah saat 08.00-09.00 gibi sabah kortizol
ölçülür.
b. 8mg deksametazon gece saat 23.00-24.00 gibi bir seferde alınır ve ertesi sabah saat 08.00-
09.00 civarı kortizol örneği verilir.
Her iki yöntemde de ölçülen kortizol değeri, bazal kortizol ölçümünün%50’sinden düşük ise,
Cushing Hastalığı’na işaret eder. Ancak hipofizer kaynaklı olguların sadece%80’inin%50‘den
fazla baskılandığı, ektopik ACTH olgularının da%10-30 civarında yalancı pozitif sonuç verebil-
diği unutulmamalıdır. Bu nedenle bilateral inferior petrozal sinus örnekleme testi yapılamıyorsa,
CRH testi ile birlikte olmak kaydı ile rutinde uygulanabileceği söylenmektedir.
CRH testi
Ektopik ACTH salgılayan tümörlerin CRH reseptörleri bulundurmayacakları için CRH uyarı-
sına yanıt vermeyecekleri, hipofizer kaynaklı CS’nin ise uyarılabileceği öngörüsüne dayanan bir
testtir.
CRH (100 μg veya 1 μg /kg, İV) yapılır ve 0.-15.- 30. ve 60.dakika ACTH yanıtı bakılır.
ACTH >%35-50 ve kortizol >%20 artış = Hipofizer CS (Cushing Hastalığı)
Cushing Hastalığı’nda olguların%90’dan fazlasında, Ektopik ACTH Sendromu’nda%10 civarı
hastada pozitif yanıt alınır.
Bilateral inferior petrozal sinus örnekleme testi (BIPSS) + CRH (100 μg İV)
Bu test, Cushing Hastalığı tanısında duyarlılığı ve özgüllüğü%100’lere ulaşan bir testtir ve tüm
ACTH bağımlı CS hastalarına yapılması tavsiye edilmektedir. Başarısı, radyoloğun deneyimine
dayanır. Kateterizasyonun doğruluğu venografi ile kontrol edilmelidir.
Doğrulamayı takiben CRH (100 μg İV) uygulanır.
0., 3.,5., 8.,10.,12. ve 15. dakikalarda her iki inferior petrozal sinusden ve periferden ACTH öl-
çümü için örneklem alınır. Tablo 3’teki gibi yorumlanır. Ortalama 5. dakika civarı yanıt alındığı
için bazı merkezler 12. ve 15. dakikada ACTH ölçümlerini gereksiz bulmaktadır.
Testte, CRH sonrası ACTH sonuçların pik yaptığı seviye göz önüne alınır.

Tablo 4. Bilateral Inferior Petrozal Sinus Örnekleme (BIPSS) testi yorumlanması
Santral/Perifer ACTH
0. dakika (bazal) CRH sonrası
Cushing Hastalığı >2 >3
Ektopik-ACTH Sendromu <2 <3
Bazı ACTH bağımlı CS olgularında BIPSS sonuçları santrali gösterdiği halde görüntüleme ile
adenom izlenmeyebilir. Bu durumda, santral sol-sağ ACTH gradienti >1.4 olması, odağın yönü-
nün belirlenmesinde kullanılabilir. Olası mikroadenomun bulunduğu bölgeyi%75-80 oranında
gösterir, çocuk hastalarda bu oran daha düşüktür. Olgunun venöz drenaj anomalisi olması, si-
metrik drenajının olmaması sonuçları karıştırabilir.
Geçici kulak ağrısı ve kateter giriş yerinde hematom BIPSS’nin en sık görülen komplikasyonları-
dır. Çok nadir olarak (<%1) beyin sapı enfarktı bildirilmiştir.
Hipertansiyonu kontrol altına alınamayan hastaya BIPSS yapılmamalıdır. Hiperkoagulabiliteye
yatkınlık CS’nin önemli bir bulgusu olduğu için, BIPSS sırasında heparin verilmesi önerilir.
Dezmopressin testi
V1-aracılı etkileri olmayan, sentetik uzun etkili bir vazopressin analoğu olan dezmopressin,
Cushing Hastalığı’nda kortikotrof V3 reseptörleri aracılığı ile ACTH salınımını uyarabilir.
Temini mümkün olmadığı durumlarda CRH testi yerine kullanılabilir, ancak ayırıcı tanıda CRH
daha üstündür. Yüksek yalancı pozitiflik ve yoğun gastrointestinal yan etkileri nedeni ile dezmop-
ressinin kullanımı kısıtlıdır.
Testler için özel durumlar ve öneriler
Gebelik: Östrojen, kortizol bağlayıcı globülin artışı ile total kortizol düzeylerini yükselteceği
için deksametazon baskılama testlerinin yalancı pozitif çıkmasına neden olabilir. Bu nedenle,
CS tanısında gebelerde idrar kortizol atılımına bakmak gerekir. Normal gebelik seyrinde idrar
kortizolü normalin 3 katı kadar artar ve 2 ve 3. trimestrde bu sınırın üzerindeki değerler tanıda
yol gösterebilir.
Çocukluk çağı: Lineer büyümenin baskılanması ve jeneralize kilo artışı, puberte öncesi başlayan
endojen hiperkortizolizmin belirgin bulgularıdır. Ergenliğe yaklaştıkça klinik bulgular, erişkin
hastalığı taklit etmeye başlar. Cushing Hastalığı, erişkinlerde kadın cinsiyette ağırlıkla izlenirken,
puberte öncesi hastalık genelde erkek çocukları etkiler. Tanı için kiloya göre hesaplanmış düşük
ve yüksek doz deksametazon baskılama testleri (30-120µ/kg/gün) kullanılabilir. Trans-sfenoidal
cerrahi pediatrik Cushing Hastalığı’nda ilk seçenek tedavidir. Çocuklar, CRH 1µ/kg intravenöz
uygulamasına erişkinlerden daha iyi yanıt verirler. Bazalin%20’sinden fazla bir ACTH düzeyi
artışı, hipofizer odağı işaret eder. Olguların%70’inden fazlasında adenom 5mm ve altında olduğu
için manyetik rezonans görüntüleme ile bile saptanmaları güç olabilir. Bu nedenle, bu yaş gru-
bunda her hasta için cerrahi öncesinde BIPSS yapılması tavsiye edilmektedir.

Epilepsi: Antiepileptik ilaçlar deksametazonun hepatik klirensini artıracağı için epileptik hasta
grubunda deksametazon baskılama testi dışındaki testlerin kullanılması önerilir.
Renal yetmezlik: Kreatinin klirensi 60 ml/dk’nın altına indiğinde, idrarla atılan kortizol miktarı
azalmaya başlar. Bu hasta grubunda tanıda idrar kortizol atılımının bakılmaması önerilir.
Siklik Cushing Sendromu: Kortizolun episodik salınımı ile seyreden nadir görülen bir tablodur.
Yüksek şüphe varlığında, özellikle tekrarlayan idrar ve tükrük kortizol ölçümleri ile tanı konmaya
çalışılmalıdır.
Adrenal insidentaloma: Tarama testi olarak 1 mg deksametazon ile baskılama testi önerilir. İdrar
kortizol atılımı genellikle normaldir.
Hormonal testlerle endojen hiperkortizolemi olası odağı tespit edildikten sonra görüntüleme
testlerine geçilir.
Tablo 5. Cushing Sendromu tanısında kullanılan görüntüleme yöntemleri
Hipofiz MRG - Cushing Hastalığı (adenomların%70 ‘ini gösterir)
Toraks HRCT/Batın MR
Octreotid sintigrafi
PET (Pozitron Emisyon Tomografisi)
Ektopik ACTH sendromu
Sürrenal BT/MRI Bilateral hiperplazi, adenom veya karsinom
PPNAD
Bilateral makronodüler hiperplazi
MRG: Manyetik rezonans görüntüleme
Cushing Sendromu’nda Tedavi
Cushing Hastalığı
Trans-sfenoidal cerrahi (TSS), önerilen ilk basamak müdahaledir. Tümörün net olarak görül-
düğü durumlarda trans-sfenoidal selektif adenomektomi yapılır, ancak işlem, hemi ya da total
hipofizektomiye kadar gidebilir. Kavernöz sinus ya da diğer beyin yapılarını invaze etmiş makro-
adenomlarda bu yolla kür elde edebilmek olası değildir.
Kür tanımı: Cerrahi müdahaleyi takip eden ilk hafta, son kısa etklili glukokortikoid dozundan
12 saat sonra, sabah saat 09.00’da bakılan serum kortizol düzeyinin 1.8 mikrog/dl’nin altında
olması hastalığın kür olduğunu göstermektedir.
Cushing Hastalığı’nda uzun dönem kürün en iyi belirleyicileri
• Mikroadenom saptanması
• Dura ve kavernöz sinus invazyonunun olmaması
• Histolojik olarak ACTH salgılandığının kanıtlanmış olması
• Postoperatif düşük kortizol düzeyleri saptanması ve hipotalamo-hipofizer-adrenal aksın
cerrahiden sonra 3 yıl kadar düzelmemesi

Günlük ortalama serum kortizol ölçümü (aynı gün içinde 5 farklı zamanda serum kortizolü
ölçülüp aritmetik ortalaması alınarak yapılır) remisyon ve ısrarlı hastalık ayrımında önemlidir.
Remisyon tanımı: Günlük ortalama serum kortizol düzeyinin 1.8-10.8mg/dl arasında olmasıdır.
Persistan hastalık tanımı: Günlük ortalama serum kortizol düzeyinin 10.8mg/dl’in üzerinde
olmasıdır.
Mikro ve makroadenomlarda TSS ile remisyon oranları farklıdır. İşlemin yapıldığı merkezin yet-
kinliğine göre değişmekle beraber, mikroadenomlarda%65-90 civarındadır. Nüks, makroade-
nomlarda özellikle ilk iki yılda olmak üzere,%35-65 civarındadır. Cerrahın deneyimi ve yıllık
yaptığı işlem sayısı, cerrahi başarıyı anlamlı olarak etkilemektedir.
Trans-sfenoidal selektif adenomektomi ile hiperkortizolemi kontrol altına alınamadı
ise, rezidu ya da rekürrens varsa tedavi seçenekleri
• İkinci TSS ile adenomektomi ya da özellikle yaşlı hastada total hipofizektomi
• Hipofiz ışınlaması (Konvansiyonel Fraksiyone Radyoterapi/ Steriotaktik Radyocerrahi):
Bu işlemler adenom büyümesini ve aşırı hormon salgısını zamanla kontrol altına alır. Bu
süre, konvansiyonel fraksiyone radyoterapi alan olguların%93-100’ünde medyan 8 yıldır.
Daha küçük ve görüntüleme ile daha iyi lokalize edilen adenomlara uygulanabilen Sterio-
taktik Radyocerrahi de ise, olguların%42-54’ünde ortalama 13-22 ayda biyokimyasal re-
misyon bildirilmektedir. Etkilerinin yavaş başlaması, hipopituarizm ve ikincil tümör olu-
şum (%1-2 oranında) riskleri, bu iki yöntemin dezavantajlarıdır. Etki-yan etki profillerini
başa-baş karşılaştıran bir çalışma olmadığından birbirlerine üstünlükleri gösterilmemiştir.
Tedavi etkinliği ortaya çıkana kadar geçen ara sürede hormonal kontrol için olguların pek
çoğu medikal tedaviye ihtiyaç duymaktadır.
• Glukokortikoid hormon sentezini inhibe eden ilaçlar (Aşağıda detaylı olarak bahsedile-
cektir)
• Bilateral adrenalektomi: Hiperkortizoleminin radikal tedavisidir. Tümör odağının göste-
rilemediği ya da gösterilip hormonal kontrolün sağlanamadığı ağır hasta grubunda son
seçenek olarak kullanılmaktadır.
Nelson Sendromu; adrenalektomiyi takiben oluşan/alevlenen hipofizer ACTH salgılayan tümör
gelişimi, korkulan uzun dönem etkisidir. Periferin baskısından kurtulan hipofiz bezinin kontrolsüz,
aşırı aktivitesi ile gelişen saldırgan tümör oluşumudur. Günümüzde pek çok merkezde, özellikle
artık hipofizer tümörü olan olgularda bilateral adrenalektomiyi takiben neoadjuvan radyoterapi
yapılmaktadır.
Adrenal kaynaklı CS’de ise etyolojiye göre tek taraflı adrenalektomi uygulanmaktadır.
Cushing Sendromunda Ameliyat Sırasında ve Sonrasında Takip
Tüm etyolojik nedenlere yönelik CS’da hastalar steriod korumasında ameliyata alınmalıdır.
Ameliyat günü hidrokortizon 200-300mg/gün dört doza bölünerek verilir. Ülkemizde intrave-
nöz uygulanabilir hidrokortizon olmadığından, eşdeğerleri uygun miktarlarda kullanılmalıdır

(20 mg hidrokortizon=4mg metilprednizolon). Deksametazonun minerokortikoid aktivitesi
olmadığı için, özellikle bilateral adrenalektomi işlemi sırasında kullanılmamalıdır. Ameliyat
sonrası parenteral doz her gün%50 azaltılarak, 50 mg hidrokortizon dozuna inildiğinde ve oral
beslenmeye geçildiğinde, eşdeğer prednizolon dozuna geçilebilir. Bu süre boyunca, halsizlik,
ateş, hipotansiyon, bulantı, kusma, artralji, iştahsızlık gibi steroid eksikliği bulguları yakından
izlenmeli ve gerektiğinde tekrar olgunun asemptomatik olduğu doza çıkılmalı, azaltma işlemi
ötelenmelidir.
Cushing Sendromu olguları, yapılan tüm cerrahi işlemlerde perioperatif dönemde düşük mole-
küler ağırlıklı heparin ile trombozdan korunmalıdır.
Başarılı transfenoidal adenomektomi sonrası hipotalamo-pituiter-adrenal aksın (HPA) toparlan-
ması yaklaşık 6-8 ay sürer, 12 aya kadar uzayabilir. Aksın durumu, insulin tolerans testi ya da
kısa sinakten testi (250mikrog/IV) testi ile değerlendirilebilir. Replasman dozu altında, hasta son
dozu aldıktan 24 saat sonra ölçülmüş olan sabah serum kortizol değeri 10mikrog/dl’e ulaştı ise,
yakın izlemle tedavi kesilebilir.
Bilateral sürrenalektomi uygulanan olgularda, hidrokortizon dozu 100mg/gün (metilprednizolon
20mg/gün) altına inildiğinde minerokortikoid aktivite kaybolduğu için, tedaviye minerokortikoid
aktivitesi olan 9α-Fluorohidrokortizon (0.1 mg Astonin-H veya Florinef tablet) eklenmelidir.
Cerrahi sonrası HPA aksı aktive olmamış, replasman tedavisi altındaki tüm olgulara stres du-
rumlarında (infeksiyon, ameliyat gibi) doz artırılması gerektiği anlatılmalıdır. Anılan durumlarda
mutlaka doktoru ile temasa geçmesi ve mümkünse hastalığına ait bir bilgi kartı taşıması ya da
bileklik takması sağlanmalıdır.
Cushing Sendromu’nda Medikal Tedavi
Medikal tedavi kullanım alanları
• Hormonal aşırı aktivitenin cerrahi ile kontrol altına alınamadığı durumlarda
• Hormonal aşırı aktivite odağının gösterilemediği, bilateral adrenalektomi kararı verile-
mediği durumlarda
• Radyoterapi işlemi sonrası, etkinliğin ortaya çıkmasının beklendiği ara dönemde
• Ağır bulguları olan olgularda ciddi hiperkortizoleminin olumsuz etkilerini kontrol altına
almak için preoperatif hazırlık dönemlerinde
Adrenolitik ajanlar
Tedavide halen en etkin olarak kullanılan gruptur.
Metirapon: Pek çok merkezde en sık kullanılan ajandır. Adrenal bezde 11-beta hidroksilaz en-
zimini inhibe ederek, kortizol ve aldosteron üretimini önler, aldosteron öncüllerinin ve and-
rojenlerin üretimini artırır. Günde 3 kez 250-500mg ile başlayıp tolere edilirse, 4x1.5 gram/
gün dozuna kadar çıkılabilir. Doz ayarlanması için 4-6 hafta gerekebilir. Metirapon RT sonrası
27 aylık takipte%83 oranında kortizol kontrolü sağlamıştır. En önemli yan etkisi hirsutizmdir.
Artmış minerokortikoid aktiviteye bağlı hipokalemi, ödem ve hipertansiyon nadiren tedavinin
kesilmesini gerektirebilir. En önemli potansiyel problemi hipoadrenalizmdir.

Ketokonazol: İmidazol derivesi bir antifungaldir. Adrenal bezde 11-beta hidroksilaz, 17,20 liyaz
ve 18-hidroksilazı inhibe ederek kortizol ve adrenal androjen üretimini önler. Başlangıç dozu
olan 3x200mg’dir, takipte günlük 1200mg’a kadar çıkılabilir. Emilimi için gastrik asit gerektiğin-
den, proton pompa inhibitörlerinin kullanımı engellenmelidir. Ortalama 22.6 aylık bir takipte, 3
aylık ketokonazol tedavisi ile hastaların%51.5’inde hormonal kontrolün sağlandığı bildirilmiştir.
En sık izlenen yan etkisi özellikle tedavinin ilk haftasında ya da doz artırılmasından sonra izle-
nebilen hepatotoksisitedir. Olguların%15’inde anlamlı transaminaz yüksekliğine sebep olabilir,
1/15000 olguda akut hepatik yetmezlik izlenmiştir, yakın enzim takibi gerektirir. Erkeklerde
libido azalması ve jinekomastiye sebep olabilir, hirsutizm etkisi olmadığı için kadınlar için iyi bir
seçenektir.
Mitotan: Etkisinin ortaya çıkması için 4-6 hafta gereken yavaş etkili bir adrenolitik ajandır. Günde
500mg ile başlanarak, bölünmüş dozlarda günde 8 gram’a kadar çıkılır. Ağır yan etki profili nede-
ni ile temel kullanım alanı adrenokortikal kanserdir. Kortikosteroid bağlayıcı globülin düzeylerini
artırdığı için etkinlik takibinde serum kortizol düzeyi kullanılamamaktadır. Terapötik aralığı dar
(14-20mikrog/ml) olduğu için serum mitotan düzeyleri yakından izlenerek verilmelidir.
Etomidat: İmidazol derivesi, parenteral kullanımı olan anestezik bir ajandır. Adrenal bezde 11-
beta hidroksilaz ve 17 hidroksilaz yolaklarını güçlü olarak inhibe eder. Ağır hiperkortizoleminin
hızlı kontrolünün gerektiği durumlarda kullanılabilir. Etkisi infüzyonun başlamasından yaklaşık
11 saat sonra ortaya çıkmaya başlar. Oral tedavi verilemeyen ciddi sepsis, ağır metabolik bozuk-
luk veya psikozda, bilateral adrenalektomi öncesi ağır hastada anestezik riski azaltmak amacı ile
intravenöz uygulanabilir. Sedatif özelliği olduğu için yoğun bakımda uygulanmalıdır. Olgular
hipoadrenalizm ve hiperpotasemi açısından yakın izlenmedir.
Mifepriston: Serum kortizol düzeylerini düşürmeden hiperkortizoleminin etkilerini önleyen
bir glukokortikoid reseptör engelleyicisidir. Yan etkileri; bulantı, kusma, halsizlik, yüksek TSH
ve düşük HDL-kolesterol düzeyleri, endometrial kalınlaşma olarak sayılabilir. Reseptörünün
bloke olması nedeni ile dolaşımda yüksek düzeylere ulaşan kortizolün, minerokortikoid resep-
törlere bağlanması ile ciddi hipokalemi, sodyum ve sıvı retansiyonuna neden olabilir. Rutinde
kullanılmamaktadır.
Aminoglutetimid, Siproheptadin, Trilostan diğer nadir kullanılan glukokortikoid sentezini ön-
leyici ilaçlardır.
Santral etkili ajanlar
Dopamin agonistleri
Hipofizer kortikotrof adenomların%75 kadarında D2 reseptörleri gösterilmiştir. Veriler çelişkili
olmakla birlikte, Cushing Hastalığı’nda haftada 7mg’a kadar çıkılan kabergolin dozlarında, 3 ay
sonunda%40 olguda kortizol düzeylerinde normalizasyon,%20 olguda tümör küçülmesi izlen-
miştir. Bulantı, postural hipotansiyon, halusinasyonlar, olası kardiyak valvulopati yan etkileridir.
Bu alanda rutin kullanıma girmemiş olmakla birlikte, zor olgularda denenebilir.

Somatostatin Reseptör Agonistleri (SA)
Kortikotrof adenomlarda ve bazı ektopik ACTH salgılayan tümörlerde somatostatin reseptörleri
gösterilmiştir. Endojen hiperkortizolemi, tümör üzerindeki somatostatin reseptör alt tip 2 (SST2)
ifadesini muhtemelen azaltmakta ve kullanımda bulunan oktreotit, lanreotit gibi; özellikle anılan
reseptörler üzerinden etkiyen ajanların tedavi başarısını kısıtlamaktadır. Kortikotrof adenomların
üzerinde%38 oranında SST5 ve daha az oranda SST3 alt tipleri gösterilmiştir. Pasireotit özellikle
SST5’e etkiyerek Cushing Hastalığı’nda umut vaat eden yeni bir SA’dır. Özellikle hafif-orta şid-
dette hiperkortizolemide etkili olduğu ve 12 aylık kullanımda günlük idrar kortizol atımını, yük-
sek dozlarda%25’e kadar varan oranlarda normalize ettiği bildirilmiştir. Çalışmalarda%70’lere
ulaşan oranda izlenen hiperglisemi en olumsuz yan etkisidir.
Diğer ajanlar
Bir PPAR-gama reseptör agonisti olan roziglitazon, reseptörlerinin tümör üzerinde gösterilme-
si ile Cushing Hastalığı’nda kullanılmış, etkinliği net olarak kanıtlanamamış bir diğer ajandır.
İnsan ve hayvan hücre dizinlerinde, ancak suprafizyolojik dozlarda ACTH salınımını baskılamış
olması, ileri çalışma yapma olanağını kısıtlamaktadır. Üstelik, potansiyel kardiak olumsuz etkileri
nedeni ile kullanımdan çekilmiştir.
Temozolomid, in vivo ortamda, DNA tamir inhibitörü olan dakarbazine çevrilen oral bir al-
killeyici ajandır. Seçilmiş saldırgan hipofizer tümörlerde; kortikotrof hipofizer karsinomlarda,
kullanılabileceğine dair kanıtlar birikmektedir.
Retinoik asit, ACTH üreten tümör dizinlerinde ve kültür edilmiş insan kortikotrof adenomların-
da, ACTH salınımını ve hücre proliferasyonunu önlediği in vitro olarak gösterilmiş olan antipro-
liferatif bir ajandır. Cushing hastalığı’nda anti-sekretuar ve antiproliferatif etkinliğini gösterecek
insan çalışmalarına gereksinim vardır.
Kaynaklar
1. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s Syndrome: An Endocrine Society Clinical
Practice guideline.J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1526-1540.
2. www.endotext.com Grossman A, Morris DG. Cushing’s Disease
3. Sharma ST, Nieman LK. Cushing’s Syndrome: All Variants, Detection, and Treatment. Endocrinol Metab Clin
North Am 2011; 40: 379-91.
4. Juszczak A, Ertorer ME, Grossman A. The therapy of Cushing’s disease in adults and children: an update. Horm
Metab Res 2013; 45: 109-17.

HİPOFİZER İNSİDENTALOMALAR
Tanım
Hipofizer insidentaloma; İlişkisiz bir nedenle yapılan görüntülemede (görme kaybı,
hipopituitarizm veya aşırı hormon salınımını düşündüren semptomlar ve bulgular nedeniyle
yapılmış olmamalıdır.) saptanan, daha önceden varlığından şüphelenilmeyen hipofizer adenom
veya kistik bir lezyondur (1). Hipofizer insidentalomanın sınıflamasında 1cm’den küçük lezyonlar
mikroinsidentaloma, 1 cm ve üzeri lezyonlar makroinsidentaloma olarak isimlendirilir(1).
Etyoloji
İnsidentalomalar nadiren cerrahiye gittiğinden çoğunun gerçek patolojik tanısı bilinmemekte-
dir. Bununla birlikte yayınlanan cerrahi serilerde hipofiz insidentalomalarının çoğunluğu hipofiz
adenomlarıdır(2-5). Sanno ve arkadaşlarının cerrahi olarak çıkarılan 258 hipofiz insidentaloma-
sının incelemesinde %81’inin hipofiz adenomu, %19’unun Rathke kesesi kisti, araknoid kist
veya kraniofaringioma gibi kistik lezyonlar olduğu rapor edilmiştir(5). Ancak Japonya’dan 139
lezyonun rapor edildiği bir başka seride 73 kistik lezyon saptanmıştır(6). Hipofiz adenomları
hipofiz insidentalomalarının en sık sebebi olsalar da ayırıcı tanıda kistik lezyonlarda kraniyofa-
ringioma, Rathke kesesi kisti ve araknoid kist daha nadir olarak da solid lezyonlarda meningiom,
metastatik kanserler, gliom, inflamatuar hastalıklar (sarkoidoz, hipofizit, histiositosis X) gibi di-
ğer patolojilerde düşünülmelidir(7).
Epidemiyoloji
Hipofizer insidentaloma prevelansı ya otopsi serilerinde ya da CT-MR çekilen hasta sonuçla-
rından tahmin edilmektedir. Otopsi serilerinde ortalama hipofiz adenom sıklığı %10,7 (Range
%1,5- %31) dir(8). Bu insidentalomalar yaş ve cinsiyet olarak eşit dağılmış ve neredeyse tümü
mikroadenomdur. İmmunohistokimyasal incelemenin de yapıldığı bir otopsi serisinde, saptanan
334 insidental hipofiz adenomunun %39,5’i prolaktin, %13,8’i ACTH, %7,2’si LH/FSH ve
%1,8’i de Büyüme Hormon pozitif saptanmıştır(9).
Hipofizer hastalık dışı herhangi bir nedenle görüntüleme yapılan hastalarda; CT de %4-20 (10-
12) , MR da da %10-38 oranında hipofizer insidentaloma bulunmaktadır(1,13). Yine BT ile
%0,2 makroinsidentaloma tespit edilirken(14) MR da %0,16 makroinsidentaloma saptanır(15).
Hipofiz insidentalomalarını değerlendiren 10 araştırmanın verilerinin toplanarak değerlendiril-
mesinde insidentalomaların %45’nin makroinsidentaloma, %55’inin ise mikroinsidentaloma
olduğu bulunmuştur(1).

Tanı ve Klinik-Laboratuvar Değerlendirme
Hipofizer insidentaloma saptanan tüm hastalar mutlaka hipopituitarizm ve hipofiz hormon hi-
persekresyonunu da içerecek şekilde öykü ve fizik muayene ile değerlendirilmelidir. Herhangi
bir semptom olmasa bile hormon hipersekresyonu açısından laboratuvar değerlendirmesi de
yapılmalıdır(16). Hipersekresyonun değerlendirilmesinde Prolaktin, Büyüme Hormonu (BH)
ve ACTH sekresyonu değrlendirilmelidir(1). Bulgular tüm olgularda önceliği prolaktin’in
değerlendirilmesine vermektedir. Büyük makroinsidentalomalılar için prolaktin kanca etkisi
nedeniyle dilüe serumla çalışılmalıdır. Prolaktinomalar, hipofizer insidentalomalar içinde en
yaygın grubu oluşturabilir. Hiperprolaktinemili hasta sap basısına bağlı hafif orta hiperpro-
laktinemiyi ayırmak amacıyla dopamin agonisti tedavisine alınmalıdır. Sap basısı olanlarda
dopamin agonisti ile küçülme olmaz ve insidentaloma ilaca rağmen hala büyüyebilir. Bu du-
rumda görüntüleme tekrarı gerekir. Sessiz GH sekrete eden tümörler nadirse de değerlendirme
önerilir. Prospektif bir çalışamada 11 makroinsidentalomalı hastanın birinde growth hormon
ve IGF-1 değerinin yüksek çıktığı bildirilmiştir(17). Muhtemel bir kortikotrop üretimi nede-
niyle kortizol aşırılığının değerlendirilmesi Endocrine Society tarafından ancak klinik şüphe
varlığında önerilmekteyse de sessiz ACTH salgılayan adenomların daha agresif seyir gösterme-
leri nedeniyle(21) en azından gecelik 1 mg deksametazon supresyon testi ile tarama yapılması
uygun olabilir(7). İnsidentalomalılarda rutin plazma ACTH ölçümü önerilmez. Ancak ailede
MEN sendorumu varsa ACTH istenmelidir.
Özetle; hipofizer insidentalomada (1)
1. Prolaktin seviyesinin taranması mutlaka önerilir.
2. GH ve IGF-1 değerlendirilmesi önerilir (erken tanı ve cerrahi açısından)
3. Glukokortikoid hipersekresyonunun taranması.
İnsidentalomada Hipopituitarizm
İnsidentalomada hipopituitarizm sıklığını araştıran çeşitli çalışmalarda mikroinsidentalomalı
66hastanın 7’sinde (6a), makroinsidentalomalı 46 hastanın 19’unda (3a) hipopituitarizm sap-
tanmıştır.Bunlarda ; Gonadotropin eksikliği %30 (3a,4a, 18a), ACTH-kortizol eksikliği %18,
tiroid aks bozukluğu %28, GH eksikliği ise %8 kadarında saptanmıştır (1,3,4,19).
Hipopituitarizm için başlangıç değerlendirmesinde serbest T4, sabah kortizolu ve testosteron
düzeyleri ölçülür. Eğer bunlar anormal çıkarsa FSH, LH, ACTH ve IGF-1 ölçümü de önem
kazanır. Makroinsidentalomalarda hipopituitarizmin araştırılmasına yönelik testlerin rutin ola-
rak yapılması önerilmektedir. Yine 6-8 mm den daha büyük mikroinsidentalomalar içinde test
yapılması önerilirken 6 mm’den küçük mikroinsidentalomalar için tarama önerilmemektedir.
Kimi yazarlar hipopituitarizmin değerlendirilmesinde GH ve IGF -1 ölçümünü sadece GH rep-
lasmanından fayda sağlanacaksa önermektedirler. Görme ile ilgili semptomları olmasa bile lez-
yonu optik sinir veye kiazmaya bitişik tüm hastalara görme alanı testi uygulanmalıdır. Sella MR
kontrastlı çekilmelidir ve gadolinium öncesi renal fonksiyonlar değerlendirilmelidir(1).

Takip
Asemptomatik, klinik olarak nonfonksiyonel insidentalomada tedavi seçeneği konservatiftir.
Cerrahi olmadan takip edilebilir. Makroinsidentalomada takip eden yıllarda hipopituitarizm ris-
ki nedeniyle endokrin testler düzenli olarak tekrarlanmalıdır. Genelde hipopituitarizm gelişen-
lerin tümünde tümörde de büyüme saptanmıştır. Bir metaanalizde her yıl, yıl başına hastaların
%2,4’ünde yeni bir endokrin yetersizlik gelişmektedir. Tespit edilen hızlı büyüme yeni hipopi-
tuitarizm riskini de arttırmaktadır. Klinik görünümü değişmeyen mikroinsidentalomalar için
rutin endokrinolojik laboratuvar testlerin tekrarları gerekli değildir. Çünkü yeni hipopituitarizm
gelişme riski son derece düşüktür. Makroinsidentalomalar için MR takibi önerilmektedir. Çünkü
genelde yavaş büyüyen bu lezyonların bazıları zaman içinde genişleyip semptomatik hale ge-
çerler(1a). Makroinsidentalomanın %24’ünde genişleme saptanmıştır. Zaman içinde hastaların
%28’inde görme alanı defektleri ve %2’sinde de hipofizer apopleksi gelişir. Mikroinsidentaloma
için ise yıl başına genişleme %1,7 olarak bulunmuş ve bu hastaların hiçbirinde yeni görme alanı
bozukluğu gelişmemiştir.(1,17,20). Fernandez-Balsells ve arkadaşlarının yaptığı hipofizer insi-
dentalomaların prospektif (ortalama 3-11 yıl) izleminin yapıldığı 11 çalışmalanın meta-analizin-
de makroadenomlarda büyüme oranı 12,5/100 hasta yılı, mikroadenomlarda ise 3,3/100 hasta
yılı; apopleksi tüm hastalarda 0,2/100 hasta yılı olarak rapor edilmiş ve makroadenom varlığının
özellikle >3,5 mm’lik büyümenin olduğu adenomlarda riskin arttığı belirtilmiştir (2).
Hipofiz fonksiyonlarının değerlendirilmesi
Hiperfonksiyone Klinik olarak fonksiyon göstermeyen
Prolaktinoma Diğer Mikroinsidentaloma Makroinsidentaloma
Görme Alanı Testi
Hipopitiutarizm değerlendirmesi
Anormal
Cerrahi
Cerrahi veya İlaç
tedavisi
Normal
Dopamin Agonist
Tedavisi
MRI tekrarı
Tümörde büyüme, görme alanı defekti
Cerrahi
Görme Alanı Testi
Hipofiz Testleri, MRI tekrarı
Şekil açıklamaları: Hipofizer insidentalomaların değerlendirilmesi ve tedavisi. Başlangıçta tüm hastaların hipofiz
hiper ve hipofonksiyonunu için öykü, fizik muayenesi yapılmalı ve hiperfonksiyon için laboratuvar tetkikleri yapılmalı.
Tekrarlayan MR mikroadenoma grubunda teşhisten sonraki 1. yıl ve sonra 3 yıl boyunca yılda bir kere, daha sonra
lezyonda değişme yoksa daha uzun aralarla, makroinsidentalomada ise teşhisten sonraki 6. ayda sonra 3 yıl boyunca yılda
bir ve daha sonra lezyon boyunda değişme yoksa daha uzun aralıklarla yapılmalıdır. Şekil, Molitch ME. J Clin Endocrinol
Metab 1995;80:3-6 dan modifiye edilmiştir.(1,22)

Tedavi
Konservatif yaklaşımla cerrahi arasında tercih için bir kriter yoktur. Lezyonların büyük çoğun-
luğu büyümez, nadiren apopleksiye gider. Hipofizer insidentalomada cerrahi sonuçları spesifik
olarak araştıran makale çok azdır. Bu nedenle cerrahiye başlangıçta yer verme kararı bireyselleş-
tirilmelidir. Optik kiazmaya bitişik veya belli mesafede yakın olan fakat görme alanı bozukluğu
yapmayan tümörlerde cerrahi uygulamanın riskine rağmen deneyimler bu hastalarda gelecekte
belirgin görme bozulmasının cerrahi gerektirdiğini göstermiştir (1).
Değerlendirmede hastanın yaşı da önemlidir. Cerrahi gençlerde tercih sebebidir. Apopleksi ve
görme alanında bozulma olanlarda cerrahi endikedir. Görme alanındaki ve endokrin fonksiyon-
lardaki değişimlere ve sonuç beklentisine göre cerrahi önerilmelidir. İnsidentalomada büyüme
nedeniyle cerrahi tedavinin lehine veya aleyhine öneri yapmak zordur. Tekrarlayan görüntüleme-
lerde önemli bir büyüme varsa görme problemi riski nedeniyle cerrahi önerilir. Böyle lezyonlar
tipik olarak büyümeye devam ederler ve cerrahi daha küçük lezyonlar için daha efektif olduğun-
dan büyüme eğilimindeki lezyonu tespit edip çıkartmak önemlidir (1,7).
Cerrahi için lezyonun büyüklüğü ile ilgili bir kesme (cut off) değeri yoktur. Çünkü bazı büyük
insidentalomalar optik sinire veya kiazmaya uzak olduğundan sorun oluşturmazlar. Mutlaka
cerrahi tedavi gerekiyor denilecek bir büyüme oranı veya boyut değişikliğine ait veri yoksa
da insidentalomadaki büyüme eğilimi cerrahi gerekliliği için daha önemli olarak değerlen-
dirilmektedir. Hızlı büyüyen (1-2 yıllık periyotta) ve /veya optik kiazmaya ulaşmış ve yakın
gelecekte görmeyi tehdit edecek şekilde büyüyenler cerrahiye verilmelidir. Yine hipopituita-
rizm varlığı nedeniyle cerrahi lehine ya da aleyhine bulgular sınırlıdır. Bazı cerrahi serilerde
hipopituitarizmin cerrahi ile düzeltilebileceğini gösterse de bu veriler insidentalomaya uygu-
lanamayabilir ve sonuç olarak hipopituitarizm cerrahi içinsadece rölatif bir endikasyon olarak
düşünülebilir. Baş ağrısı kitlenin çıkarılması ile durabilir veya durmayabilir dolayısıyla cerrahi
endikasyon için kanıt yetersizdir. Gebelik planlayan bazı hastalar eğer tümör optik kiazmaya
yakınsa cerrahiden fayda görebilir (1,7).
Hipofizer insidentalomalardaki cerrahi endikasyonlar aşağıda özetlenmiştir(1):
Aşağıdakiler varsa insidentalomalı hastalar bir cerraha refere edilmelidir:
• Lezyona bağlı görme alanı kaybı
• Diger görme anormallikleri : oftalmopleji veya lezyon tarafında kompresyona bağlı olarak
nörolojik bulguların oluşması
• Lezyon MR da optik sinir veya kiazmaya bitişik ya da bası yapıyorsa
• Görmede bozulma ile birlikte hipofizer apopleksi
• Prolaktin dışındaki hipersekresyon yapan tümörler
• İkinci derece de cerrahi düşünülebilecekler
• Hipofizer insidentalomada klinik olarak belirgin büyüme
• Akslarda fonksiyon kaybı
• Optik kiazmaya yakın lezyon ve gebe kalma planı
• Geçmeyen, sürekli baş ağrısı

Medikal Tedavi
İnsidentaloma ve hiperprolaktinemi birlikteliğinde tümörün sap basısı göz önüne alınmalıdır.
Semptomatik hiperprolaktinemide dopamin agonisti ile tedavi önerilir. Prolaktinoma dışındaki
hipofiz insidentalomaları çok nadiren dopamin agonisti tedavisi ile küçülebilir. Prolaktinoma
dışındaki hipofiz insidentalomalarında tümörü küçültme amacıyla dopamin agonisti kullanıl-
maz. Dopamin agonisti tedavisi ile tümör boyut izlemi sap basısıyla gerçek hiperprolaktinemiyi
ayırmada yardımcı olabilir. İnsidentalomada medikal tedavi sistematik olarak çalışılmamıştır.
Cerrahi sonrası rezidü tümörlerde prolaktin yüksekliği devam ediyorsa kabergolin veya bromok-
riptin ile tedavi verilebilir. Bu tedavi ile hastaların %8-45 inde düşük derecelerde tümör küçül-
mesi(volümde %10-62 yada 3-14 mm) tespit edilmiştir (23,24,25).
Somatostatin anologlarından Oktreotid ile 1 yıldan daha uzun olmayan bir çalışmada tümör-
de %5-25 küçülme, %12’sinde büyüme tespit edilmiş, %83 ünde de tümör boyutunun değiş-
mediği tespit edilmiştir(26,27,28,29). Medikal tedavinin rutin kullanımını öneren yeterli veri
bulunmamaktadır.
Kaynaklar
1. Freda PU, Beckers AM, Katznelson L, Molitch ME, Montori VM, Post KD, Vance ML. Pituitary incidentaloma: an
endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96: 894-904
2. Fernandez-Balsells MM, Murad MH, Barwise A et al. Natural History of Nonfunctioning Pituitary Adenoas and
Incidentalomas: A Systematic Review and Metaanalysis. J Endocrinol Metab 2011; 96: 905-912
3. Fainstein Day P, Guitelman M, Artese R et al. Retrospective multicentric study of pituitary incidentalomas. Pituitary
2004; 145–148.
4. Reincke M, Allolio B, Saeger W et al. The ‘incidentaloma’of the pituitary gland. Is neurosurgery required? Journal
of the American Medical Association 1990; 263: 2772–2776.
5. Sanno N, Oyama K, Tahara S et al. A survey of pituitary incidentaloma in Japan. European Journal of Endocrino-
logy 2003; 149: 123–127.
6. Arita K, Tominaga A, Sugiyama K, Eguchi K, Iida K, Sumida M, Migita K, Kurisu K. Natural course of incidentally
found nonfunctioning pituitary adenoma, with special reference to pituitary apoplexy during follow-up examinati-
on. J Neurosurg 2006;104:884–8919;28:81–117
7. Lania A, Beck-Peccoz P. Pituitary incidentalomas. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012 Aug;26(4):395-403.
8. Molitch ME Nonfunctioning pituitary tumors and pituitary incidentalomas. Endocrinol Metab Clin North Am
2008; 37:151–171
9. Burman H & Saeger W. Subclinical adenomas in postmortem pituitaries: classification and correlations to clinical
data. European Journal of Endocrinology 2006; 154: 753–758.
10. Wolpert SM, Molitch ME, Goldman JA, Wood JB Size, shape, and appearance of the normal female pituitary gland.
AJR Am J Roentgenol 1984 ;143:377–381
11. Chambers EF, Turski PA, LaMasters D, Newton TH Regions of low density in the contrast-enhanced pituitary
gland: normal and pathologic processes. Radiology 1982;144:109–113
12. Peyster RG, Adler LP, Viscarello RR, Hoover ED, Skarzynski J CT of the normal pituitary gland. N euroradiology
1986;28:161–165
13. Hall WA, Luciano MG, Doppman JL, Patronas NJ, Oldfield EH Pituitary magnetic resonance imaging in normal
human volunteers: occult adenomas in the general population. Ann Intern Med 1994;120:817–820
14. Nammour GM, Ybarra J, Naheedy MH, Romeo JH, Aron DC I ncidental pituitary macroadenoma: a population-
based study.AmJ Med Sci 1997;314:287–291
15. Yue NC, Longstreth Jr WT, Elster AD, Jungreis CA, O’Leary DH, Poirier VC Clinically serious abnormalities found
incidentally at MR imaging of the brain: data from the Cardiovascular Health Study. Radiology 1997;202:41–46
16. Mark E. Molitch MD. Pituitar incidentalomas. Best Practice&Research Clinical Endocrinology & Metabolism.
2009; 23 :667-675
17. Reincke M, Allolio B, Saeger W, Menzel J, Winkelmann W The ‘incidentaloma’of the pituitary gland. Is neurosur-
gery required? JAMA 1990;263:2772–2776

18. Feldkamp J, Santen R, Harms E, Aulich A, Mödder U, Scherbaum WA Incidentally discovered pituitary lesions:
high frequency of macroadenomas and hormonesecreting adenomas—results of a prospective study. Clin Endocri-
nol (Oxf) 1999;51:109–113
19. Igarashi T, Saeki N, Yamaura A Long-term magnetic resonance imaging follow-up of asymptomatic sellar tu-
mors-their natural history and surgical indications. Neurol Med Chir (Tokyo) 1999; 39:592–598; discussion 598–
599
20. Feldkamp J, Santen R, Harms E, Aulich A, Mödder U, Scherbaum WA I ncidentally discovered pituitary lesions:
high frequency of macroadenomas and hormonesecreting adenomas—results of a prospective study. Clin Endocri-
nol (Oxf) 1999;51:109–113
21. Cho HY, Cho SW, Kim SW et al. Silent corticotroph adenomas have unique recurrence characteristics compared
with other non-functioning pituitary adenomas. Clinical Endocrinology (Oxford) 2010; 72(5): 648–653.
22. Molitch ME Clinical review 65. Evaluation and treatment of the patient with a pituitary incidentaloma. J Clin
Endocrinol Metab 1995; 80:3–6
23. Greenman Y, Tordjman K, Osher E, Veshchev I, Shenkerman G, Reider-Groswasser II, Segev Y, Ouaknine G, Stern
N Postoperative treatment of clinically nonfunctioning pituitary adenomas with dopamine agonists decreases tu-
mour remnant growth. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63:39–44
24. Lohmann T, Trantakis C, Biesold M, Prothmann S, Guenzel S, Schober R, Paschke R Minor tumour shrinkage in
nonfunctioning pituitary adenomas by longterm treatment with the dopamine agonist cabergoline. Pituitary 2001;
4:173–178
25. Pivonello R, Matrone C, Filippella M, Cavallo LM, Di Somma C, Cappabianca P, Colao A, Annunziato L, Lombar-
di G Dopamine receptor expression and function in clinically nonfunctioning pituitary tumors: comparison with
the effectiveness of cabergoline treatment. J Clin Endocrinol Metab 2004 ;89:1674–1683
26- Shomali ME, Katznelson L Medical therapy of gonadotropin- producing and nonfunctioning pituitary adenomas.
Pituitary 2002; 5:89–98
27. Merola B, Colao A, Ferone D, Selleri A, Di Sarno A, Marzullo P, Biondi B, Spaziante R, Rossi E, Lombardi G E
ffects of a chronic treatment with octreotide in patients with functionless pituitary adenomas. Horm Res 1993;
40:149–155
28. de Bruin TW, Kwekkeboom DJ, Van’t Verlaat JW, Reubi JC, Krenning EP, Lamberts SW, Croughs RJ Clinically
nonfunctioning pituitary adenoma and octreotide response to long term high dose treatment, and studies in vitro. J
Clin Endocrinol Metab 1992;75:1310–1317
29. Colao A, DiSomma C, Pivonello R, Faggiano A, Lombardi G, Savastano S Medical therapy for clinically nonfuncti-
oning pituitary adenomas. E ndocr Relat Cancer 2008;15:905–91518- Karavitaki N, Collison K, Halliday J, Byrne
JV, Price P, Cudlip S, Wass JA What is the natural history of nonoperated nonfunctioning pituitary adenomas? Clin
Endocrinol (Oxf) 2007; 67:938–943

HİPOPİTUİTARİZM
Tanım
Hipopitüitarizm (hipofiz bezi yetersizliği) bir veya daha fazla hipofiz hormonunun yetersiz yapı-
mı ve salınımı sonucu gelişen bir klinik sendromdur. Bu bölümde ön hipofiz bezi yetersizliğin-
deki klinik yaklaşım özetlenecektir.
Bir veya birkaç hipofiz hormonun eksikliği kısmi (parsiyel) hipopitüitarizm, tüm hipofiz hor-
monlarının eksikliği ise panhipopitüitarizm olarak bilinir. Bir hipofiz hormonun eksikliğine izole
hipopitüitarizm adı verilir.
İspanyadan yapılan popülasyon çalışmasında, hipopitüitarizm prevalansı 45/100.000, insidansı
yaklaşık 4/100.000/yıl vaka olduğu ve vakaların yaklaşık yarısında çoklu hormon eksikliği rapor
edilmiştir (1). Normal bireylere göre hipopitüitarizmli hastalarda mortalitenin 1.2 ile 2.2 kat
arttığı gösterilmiştir.
Hipopitüitarizm Nedenleri
Hipopitüitarizm kalıtsal (Tablo 1) ve edinsel (Tablo 2) bozukluklara bağlı gelişebilir. Literatürde
net bir oran bildirilmemekle birlikte, hipopituitarizmi olan erişkin hastalarda kalıtsal nedenler
nadir olarak görülür.
İkibinli yılların başına kadar edinsel bozukluklara bağlı gelişen hipopituitarizmin en sık nedeni
olarak hipofiz adenomları ve/veya adenomların tedavisi kabul edilmekteydi, ve kafa travması ve
Sheehan sendromu nadir nedenler arasında sınıflandırılmaktaydı(2). Ancak son 10 yılda yapılan
çalışmaların meta-analizi yapıldığında, travmatik beyin hasarı sonrası kronik dönemde (olaydan
en erken 6 ay-1 yıl sonra) %20-25 oranında hipopituitarizm olduğu gösterilmiş ve bu hastalarda
en sık GH ve FSH/LH eksikliği bildirilmiştir(3). Bu oran dikkate alındığında ve trafik kazaları-
nın tüm dünyada sık olması nedeniyle travmatik beyin hasarına bağlı hipopituitarzim insidansı
31/100.000/yıl vaka olarak hesaplanmıştır. O halde travmatik beyin hasarı hipofiz yetmezliği-
nin en sık nedenlerinden birisi gibi gözükmektedir(4). Ancak bu bilgi epidemiyolojik çalışmalar
ile doğrulanmalıdır ve muhtemelen kafa travması hastalarının çoğu endokrinoloji kliniklerine
yönlendirilmediği için hipopituitarizm tanısı atlanabilmektedir. Ayrıca ülkemizde yapılan çalış-
malarda spor ile ilişkili tekrarlayan kafa travmasına bağlı boksörlerde ve kickboksörlerde anlamlı
oranda hipopitüitarizm gösterilmiştir(5,6).
Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Hipofiz Çalışma Gurubu olarak planlayıp
yürüttüğümüz kesitsel bir çalışmada, Türkiye’nin farklı bölgelerindeki 3. basamak sağlık kuru-
luşlarına (14 üniversite hastanesi ve 5 eğitim araştırma hastanesi) başvuran 773 hasta hipopi-
tuitarizm etiyolojisi açısından araştırılmıştır. Tüm hastalar değerlendirildiğinde, non-sekretuar

hipofiz adenomları/cerrahisi en sık ve Sheehan sendromu ikinci sıklıktaki hipopituitarizm
nedeni olarak saptanmıştır. Sonuçta bu çalışma göstermiştir ki, ülkemizde kadın hastalarda
Sheehan sendromu halen en sık hipopituitarizm nedenlerinden biridir (7).
Hipopituitarizm etiyolojisi ile ilgili yeni bilgiler ışığında, hipopituitarizmin edinsel nedenleri
sınıflandırılırken “travmatik nedenler veya beyin hasarı” artık sık nedenler olarak kabul edilmek-
tedir (Tablo 2).
Tablo 1. Hipopituitarizmin kalıtsal nedenleri
Gelişimsel neden Eksik olan hormon
Genetik
KAL mutasyonu
Prader-Willi sendromu
Lawrence-Moon-Biedl sendromu
FSH, LH
FSH, LH
FSH, LH
Reseptör
Melanokortin reseptörü
GHRH reseptörü
CRH reseptörü
GnRH reseptörü
Leptin ve leptin reseptör defekti
GH
ACTH
FSH, LH
LH, FSH
Yapısal
Pituiter aplazi
Pituiter hipoplazi
SSS kitleleri, ensefalosel
Herhangi biri
Herhangi biri
Herhangi biri
Transkripsyon faktör defekti
PITX2
Prop1
Pit-1(POU1F1)
HESX1
LH3
DAX1
GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH PRL,
GH, TSH
GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH
GH, PRL, TSH, LH, FSH
Adrenal, LH, FSH
Hormon mutasyonu
GH-1
Bioinaktiv GH
FSHβ
LHβ
POMC
TSHβ
GH
GH
FSH
LH
ACTH
TSH

Tablo 2. Hipopitüitarizmin edinsel nedenleri
Travmatik (Beyin Hasarı):
Cerrahi rezeksiyon
Kafa travmaları (travmatik beyin hasarı, spora
bağlı tekrarlayan kafa travmaları)
Radyoterapiye bağlı hasar
Subaraknoid kanama, strok
Neoplastik:
Hipofiz adenomları
Parasellar kitle
Rathke kisti
Dermoid kist
Meningioma
Germinoma
Ependimoma
Glioma
Kranyofaringioma
Hipotalamik hamartoma, gangliositoma
Pitüiter metastazlar
Hematolojik maligniteler
Lösemi
Lenfoma
Vasküler:
Gebelikle ilişkili (Sheehan sendromu)
Anevrizma
Apopleksi
Diyabet
Hipotansiyon
Arteritis
Orak hücre hastalığı
İnfeksiyon ile ilişkili:
Tüberküloz
Bakteriyal menenjit/ensefalit
Viral menenjit/ensefalit
Pnömosistis karini
Fungal (histoplazmosis, aspergilosis)
Parazitler (toksoplazmosis)
İnfiltratif/İnflamatuvar:
Primer hipofizit
Lenfositik
Granülomatöz
Ksantomatöz
Sekonder hipofizit
Sarkoidozis
Histiositozis X
İnfeksiyonlar
Wegener granülomatosis
Takayasu hastalığı
Hemokromatosis
Fonksiyonel:
Nütrisyonel
Kalori kısıtlaması
Malnütrisyon
Aşırı egzersiz
Kritik hastalıklar
Akut kritik hastalıklar (sepsis, kafa travması akut faz)
Kronik böbrek yetmezliği
Kronik karaciğer yetersizliği
İlaçlar
Anabolik steroidler
Glukokortikoid fazlalığı
GnRH agonistleri
Estrojen
Dopamin
Somatostatin analogları
İdiyopatik:
Klinik Özelikler
Klinik bulgular eksik olan hormona, hormon eksikliğinin derecesine ve ortaya çıkış zamanına
göre değişir. Hipofiz kompresyonuna bağlı gelişen hipopitüitarizmde hormon yetmezliği sıra-
laması zaman içinde genellikle GH, FSH, LH, TSH ve ACTH yetmezliği şeklinde gerçekleşir.
Ancak lenfosittik hipofizitte izole ACTH veya TSH ilk eksilen hormonlar olabilir. Kafa trav-
masına bağlı hipopituitarizmde de izole hormon eksiklikleri daha sık görülmektedir. Çocukluk

çağında başvuru nedeni büyüme geriliği iken, erişkinde hipogonadizm en erken semptomdur.
Eksilen ön hipofiz hormonlarına bağlı semptom ve bulgular aşağıda özetlenmiştir:
ACTH eksikliği (sekonder adrenal yetmezlik)
Akut: güçsüzlük, baş dönmesi, bulantı, kusma, ağır eksikliklerde vasküler kollaps, hipotansi-
yon, hiponatremi, erişkinde nadiren hipoglisemi
Kronik: güçsüzlük, solukluk, iştahsızlık, kilo kaybı, hipotansiyon, hiponatermi
*(minerokortikoid sentezi ACTH ile regüle edilmediği için sekonder adrenal yetmezlikte aldosteron eksikliği görülmez.
Bu nedenle hastada hiponatremi ile birlikte hiperkalemi olması primer adrenal yetmezliği düşündürmelidir)
TSH eksikliği
Çocuklarda: büyüme gelişme geriliği, mental gelişim bozuklukları
Erişkinlerde: halsizlik, soğuk intoleransı, kabızlık, saç dökülmesi, kuru cilt, kognitif bozuk-
luklar ve mental yavaşlama, kilo alımı, bradikardi
GH eksikliği
Çocuklarda: büyüme ve gelişme geriliği
Erişkinlerde: anormal vücut kompozisyonu, azalmış kas kitlesi ve gücü, halsizlik, visseral obe-
zite azalmış kemik mineral yoğunluğu , hayat kalitesinde azalma, kognitif bozkluklar,
hafıza problemleri, dislipidemi ve artmış kardiovasküler risk faktörleri
Gonadotropin (FSH/LH) eksikliği
Çocuklarda: gecikmiş püberte
Kadınlarda: menstrüel bozukluklara (oligo/amenore), meme atrofisi, infertilite
Erkeklerde: erektil disfonksiyona, kas kitlesinde azalma, libido kaybı, infertilite, seksüel kıl-
larda azalma
Her iki cinste de kemik mineral yoğunluğunda azalma tespit edilir
Prolaktin eksikliğine bağlı klinik semptom ve bulgular henüz tanımlanmamıştır. Ancak Sheehan
sendromunda oluğu gibi, PRL eksikliği doğum sonrası laktasyon yetmezliğine yol açar.
Tanı
Hipopitüitarizm (hipofizer apopleksi ve Sheehan sendromu gibi durumlar dışında) genellikle
yavaş bir gelişim gösterir. Subklinik formlar kolaylıkla gözden kaçabilir. Tanıda, hormon eksiklik-
lerine ait yukarıda belirtilen belirti ve bulguları olan hastalarda şüphelenmek ve hipotalamo-hi-
pofizer hastalıklar açısından nedene yönelik hikaye en önemli basmaklardır.
Bu nedenle hipotalamik ve hipofiz kitle hikayesi, hipofiz ve komşu bölgelerin cerrahi hikaye-
si, özellikle şuur kaybına neden olan ve/veya hospitalizasyon gerektiren kafa travması hikaye-
si, , menenjit ve ensefalit hikayesi olan, kraniyal radyoterapi öyküsü, , doğum sırasında aşırı
kanama ve/veya laktasyon olmaması hikayesi olan ve kraniofasiyal anormallikleri olan hastalar
hipofiz bezi yetersizliği yönünden yüksek riskli hastalardır ve hormon eksiklikleri açısından
değerlendirilmelidir.

Hipopituitarizmin tanısında en önemli basamak hipofiz hormon eksikliklerinin tespit edilmesi-
dir. Tablo 1 ve Tablo 2’de özetlenen etiyolojilere yönelik görüntüleme (özellikle hipotalamo-hi-
pofizer bölgenin MR ile görüntülenmesi), genetik ve etiyolojiye yönelik ek laboratuvar tetkikler
tanı için gereklidir. Ancak bu bölümde hipofiz hormon eksikliklerinin tanısında kullanılan ba-
zal hormon düzeyleri ve dinamik endokrin testler (stimülasyon testleri) ile ilgili tanı kriterleri
özetlenecektir:
Laboratuvar değerlendirme bazal trofik (hipofizer hormonlar) ve hedef endokrin bez hormonla-
rının eşzamanlı ölçümü ile başlamalıdır:
• TSH - serbest T4 (sT4)
• ACTH - kortizol
• GH - IGF-1
• FSH, LH - E2 (kadında), testosteron (erkekte)
• PRL
Prensip olarak santral hormon eksikliklerinin (sekonder veya tesiyer eksiklikler) tanısında hem
bazal hipofiz hem de hedef bez hormon düzeylerinin düşük saptanması gereklidir. Ancak özellik-
le ACTH ve GH eksikliklerinin tanısında bazal hormonlar genellikle yeterli olmaz ve kesin tanı
için stimulasyon testlerine ihtiyaç vardır. Erişkin hastalarda TSH ve gonadotropin eksikliklerinde
bazal trofik hormon ve hedef endokrin bez hormonlarının eşzamanlı ölçümü çoğunlukla tanı
için yeterlidir ve rutin klinik pratikte TSH ve gonadotropin eksikliği tanısında stimülasyon test-
leri artık kullanılmamaktadır.
TSH eksikliği:
• sT4 düzeyi düşük, TSH düzeyi düşük veya uyumsuz olarak normal ise TSH eksikliği
tanısı konulur.
FSH/LH eksikliği (Hipogonadotropik hipogonadizm)
• Erkeklerde düşük testosteron, premenopozal kadınlarda düşük estradiol düzeyine düşük
veya normal gonadotropin düzeylerinin eşlik etmesi ile tanı konulur.
Menstrüel siklusu normal olan bir kadında hipofiz-gonad aksının değerlendirilmesi önerilmez.
Postmenopozal kadınlarda yüksek olması beklenen gonadotropin düzeylerinin, düşük saptan-
ması gonadotropin yetersizliğini düşündürür. Hiperprolaktineminin bir hipogonadizm nedeni
olduğu unutulmamalıdır.
ACTH eksikliği
ACTH ve kortizol salınımı pulsatil olup karakteristik bir diürnal ritm izler. Normal bazal ko-
şullarda (sabah saat 6.00 ile 8.00 arası) ölçülen düşük kortizol düzeyine, uygunsuz normal veya
düşük ACTH düzeyinin eşlik etmesi, ACTH rezervinin azaldığını gösterir.
Sabah ölçülen serum kortizol düzeyi 18 μg/dl ve üzerinde ise hipotalamo-hipofiz aksın intakt ol-
duğu, 3 μg/dl altında bir kortizol düzeyi ise adrenal yetmezliğin kesin kanıtı olduğu olarak ifade
edilir. 3-18 μg/dl arasındaki kortizol değerlerinde dinamik testlerin yapılması önerilir. ACTH
rezervini değerlendirmek için kullanılan dinamik testler aşağıda özetlenmiştir.

1. İnsulin tolerans testi (İTT):
İTT hipotalamo-hipofiz-adrenal aksın ve GH rezervinin değerlendirilmesinde “altın standart”
olarak kabul gören bir testtir. İTT’de 0.1-0.15 U/kg i.v. bolus regüler insulin verilerek hipoglisemi
oluşturulur. Hipoglisemi semptomları ile birlikte glukoz düzeyi 40 mg/dl’nin altına düştüğünde
belirli aralarla glukoz, kortizol ve gerekirse GH için kan örnekleri alınır. Hipotalamo-hipofizer
aksın normal olduğunu söyleyebilmek için hipoglisemi sonrasındaki pik kortizol değeri 18 veya
20 μg/dl ve üzerinde olmalıdır. Ancak İTT hekim gözetiminde yapılmalıdır ve kardiovasküler
hastalığı olan ve epilepsisi olanlarda yapılmamalıdır.
2. ACTH stimülasyon testi:
Standart ACTH stimülasyon testi: 250 μg ACTH (cosyntropin) i.v. olarak verilir ve serum
kortizol düzeyi 0., 30. ve 60. dakikalarda alınan kan örneklerinde ölçülür. 18 μg/dl ve üzerinde
ölçülen kortizol değerleri ACTH rezervinin iyi olduğunu gösterir. Kortizol cevabı yeterli demek
için pik kortizol değerinin 20 μg/dl ve üzeri olarak da kabul edenler vardır.
ACTH stimulasyon testi adrenal bezin fonksiyonel durumunu direk, hipotalamo-hipofizer aksı
ise indirekt olarak değerlendirir. Yeni ACTH yetmezliği gelişmiş vakalarda (ACTH eksikliğinin
ilk 4 haftası) adrenal bezlerde henüz atrofi gelişmediği için dışardan verilen ACTH’ya kortizol
cevabı yeterli olabilir ve bu vakalar atlanabilir.
Düşük doz (1 μg) ACTH stimülasyon testi: Verilen 250 μg ACTH suprafizyolojik bir doz
olduğu için subklinik pitüiter ve adrenal yetmezlik vakaları için düşük doz (1 μg) ACTH stimü-
lasyon testi gündeme gelmiştir. Düşük doz ACTH stimülasyon testi hipotalamo-hipofiz-adrenal
aksın değerlendirmesinde daha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Hazır 1 μg ACTH preparatı olma-
dığı için 250 μg ACTH dilüe edilerek hazırlanması gereklidir. Hazırlanan solüsyon buzdolabında
1 ay kadar saklanabilir. Standart ACTH testi gibi iv olarak verilip serum kortizol düzeyi 0., 30. ve
60. dakikalarda alınan kan örneklerinde ölçülür. Pik kortizol değeri 18 μg/dl ve üzerini normal
cevap gibi kabul edenler varsa da testin özgüllüğünü (spesifitesini) artırmak için tanısal pik değe-
rin 12.5 μg/dl olması gerektiğini gösteren çalışma ülkemizden yayınlanmıştır (8).
3. Glukagon Stimülasyon testi (GST):
GH eksikliği tanısında kullanılan GHRH’nın dünyanın birçok ülkesinde üretilmemesi nede-
niyle son yıllarda bu teste ilgi artmıştır. ACTH ve GH eksikliklerinin, İTT’de olduğu gibi bir-
likte değerlendirilebilmesi GST’nin avantajıdır. Bu nedenle İTT’nin yapılamadığı durumlarda
ACTH ve GH eksikliğinin tanısında GST güvenle kullanılabilmektedir. Glukagon subkutan
veya intramusküler yoldan uygulandığında ACTH salgısını uyararak HPA aksın değerlendiril-
mesini sağlamaktadır fakat ACTH stimülasyon ve İTT’ye göre zayıf (özgüllüğü daha düşük) bir
testtir. Ancak uygun tanısal cut-off değerler kullanılarak (ideali her merkezin kendi laboratuvar
ve popülasyonuna uygun cut-off belirlemesi) testin tanısal gücü artırılabilir.
Bir gecelik açlığı takiben 1 mg glukagon sk veya im yapılıp, uygulama öncesi ve enjeksiyondan
sonraki 90-120-180-210-240. dakikalarda kan alınır. En sık yan etki bulantıdır ve daha az sık-
lıkta kusma ve karın krampları yapabilir ancak genel olarak tolerabilitesi iyidir ve önemli bir
kontrendikasyonu yoktur.

Literatürde pik kortizolün 18 μg/dl ve üzerini normal cevap olarak kabul edenler vardır ancak bu
cut-off değerde testin özgüllüğü oldukça düşüktür. Ülkemizden sağlıklı gönüllülerde yapılan bir
çalışmada GST’nin tanısal cut-off değerini 9.1 μg/dl ve üzeri olarak alırsak testin tanısal gücünün
belirgin bir şekilde arttığı gösterilmiştir (8).
4. Metirapon testi:
Metirapon 11-deoksikortizolü kortizole çeviren 11-β hidroksilaz enzimini inhibe eder. Normal
kişilerde bu enzimin inhibisyonu ile kortizol düzeyi azalır, 11-deoksikortizol düzeyi ise 7 μg/dl ve
üzerinde bir artış gösterir. Düşük kortizol düzeyi ACTH sekresyonunu artırır. Artmış 11-deoksi-
kortizol glukokortikoid aktivitesi olmadığından ACTH’yı baskılayamaz. ACTH rezervi olmadığı
durumlarda ise 11-deoksikortizol düzeyinde yeterli artış olmaz. Metirapon testinde yeterli enzim
inhibisyonu olduğunu söyleyebilmek için test sonunda kortizol düzeyi 5 μg/dl’nin altında olma-
lıdır. Metirapon ülkemizde yoktur.
GH eksikliği
Erişkinde GH eksikliğinin tanısı ilgili bölümde detaylı olarak anlatılacaktır ve kullanılan testler
bu bölümde başlıklar halinde belirtilecektir. GH eksikliği tanısı için hipotalamo-hipofizer has-
talığı ve bir veya daha fazla hipofiz hormon eksikliği olan erişkinlerde bir GH stimülasyon testi
gerekirken, izole GH eksikliği düşünülenlerde tanı için iki testin gerekli olduğu kabul edilmek-
tedir. GH noksanlığının tanısında kullanılan testler aşağıda sıralanmıştır:
1. İTT
2. Kombine GHRH + arginin testi
3. Glukagon stimülasyon testi
4. Kombine GHRH + GHRP-6 testi
5. Arginin stimülasyon testi
Erişkinde GH eksikliğinin tanısında IGF-1 düzeyinin ölçülmesi de tanısal olmamakla birlik-
te yardımcı olabilir. Ancak malnütrisyon, karaciğer hastalıkları, diabetes melitus, hipotiroidizm
gibi durumların düşük IGF-1 düzeyine neden olduğu unutulmamalıdır. GH eksikliği tanısında,
IGF-1 düzeyi genç erişkinlerde daha yararlıdır. Yaşın ilerlemesi ile IGF-1 düzeyinin GH eksikli-
ğinde azalmış olarak bulunması daha düşük olasılık olduğu ve 65 yaş üzerinde, ağır GH eksikliği
olanların sadece%17’sinde IGF-1 düzeyinin normal değerlerin altında olduğu gösterilmiştir.
Tedavi
Hipopituitarizmde tedavi 1) altta yatan nedene yönelik ve 2) hormonal eksikliğe yönelik olarak
iki başlık altında incelenebilir. Bu bölümde hormon eksikliklerinde yapılan replasman tedavisi
ana hatları ile özetlenecektir.
Hipopitüitarizmde hormon replasman tedavisi fizyolojik hormon salgısını taklit edecek ve ho-
meostazı sağlayacak şekilde verilmelidir. Tedavide GH ve fertilite sağlanması için kullanılan go-
nadotropinler dışında hedef endokrin bez hormonları kullanılır. Her hipopitüitarizmli hasta,
hastalığı ve tedavisi konusunda bilgilendirilmeli ve eğitilmelidir. ACTH yetersizliği olan hasta-
lar, hastalıklarını tanıtan bilgiyi içeren kimlik, kolye veya künye taşımalıdır. Stres durumlarında

Hi̇pofi̇z Hastaliklari Tanı Tedavi Kılavuzu

Hi̇pofi̇z Hastaliklari Tanı Tedavi Kılavuzu

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Similar to Hi̇pofi̇z Hastaliklari Tanı Tedavi Kılavuzu

Similar to Hi̇pofi̇z Hastaliklari Tanı Tedavi Kılavuzu (20)

More from www.tipfakultesi. org

More from www.tipfakultesi. org (20)

Hi̇pofi̇z Hastaliklari Tanı Tedavi Kılavuzu