3. Evoluzione storica del trattamento antipsicotico
‘30 ‘40 ‘50 ‘60 ‘70 ‘80 ‘90 ‘00 ‘10
Insulina
Clorpromazina
Reserpina
Lobotomia
Frontale
ECT
Antonio Egas Moniz
Premio Nobel per la
medicina,1949
5. Anestetico Chirurgia
1947 Paraire e Sigwald
1950 Henri Laborit
1914-1995
Laboratori Rhone-Poulenc
(neurochirurgo, biologo,
filosofo, etologo)
prometazina
6. Tutto iniziò in una fredda serata….
…d’inverno a Parigi,
l’11 dicembre 1950.
Nei Laboratoires Rhone-
Poulenc, una azienda
farmaceutica francese, il
ricercatore Paul
Charpentier lavorava da
molto tempo alla ricerca di
molecole anti-istaminiche
da utilizzare nell’anestesia
e per alleviare il dolore
causato dagli interventi
chirurgici.
Partendo da una molecola
antistaminica chiamata
prometazina, “inventata” poco
tempo prima da Paraire e
Sigwald, Paul stava cercando di
“costruire” molecole simili.
7. La nonna delle molecole
Era dagli anni ‘30 che i ricercatori
della Rhone-Poulenc cercavano
molecole con azione anti-istaminica,
che possedessero una azione
sedativa utile negli interventi
chirurgici
Finché un giorno nel 1947 Paraire e
Sigwald sintetizzarono una
sostanza chiamata prometazina, un
derivato delle fenotiazine, che
possedeva un potente effetto
sedativo e una azione
antiistaminica.
La Prometazina
Struttura chimica
base fenotiazine
8. La prometazina in anestesia
Un anno dopo il chirurgo
francese Pierre Huguenard,
considerato uno dei padri
della anestesia moderna,
usò la prometazina
insieme alla Meperidina
(Demerol), un analgesico
oppioide, come parte di un
“cocktail litico” per indurre
rilassamento e indifferenza
nei pazienti sottoposti a
interventi chirurgici
9. La prometazina ebbe una figlia
Quella sera Paul Charpentier,
prima di ritornare a casa,
aveva appena finito di
sintetizzare, partendo dalla
prometazina un’ennesima
molecola ad azione anti-
istaminica denominata
RP4560: “aveva aggiunto un
atomo di cloro”.
Prima di chiudere il
laboratorio la lasciò sul tavolo
e andò via.
• Non sapeva ancora che
aveva creato qualcosa
che avrebbe modificato il
corso della storia in
psichiatria.
10. La zia della “neo”nata
La ricercatrice francese Simone
Courvoisier condusse nei
Laboratoires Rhone-Poulenc una
serie di esperimenti
comportamentali e trovò che la
RP4560 provocava indifferenza
agli stimoli negativi nei topi di
laboratorio.
Tra l’aprile e l’agosto 1951 la nuova
molecola era pronta per essere
distribuita
Simone Courvoisier
11. Ma torniamo ad alcuni anni prima …
…nel 1948, quando il neurochirurgo della
Marina Militare francese Henri Laborit
lavorava presso il Maritime Hospital di
Bizerte, in Tunisia.
Una delle sue principali preoccupazioni
era quella di alleviare dal dolore i soldati
che doveva operare.
Hanoi, 21 novembre 1914
Parigi, 18 maggio 1995
Henri pensava che l’istamina fosse responsabile delle
morti improvvise verificatesi durante l’anestesia
poiché riteneva che, rilasciata durante gli interventi
chirurgici, determinasse una iper-permeabilità dei
capillari con conseguente vasocostrizione e, infine,
shock.
12. La “sedazione senza narcosi”
Il 35enne Henri incominciò a provare
diversi farmaci anti-istamici, con i suoi
colleghi Huguenard e Alluaume, in
aggiunta agli anestetici chirurgici in una
sorta di “cocktail anestetico”,
responsabile di una “ibernazione
artificiale”.
L’anti-istaminico più utilizzato, insieme
ai morfinici, era la prometazina che
produceva analgesia (assenza di dolore) e
sonnolenza
I pazienti diventavano calmi, rilassati,
assonnati.
13. Laborit e la prometazina
Con questa esperienza in campo chirurgico Henri
fu trasferito all’ospedale militare Val-de-Grăce di
Parigi
Continuò ad utilizzare nei sui pazienti la
prometazina, per l’azione sedativa.
Ne era talmente soddisfatto da chiedere alla
Rhone-Poulenc di fornirgli un altro farmaco
antistaminico che avesse affinità con il precedente.
Ospedale militare
Val-de-Grâce, Parigi,
14. Henri incontra la “neo” molecola
Nel giugno del 1951 ad Henri gli fu recapitata la nuova
molecola. Era proprio il 4560 RP sintetizzato da
Charpentier che aveva intanto chiamato clorpromazina
La casa farmaceutica, tuttavia, non era molto soddisfatta
della sua azione anti-istaminica perché provocava negli
animali di laboratorio un “fastidioso” effetto indesiderato:
la sedazione eccessiva.
clorpromazina
15. La beata quiete
Laborit provò questo composto e ne fu
entusiasta: provocava una sorta di “quiete
beata”, il farmaco produceva un certo
“disinteresse” (désintéressement) per
l’ambiente circostante.
Trascinato dall’entusiasmo per la
molecola la somministrò in endovena ad
una sua amica psichiatra nel vicino
Ospedale Mentale Villejuf.
La collega non fece in tempo ad alzarsi
per recarsi in bagno che svenne.
Il Direttore del servizio psichiatrico vietò
a Henri di continuare le sue “prove”.
16. La persuazione
Henri era testardo e convinto sostenitore delle potenzialità
di questa nuova molecola. Fu abile a persuadere alcuni
psichiatri, come Hamon, Paraire e Velluz del servizio di
neuropsichiatria dell’Ospedale di Val de Grâce, a provare la
clorpromazina in uno dei loro pazienti.
E cosi fecero… con buon successo
La notizia della
sperimentazione di un
nuovo potente farmaco
psichiatrico incominciò a
diffondersi a Parigi
17. La scoperta clinica
La “parola” clorpromazina giunse,
così, alle orecchie di due
personaggi influenti nel campo
della psichiatria parigina, Jean
Delay e Pierre Deniker che
prestavano servizio all’Ospedale
psichiatrico Sainte-Anne
Cominciarono a somministrare la
nuova molecola ai loro pazienti.
Era il marzo del 1952
18. Il Largactil
Con dosi sempre più crescenti cominciarono a notare
netti miglioramenti in una sorprendente “larga”
varietà di pazienti (agitati, ansiosi, maniaci iperattivi,
schizofrenici).
Alla clorpromazina per questo motivo fu imposto il
nome commerciale di LARGACTIL.
Con il trascorrere del tempo si iniziarono a osservare
non solo gli effetti sedativi della molecola ma anche
gli effetti antipsicotici.
Henry Ey, Anna Freud, Jean Delay
al First World Congress of Psychiatry, Parigi 1950
19. E fu un successo
Delay e Deniker effettuarono una
serie di relazioni a congressi,
convegni, tessendo le lodi di questa
“loro” scoperta, omettendo
qualsiasi riferimento a Laborit.
Nel 1953 Heiz Lehmann introdusse
la clorpromazina nel Nord
America.
20. La nuova rivoluzione parigina
“Nel mese di maggio del 1953 nei reparti degli ospedali
psichiatrici parigini vi era una atmosfera del tutto
nuova: camicie di forza, impacchi psicoidraulici e
rumore appartenevano ormai al passato! Gli psichiatri
parigini, che alcuni secoli prima avevano liberato i
pazienti dalle catene, divennero ancora una volta i
pionieri del processo di liberazione dei pazienti, questa
volta dai tormenti interiori, e grazie ad un farmaco: la
clorpromazina. Ciò determinò una rivoluzione
farmacologica nel campo della psichiatria”
Da Cronache parigine dell’epoca
21. 1951 Jean Delay e Pierre Deniker
1954 Lehman & Hanrehan
Butirrofenoni
(Aloperidolo)
Clozapina
Lehmann,H. E. & Hanrahan,G. E. (1954)
New Inhibiting Agent for Psychomotor Excitement and
Manic States . Arch Neurol Psychiatry. 1954;71(2):227-
237.
Jean Delay in un simposio tenutosi a Parigi nell’ottobre del 1955
propose il termine neuroleptique (neurolettico), dal greco
néuron (nervo, relativo al sistema nervoso) e lépsis, dal
tema di lambánein (arrestare)
22. I riconoscimenti
Nel 1957 l’importanza della Clorpromazina fu riconosciuta
dalla comunità scientifica con la attribuzione del
prestigioso premio Albert Lasker Award of the American
Public Health alle tre figure chiavi nella scoperta clinica del
farmaco:
ad Henri Laborit, per aver usato per primo la CPZ come agente
farmaceutico e aver capito il suo ruolo in psichiatria
a Pierre Deniker, per il suo principale ruolo nella introduzione
della CPZ in psichiatria e per aver dimostrato la sua influenza
nel decorso clinico delle psicosi
a Heinz Lehmann, per aver portato l’importanza pratica della
CPZ alla attenzione della comunità medica
23. … e così nacque la psicofarmacologia
Simultaneamente allo sviluppo della CPZ ci
fu un incremento nella conoscenza della
natura delle trasmissioni sinaptiche e il loro
fondamentale ruolo nella genesi delle
malattie psichiche
Alla fine degli anni ’50 furono identificati
sei neurotrasmettitori:
acetilcolina,
dopamina,
acido γ-aminobutirrico,
noradrenalina,
serotonina,
sostanza P.
24. Entrano in scena le amine biogene
Bernard Stieve Brodie (1955) scoprì che una sostanza
psicoterapeutica, quale la reserpina, riduceva i livelli
cerebrali della serotonina.
John Gaddum (1956) dimostrò che la reserpina riduceva
anche i livelli di noradrenalina e dopamina.
Per comprendere il ruolo rivoluzionario di queste scoperte
si riteneva ancora nel 1960 che alla base del
funzionamento cerebrale vi fosse soprattutto la
trasmissione di impulsi elettrici, mentre l’importanza delle
amine era del tutto ignorata
25. Il nuovo presidente Francis Boyer, di una nuova casa
farmaceutica la Smith Kline & French, comprò il
brevetto della clorpromazina e lo lanciò sul mercato
americano con il nome di Thorazine
La prima indicazione per la quale fu approvato dalla
FDA fu, curiosamente, il trattamento del vomito
E divenne uno straordinario successo
Lo scenario si spostò negli USA
26. E dopo la clorpromazina ne vennero tanti altri…
‘30 ‘40 ‘50 ‘60 ‘70 ‘80 ‘90 ‘00 ‘10
Insulina
Clorpromazina
Reserpina
Aloperidolo
Flufenazina
Tioridazina
Perfenazina
Ziprasidone
Aripiprazolo
Clozapina
Risperidone
Olanzapina
Quetiapina
Antipsicotici Tipici
Neurolettici
Lobotomia
Frontale
ECT
Antipsicotici Atipici
27. Uhm… ma come funzionano?
Mentre si diffondeva in tutto il
mondo il successo dei primi
antipsicotici, numerosi ricercatori
cercavano di scoprire come
funzionavano questi farmaci.
Si iniziava a capire che
probabilmente questa strada poteva
portare alla scoperta dei meccanismi
fisiopatologici dei disturbi psichici
(psicosi, schizofrenia…) che
miglioravano con questi farmaci.
Il ruolo della
dopamina
29. Ma insieme alla
dimostrazione
dell’efficacia
incominciavano a
comparire alcuni
importanti effetti
indesiderati
30. Effetti extrapiramidali precoci
(compaiono nelle prime settimane di trattamento)
b) Reazioni distoniche acute.a) Sindrome parkinson-simile
c) Acatisia
Effetti extrapiramidali tardivi (compaiono dopo
almeno 3 mesi di trattamento)
Discinesia tardiva
Rabbit syndrome"
31. Il successivo passo decisivo nel
trattamento della schizofrenia e
nell’individuazione del bersaglio
terapeutico si ha all’inizio degli anni ’70
con l’introduzione della clozapina.
34. Sindrome del QT lungo e Torsione di Punta
Nella S. del QT lungo riscontriamo un QT abnormente
prolungato (QTc > 0.44”).
Ciò può associarsi a un tipo di TV caratterizzata da QRS che
variano continuamente e ritmicamente asse elettrico.
Ma anche altri problemi come
quelli cardiologici
35. La nostra storia per ora finisce qui…
…ma continuerà, ben
presto con altri
farmaci, autori,
scoperte e scopritori….
36. Note bibliografiche
Snyder SH, “Farmaci, droghe e cervello”. Zanichelli Editore,1993
Maxwell RA, Eckhardt SB. “Drug discovery: a casebook and analysis”.
The Humana Press Linc., 1990
Walter Sneader. “Drug discovery: a history”. John Wiley & Sons, 2005
Healy D. "Explorations in a new world". The creation of
psychopharmacology. Harvard University Press. p. 77, 2005