La scoperta degli antidepressivi

1. Gli antidepressivi
È un’altra storia abbia inizio!

2. C’era una volta
(un’altra)….
…ma questa volta, in una
antica e famosa città
svizzera, Basilea, un’azienda
farmaceutica la Geigy Co.,
fondata nel 1758 da Johann
Rudolf Geigy- Gemuseus.
Non partiremo da tanto
lontano ma dalla fine degli
anni ’50, allorquando…

3. Gli echi del successo
 Erano giunti a Basilea da Parigi gli echi del
successo della molecola “sedativa”:
la clorpromazina
 La Geigy Co. stava diventando, in
quell’epoca, una delle più importanti
industrie farmaceutiche d’Europa e cercava
di ampliare i propri campi di interesse
 Non poteva lasciarsi sfuggire un’importante
innovazione nel trattamento delle psicosi
 La clorpromazina rappresentava una
molecola molto allettante!
La Clorpromazina,
utilizzata con successo
dal francese Laborit
nella schizofrenia
Henry Laborit
Hanoi, 21 novembre 1914
Parigi, 18 maggio 1995

4. La Geigy produceva nuovi composti
 I ricercatori nei
laboratori Geigy di
Basilea sulla base della
struttura molecolare
della clorpromazina
incominciarono a
sintetizzare nuovi
derivati della molecola
francese
L’industria Geigy di Basilea
all’inizio del Novecento

5. Gli psichiatri di Münsterlingen
 Nel 1950 i ricercatori della Geigy chiesero ai medici
dell’ospedale psichiatrico di Münsterlingen, in Svizzera,
di valutare se le molecole da loro prodotte potessero avere
un effetto sedativo come la clorpromazina.
 I risultati ottenuti furono negativi, ma i medici
suggerirono alla Geigy che qualche molecola poteva
essere utilizzata come antipsicotico, suggerimento che la
casa farmaceutica ignorò.

6. E venne Roland Kuhn…
 Allora trentottenne, era un uomo alto di
statura, colto, elegante, con una vasta
esperienza in biochimica, ma anche nelle
scienze umanistiche
 Allievo di Ludwig Binswanger, era un
apprezzato e stimato psichiatra e
psicoanalista; era particolarmente interessato
alla depressione e aveva pubblicato diversi
lavori e osservazioni sulla questo disturbo
 Lavorava presso l’Ospedale psichiatrico di
Münsterlingen quando incominciò a provare
la clorpromazina
Roland Kuhn
(1912-2005)

7. Un insuccesso…
 Tra i medici contattati dalla Geigy per la
valutazione delle nuove molecole, uno
dei principali responsabili della
sperimentazione fu lo stesso Roland
Kuhn.
 Nel giro di 3 anni furono osservati più di
500 pazienti.
 Ma nessuna delle molecole utilizzate
era efficace come la clorpromazina nel
migliorare i sintomi della schizofrenia
 Probabilmente il budget limitato
dell’ospedale non permise ai medici di
poter ordinare e, quindi, utilizzare la
quantità necessaria per un uso
routinario.
…forse…
Clinica Psichiatrica del
cantone Thurgau
Canton a
Münsterlingen,

8. In silenzio entrò la G22355
 Ma come al solito la casualità e la geniale argutezza erano
ancora in agguato.
 Dai laboratori della Geigy era uscita una molecola
denominata G22150, una analoga della prometazina, simile
alla clorpromazina. Successivamente fu modificata nella
G22355
G22355

9. Turbini di energia
 Kuhn somministrò il farmaco G22355 a
300 schizofrenici ma non osservò
nessun miglioramento.
 Molti addirittura peggiorarono e da
pazienti tranquilli si trasformarono in
“turbini di energia”.
 Quando un paziente scappò
dall’ospedale e in camicia da notte
andò in città in bicicletta, cantando a
“squarcia gola”, l’azienda decise di
interrompere lo studio.

10. L’idea!  Kuhn invece di soprassedere
incominciò a provare il
farmaco su altre categorie
diagnostiche.
 Incoraggiato da alcune
osservazioni di suoi colleghi
come Schmidlin e Broadhurst,
era rimasto colpito dalla
elevazione dell’umore
comparsa in alcuni pazienti e,
così, incominciò a provarlo nei
pazienti depressi gravi.

11. I risultati furono sorprendenti
 La risposta fu
“assolutamente incredibile
ed eccitante”, ed elettrizzò
non soltanto il personale
dell’ospedale ma anche i
ricercatori della Geigy.
 La rapidità con cui guarirono
alcuni dei primi quaranta
depressi trattati con la
G22355 fu sorprendente

12. Partecipare alla vita
 “I pazienti generalmente erano più vivaci: il tono della
loro voce dapprima flebile e deprimente diveniva più
forte. I pazienti apparivano più espansivi, non si
lamentavano più ad alta voce e avevano smesso di
urlare”
 Roland raccontava di ”pazienti che saltavano fuori dal
letto alla mattina pronti a socializzare con gli altri
pazienti, a divertirsi, a partecipare alla vita che si
svolgeva all’interno dell’ospedale… ad interessarsi a
quanto accadeva alla loro famiglia”
 Gli stessi pazienti parlavano di “cura miracolosa”
Roland Kuhn

13. La “numerosa” platea
 Kuhn annunciò la scoperta del
farmaco in occasione del II
Congresso Internazionale di
Psichiatria, tenutosi a Zurigo
nel settembre del 1957
 La platea era composta da 12
persone; all’epoca l’interesse
terapeutico era esclusivamente
psicoanalitico e
psicoterapeutico

14. E così nacque la Imipramina
Roland Kuhn pubblicò i primi
risultati nell’American Journal of
Psychiatry:
Kuhn R. The Treatment of Depressive States
With G22355 (imipramine HCl), Am J
Psychiat 115 (5): 459, 1958
“…dopo aver trattato i primi tre casi
sapevamo già che la sostanza
G22355, che sarebbe stata chiamata
imipramina, aveva una attività
antidepressiva”
A questo punto la Geigy si mosse e
nella primavera del 1958 la nuova
molecola antidepressiva era già in
commercio.

15. Ma non era casualità
 Kuhn non giungeva a verdetti
conclusivi fin quanto le molecole non
venivano provate in tutti i pazienti.
 “L’accuratezza non era la sola ragione
per fare ciò – c’era anche la nostra
convinzione che poteva essere
possibile trovare un farmaco per la
depressione”
R. Kuhn
 “Kuhn aveva una mente preparata ad
accettare risultati insoliti” (Sulser &
Mishra, 1983)

16. La conquista dei triciclici
 La sintesi di nuovi antidepressivi triciclici
seguì la scoperta della azione antidepressiva
della imipramina.
 Il 7 aprile 1961 l’amitriptilina fu approvata
come antidepressivo dalla Food and Drugs
Administration negli USA con il nome
commerciale di Elavil.
 La Nortriptilina fu la molecola successiva,
seguita dalla desipramina e dalla
trimipramina, e da tante altre….
 Tutte avevano un “aspetto” triciclico.

17. Struttura chimica triciclici

18. Antidepressivi Triciclici entrati
in Commercio in Italia dal 1958
Amineptina Maneon, Survector
Amitriptilina
+ Clordiazepossido
+ Perfenazina
Adepril, Laroxyl,
Triptizol
Diapatol, Linbitryl,
Sedans
Mutabon
Butriptilina Evadene
Clorimipramina Anafranil
Desipramina Nortimil
Dibenzepina Noveril
Dotiepina Protiaden
Doxepina Sinequam
Imipramina
+ Vit. B6
Surplix; Tofranil
Adepressina
Lofepramina Timelit
Melitracene
+ Flupentixolo
Melixeran
Deanxit
Nortiptilina
+ Flufenazina
Noritren, Vividyl
Dominans
Protriptilina Concordin
Trimipramina Surmontil

19. SSRI
(Inibitori Selettivi del
reuptake della
serotonina)
Fluoxetina 20-60 mg/die
Fluvoxamina 50-300 mg/die
Citalopram 20-60 mg/die
Escitalopram 5-20 mg/die
Paroxetina 20-60 mg/die
Sertralina 50-200 mg/die
Fluoxeren, Prozac
Dumirox, Fevarin, Maveral
Elopram, Seropram
Cipralex, Entact
Sereupin, Seroxat, Eutimil
Serad, Tatig, Zoloft
SNRI
Venlafaxina 75-225 mg/die
Duloxetina 60-120 mg/die
Efexor
Cymbalta, Xeristar
IMAO
Tranilcipromina 10-30 mg/die
Moclobemide 300-600 mg/die
Parmodalin
Aurorix
Na.S.S.A. (attività
specifica NA e 5-HT)
Mirtazapina 15-45 mg/die Remeron
N.A.R.I Reboxetina 2-12 mg/die Edronax
A questi seguirono altre classi
di antidepressivi

20. La scoperta
del Prozac
Il mondo nuovo e
la fine del periodo
romantico

21. Il ruolo della serotonina
nella depressione
 All’inizio degli anni ’70, iniziavano ad
emergere evidenze sperimentali del
ruolo della serotonina nelle
depressione.
 I ricercatori si misero al lavoro per
sviluppare molecole chimiche che
inibivano il riassorbimento della
serotonina.
 Questi studi portarono alla scoperta
dei primi Inibitori Selettivi del
Reuptake della Serotonina (SSRI),
responsabile dell’azione antidepressiva

22. Gli inventori del Prozac
 Al team degli inventori
del Prozac, guidato da
Ray Fuller e coadiuvato
da David Wong e Bryan
Molloy, è stato assegnato
il premio Pharmaceutical
Discoverer's Award per la
scoperta della fluoxetina
o Prozac
Il team di ricercatori che svilupparono e
introdussero la fuoxetina a lavoro nel
loro laboratorio a in Indianapolis (USA)
David T. Wong (1936-) (a sinistra)
Bryan B. Molloy (1939-2004) (a destra)
Ray W. Fuller (1935-1996) (al centro)

23. Sempre gli anti-istaminici
 Partendo dalla 3-fenossi-3-
fenilpropilamina, un composto
strutturalmente simile alla difenidramina
(un anti-istaminico e anestetico locale)
Bryan Molloy presso i laboratori della Eli
Lilly Company nel 1970, sintetizzò una
dozzina di suoi derivati.
Bryan B. Molloy
30 marzo 1939
8 maggio 2004
Diphenhydramine

24. I primi inibitori del reuptake della serotonina
 Testando gli effetti fisiologici di questi composti nei
topi fu trovata la nisoxetine, un inibitore selettivo della
ricaptazione della norepinefrina, che è ancora usato
negli esperimenti biochimici.
 In seguito, sperando di trovare un derivato che inibisse
soltanto il reuptake della serotonina, un altro
scienziato della Eli Lilly, David Wong, propose di
“rivedere” tutti i farmaci che agivano sul reuptake in
vitro della serotonina, noradrenalina e dopamina.
La nascita di una molecola: la Nisoxetine

25. La nascita della fluoxetina
 Questa “rivalutazione”, nel
maggio del 1972, portò alla
scoperta che il composto 110140
era il più potente e selettivo
inibitore del reuptake della
serotonina.
 Un anno dopo fu dato alla
molecola il nome chimico ufficiale
di fluoxetina e la Eli Lilly &
Company il nome Prozac.
 Wong avrebbe pubblicato il primo
articolo sulla fluoxetina nel 1974
Struttura chimica
della fluoxetina

26. …correva l’anno 1987
 Dopo diverse polemiche sulla
rivendicazione della priorità del
primo SSRI, terminato a favore
della zimelidine sviluppata da
Arvid Carlsson,
la fluoxetina fece la sua prima
apparizione mondiale nel
mercato belga nel 1986 e il suo
uso fu approvato dalla FDA nel
dicembre 1987.

27. Il successo mondiale
 La fluoxetina è stata la quarta molecola degli SSRI ad
essere commercializzata dopo la zimelidina, la
indalpina e la fluvoxamina. Tuttavia, i primi due
composti sono stati ritirati dal commercio a causa dei
loro effetti collaterali e una imponente campagna
pubblicitaria della Eli Lilly ha fatto considerare
nell’opinione pubblica il Prozac come una grande
conquista scientifica
 Il brevetto della Eli Lilly sul Prozac è scaduto
nell’agosto 2001 con la conseguente invasione nel
mercato mondiale di numerosi prodotti generici.

28. …e nacque una nuova classe di
farmaci
SSRI
(Inibitori
Selettivi del
reuptake della
serotonina)
Fluoxetina 20-60 mg/die
Fluvoxamina 50-300 mg/die
Citalopram 20-60 mg/die
Escitalopram 5-20 mg/die
Paroxetina 20-60 mg/die
Sertralina 50-200 mg/die
Fluoxeren, Prozac
Dumirox, Fevarin, Maveral
Elopram, Seropram
Cipralex, Entact
Sereupin, Seroxat, Eutimil
Serad, Tatig, Zoloft

29. Il successo straordinadio
Malgrado la disponibilità di nuove molecole, rimane
estremamente popolare. Più di 20.2 milioni di
prescrizioni di fluoxetina sono state effettuate negli
USA nel 2007
Gli SSRI hanno raggiunto più della metà di tutte
prescrizioni antidepressive nel 2006
L’uso negli adulti degli antidepressivi si è triplicato
dal 1988-1994 al 1999-2004.

30. Struttura chimica SSRI

31. Ma come
agiscono gli
SSRIs?

32. Gli SSRIs
 Bloccano il
riassorbimento della
serotonina a livello
dello spazio
sinaptico
rendendola, così,
più disponibile per
il legame ai recettori
post-sinaptici
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors
Inibitori selettivi del
reuptake della serotonina

33. Gli SSRIs
 Gli SSRI sono farmaci più sicuri e meglio tollerati degli
antidepressivi triciclici e si sono dimostrati essere
efficaci in diversi disturbi d’ansia e nei disturbi
somatici
 Inoltre non provocano dipendenza, sindrome da
sospensione, assuefazione, interazione con alcol come
le benzodiazepine.
Cosa fanno?
Inibitori selettivi del
reuptake della serotonina

34. Gli SNRI
Inibitori del
reuptake della
noradrenalina e
della serotonina

35. Poco dopo compaiono gli NSRIs
 Appartengono ad una nuova classe di antidepressivi:
gli Inibitori del reuptake della noradrenalina e della
serotonina (NSRI)
 Gli NSRI sono farmaci con duplice azione che recenti
studi hanno dimostrato avere una spiccata azione sia
sulla sintomatologia dolorosa, oltre che a quella
antidepressiva ed ansiolitica:
• Venlafaxina (Efexor, Faxine)
• Duloxetina (Cymbalta, Xeristar)

36. Venlafaxina
Efexor, Efexor RP,
Faxine RP, Zarelis
Blocca la pompa della
ricaptazione della
serotonina, della
noradrenalina
 È stata introdotta in
commercio nel 1993
 È diventata ben presto uno
degli antidepressivi più
utilizzati laddove gli SSRI
non si sono dimostrati essere
efficaci

37. Duloxetina
Cymbalta; Xeristar Nell’agosto 2004 la FDA ha
approvato la duloxetina nel
trattamento della
depressione, nel dolore
neuropautica e nella
neuropatia diabetica.
 Successivamente sono stati
sviluppati numerosi studi
che hanno confermato
l’efficacia di questa
sostanza nei disturbi
somatoformi.

38. Gli NDRI
Inibitori del
Reuptake della
Noradrenalina e
della Dopamina
Una piccola rivoluzione nel trattamento della depressione

39. Ruolo della trasmissione dopaminergica e
noradrenergica nella depressione maggiore
Il prototipo di questa
classe è il bupropione
Da poco tempo è in commercio in
Italia un nuovo composto
appartenente ad una nuova classe di
farmaci antidepressivi che si affianca
a quelli che normalmente utilizziamo
come gli SSRI e gli SNRI, i Triciclici,
gli inibitori delle MAO.
Questa nuova classe prende il nome
di NDRI ( Inibitori del Reuptake della
Noradrenalina e della Dopamina
(NDRI))

40. Come agisce?
 Blocca la ricaptazione della NA e della DA con il risultato di
aumentare il numero di molecole di NA e di DA nella fessura
sinaptica. Si tratta di un farmaco che non coinvolge, almeno
nel meccanismo d’azione la trasmissione serotoninergica.
 Si tratta quindi di una piccola rivoluzione nel trattamento
della depressione.
Una piccola rivoluzione nel trattamento della depressioneBUPROPIONE

41. L’ultima
nata
Agomelatina

42. Una nuova molecola
L’agomelatina
Valdoxan, Melitor*,
Thymanax *Non in Italia
 L'agomelatina è stata
sviluppata e
commercializzata in Italia
dalla casa farmaceutica
francese Servier.
 Ha una struttura molto simile
alla melatonina

43.  Ha una struttura simile alla
melatonina ma più stabile.
 È un agonista melatoninergico
(si lega ai recettori MT1 e MT2:
coinvolti della regolazione
fisiologica del ritmo circadiano)
e antagonista 5-HT2C.
 Non ha affinità sui recettori α, β
adrenergici, istaminergici,
colinergici, dopaminergici e
delle benzodiazepine
Agomelatina
Melatonina

44. Il futuro
Cosa ci aspetta?

45. Le “attuali” future molecole
 Agenti serotoninergici
 Tripli inibitori dell’assorbimento
 Antagonisti Neurokinina (antagonisti
NK1)
 Trattamenti basati sul glutammato.
 Trattamenti basati sui recettori
nicotinici
 Trattamenti basati sulla neurogenesi
 Terapie Antiglucocorticoidi
 ….e tanto altro ancora

46. E vissero tutti felici e contenti

47. Note bibliografiche
 Snyder SH, Farmaci, droghe e cervello. Zanichelli Editore,1993
 Robert A. Maxwell, Shohreh B. Eckhardt. Drug discovery: a casebook
and analysis Di. The Humana Press Linc., 1990
 David Healy. The antidepressant era. Harvard University Press, 1999
 Walter Sneade. Drug discovery: a history. John Wiley & Sons, 2005
 Wong DT, Perry KW, Bymaster FP. Case history: the discovery of
fluoxetine hydrochloride (Prozac). Nat Rev Drug Discov. 2005
Sep;4(9):764-74.
 López-Muñoz F, Alamo C. Monoaminergic Neurotransmission: The
History of the Discovery of Antidepressants from 1950s Until Today.
Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 1563-1586
 Stahl SM. Guida alla prescrizione. CSE, 2005