Dai barbiturici alle benzodiazepine

1. Gli ansiolitici
Dai barbiturici alla benzodiazepine

2. Il mondo prima delle
benzodiazepine

3. Il mondo prima delle
benzodiazepine
 Nella prima metà del secolo
scorso si iniziarono a curare
i disturbi d’ansia con i
barbiturici
 A dosi cliniche questi
potenti sedativi calmavano
i pazienti inducendo un
sonno profondo
 Si utilizzava il loro potente
effetto calmante e sedativo

4. Ascesa e crollo dei barbiturici
 In passato i barbiturici
venivano molto
utilizzati.
 I più famosi erano:
 Veronal, sedativo
 Pentothal, ipnotico.
 Poiché questi farmaci
causavano una notevole
dipendenza e tolleranza,
oltre alla costatazione
che erano molto
pericolosi in overdose, i
barbiturici furono presto
sostituiti da nuovi e più
sicuri composti

5. Il boom economico del Meprobamato
 Nel 1955, dopo un anno
dall’introduzione in
commercio, ebbe uno
straordinario successo
economico negli Stati
Uniti una nuova molecola,
il meprobamato, la cui
azione ansiolitica fu
scoperta dal ricercatore
cecoslovacco Berger.
 Il nome commerciale
Miltown, dal nome della
cittadina omonima,
divenne ben presto molto
popolare negli USA
 Dal 1957, il farmaco è
stato prescritto in oltre
36 milioni ricette nei soli
Stati Uniti, sono state
fabbricate un miliardo di
pillole e si stima che
siano state un terzo di
tutte quelle prescritte

6. Il rilassante del Sistema Nervoso Centrale
 Il dott. Berger, direttore
clinico dei Wallace
Laboratories (deceduto il
16 marzo 2008, all’età di
94 anni) lo descrisse
come un rilassante del
Sistema Nervoso
Centrale, laddove gli altri
tranquillanti lo
inibivono.
 Era considerato un
ottimo ansiolitico che
non determinava gli
effetti sedativi dei
barbiturici.
 Ma nuove ricerche e
sperimentazioni ne
minarono l’importanza
in quanto non era in
grado di dominare
selettivamente l’ansia

7. Il rilassante del Sistema Nervoso Centrale
 Era considerato un
ottimo ansiolitico che
non determinava gli
effetti sedativi dei
barbiturici.
 Ma nuove ricerche e
sperimentazioni ne
minarono l’importanza
in quanto non era in
grado di dominare
selettivamente l’ansia

8. E giunse l’ora delle benzodiazepine…

9. Le industrie fiutarono il grande bussines
 Le principali società
farmaceutiche non si
lasciarono sfuggire l’eco
dell’enorme successo
economico del meprobamato.
 Tra queste la Roche Drug
Company Nutley, nel New
Yersey, USA, si tuffò nella
ricerca di nuove molecole che
riproducessero i presunti
effetti ansiolitici del
meprobamato.

10. Si brancolava nel buio
 Dato che nessuno aveva
idea su come il
meprobamato agisse a
livello molecolare
nell’esercitare il suo
potente effetto ansiolitico, i
chimici della Roche
iniziarono a sintetizzare,
quasi a caso, numerose
sostanze chimiche, da
valutare nei topi e nelle
cavie di laboratorio

11. Ma un bel giorno da un paese
molto lontano….
…. giunse a Nutley, nel 1941
un giovane ma tenace
chimico, Leo Henryk
Sternbach, che sarebbe
diventato nel giro di
pochi anni uno dei più
famosi ricercatori del
mondo.

12. Il piccolo Leo
 Leo Henryk Sternbach, nacque il 7
maggio 1908 ad Abbazia (Opatija),
un piccolo borgo marinaro, situato
nell’attuale Crozia, allora
appartenente all’Impero Austro-
Ungarico, vicino al confine italiano.
 Era di origine ebrea, suo padre era
polacco e sua madre Ungherese.
 Da giovane raccoglieva polvere da
sparo dei proiettili inesplosi della
Prima Guerra Mondiale e i prodotti
chimici residui dalla farmacia di suo
padre per fare fuochi d’artificio.
Opatija, Croazia, casa
natale di Leo Sternbach

13. Gli studi e i primi lavori
 Dopo aver coseguito il diploma di
laurea in Chimica organica
all’Università di Krakov, iniziò a
lavorare presso la Hoffmann-La
Roche in Svizzera.
 La Roche lo aiutò ad emigrare
negli Stati Uniti nel 1941, quando
molti scienziati ebrei lasciarono
l’Europa durante la Seconda
Guerra Mondiale.
 Iniziò a lavorare, così, nei
laboratori della La Roche
Pharmaceuticals nel New Jersey,
USA.

14. Strane molecole
 Aveva portato con sé dalla
Svizzera alcune sostanze
chimiche, le chinazoline,
elaborate per cercare un effetto
sedativo.
 Ma i risultati sulle cavie erano
stati deludenti.
 Continuò a lavorarci sopra anche
in America, ma alla fine del 1955,
Leo non era riuscito ad
identificarvi alcun potenziale
terapeutico e non si preoccupò
neppure di sottoporre gli ultimi
composti alle prove su animali.

15. Ma una sera….
 …. mentre stanco e avvilito,
riordinava il suo laboratorio
Sternbach trovò un’ultima
chinozolina lasciata in angolo e
decise di buttarla.
 Ma per uno dei frequenti misteri che
accompagnano le scoperte
scientifiche decise di darla al suo
capo di farmacologia, Lowell
Randall che la sottopose a quelle
prove che sono utilizzate per
valutare l’efficacia dei farmaci.

16. Eureka!!!!
 Due mesi dopo, Lowell
Randall lo chiamò e gli
comunicò che il suo
composto era risultato il
più attivo tra le
quaranta chinozoline
dategli in precedenza.
 Era l’ansiolitico più
interessante che avesse
mai incontrato.

17. E fu così che partorì le benzodiazepine...
 Sternbach decise allora di
approfondire la ricerca su questo
composto.
 Scoprì che non era una
chinozolina, ma una molecola
che era stata trasformata
casualmente nelle fasi finali
dello sviluppo in un composto
appartenente ad una nuova
classe alla quale venne dato il
nome di benzodiazepine.
 Se Sternbach si fosse accorto di
quest’errore nella composizione
del composto avrebbe scartato
sicuramente la molecola.

18. Entrano così in scena le
Benzodiazepine
BDZ

19. Il Librium
 Mirando ad assicurarsi il
fiorente mercato, la Roche
sottopose
immediatamente la nuova
molecola alle
sperimentazioni cliniche in
animali e uomini.
 Nel 1959 mise in
commercio il nuovo
farmaco il
clordiazepossido, con il
nome di Librium.
 Sarebbe stato l’inizio di
una nuova epoca.

20. Il Valium
 Nel frattempo Sternbach
continuò a sintetizzare con i
suoi collaboratori nuovi
farmaci
 Nel 1959 fu sintetizzato il
diazepam che fu introdotto in
commercio con il nome latino
di Valium nel 1963
 Da allora sono state
sintetizzate e
commercializzate
innumerevoli benzodiazepine.

21. Mother’s Little Helper
 Il Valium è stato il
farmaco più prescritto al
mondo dal 1969 da 1982.
 Soprannominato
“Mother’s Little Helper”
dopo la canzone dei
Rolling Stones song,
 È tre volte più potente
del Librium

22. Perché Benzodiazepine?
 Il nome origina dalla
caratteristica struttura
chimica di base
composta da un anello
benzenico aromatico
(benzenico) e da un
anello diazepinico
costituito da sette atomi:
cinque di carbonio e due
di azoto con un radicale
fenilico in posizione 5

23. La Grande Prescrizione
 Le Benzodiazepine sono state
prescritte diffusamente dagli
anni ’60 agli anni ‘80 per i
disturbi d’ansia e le sue
somatizzazioni, dagli
psichiatri dai medici di
medicina generale, dagli
internisti e dai neurologi in
quanto costituivano
l’alternativa sicura ed efficace
ai barbiturici
BDZ
Ansiolitica
Miorilassante
Ipnoinducente
Anticonvulsivante
Hanno azione

24. Immagine e reputazione
 Malgrado la pessima immagine e la
pessima reputazione il farmaco
maggiormente prescritto per
problemi psichiatrici negli USA
non è un antidepressivo, un
antipsicotico atipico o uno
stabilizzatore del tono dell’umore
ma è la benzodiazepina
BDZ
alprazolam con 31 milioni di
prescrizioni nel 2001 (Stahl 2002)

25. Quali sono?BDZ
Emivitalunga
•CLOBAZAM (Frisium)
•CLORAZEPATO (Transene)
•CLORDESMETILDIAZEPAM
(EN)
•CLORDIAZEPOSSIDO
(Librium)
•DESMETILDIAZEPAM
(Madar)
•DIAZEPAM (Valium)
• FLURAZEPAM
(Dalmadorm)
•MEDAZEPAM (Nobrium)
•PINAZEPAM (Domar)
•PRAZEPAM (Prazene)
Emivitamedia •CLONAZEPAM (Rivotril)
•FLUNITRAZEPAM (Roipnol)
•NITRAZEPAM (Mogadon)
Emivitabreveobrevissima
•ALPRAZOLAM
(Frontal) (Xanax)
•BROMAZEPAM (Lexotan)
•CAMAZEPAM (Albego)
•CLOTIAZEPAM (Rizen)
•ESTAZOLAM (Esilgan)
•LORAZEPAM (Controls)
(Lorans) (Tavor)
•LORMETAZEPAM (Minias)
(Noctamid)
•OXAZEPAM (Serpax)
•TEMAZEPAM (Normison)
•TRIAZOLAM (Halcion)
(Songar)
Classificazione In Base Alle Proprietà Farmacocinetiche

26. Dannazione o
Riabilitazione?BDZ
• Rapida insorgenza effetto terapeutico
• Ben tollerate
• Minimi effetti collaterali
Pro
• Assuefazione
• Dipendenza
Contro
• a dosaggi terapeutici
• per periodi ristretti di tempo
Usare

27. Il nostro Leo nel frattempo iniziava
una straordinaria carriera
 Sternbach intraprese una spettacolare carriera nella
ricerca chimica con La Roche Pharmaceuticals in New
Jersey.
 Gli fu dato $1 per ogni paziente per questa miniera
d’oro farmaceutica e $ 10000 per anno per 10 anni.
 Divenne evidente questa modesta remunerazione,
quando nel 2004 il Wall Street Journal stabilì che le
scoperte di Sternbach di una ventina di farmaci aveva
portato alla Roche più di 10 miliardi di dollari in circa
40 anni.

28. Le sue straordinarie invenzioni
 I profitti delle sue invenzioni rappresentarono il 40%
degli interi incassi annuali della Roche; la maggior
parte delle sue invenzioni furono straordinarie, così
come le compresse per l’insonnia (Dalmane,
Mogadon), per l’epilessia (Klonopin), per combattere il
sanguinamento durante gli interventi chirurgici
(Arfonad).
 Nonostante ciò continuò con passione e in silenzio il
proprio lavoro, senza diventare ricco.

29.  “Ciò che è veramente importante è l’amore che ho per il
mio lavoro. Ho avuto successo poiché ho amato il mio
lavoro e al quale mi sono completamente dedicato,
come ciascun vero artista. Ed essendo un chimico, ho
trascorso la maggior parte della mia vita nella
speranza di poter fare una differenza”

30. L’inventore degli inventori
 La sua carriera nella ricerca chimica
fu contrassegnata da 241 brevetti, 122
pubblicazioni, sei libri e numerose
onorificenze.
 Il U.S. News & World Report lo
nominò uno dei 25 più influenti
americani del 20° secolo.
 Per l’industria farmaceutica fu
l’inventore degli inventori.
 Sternbach continuò a lavorare nel suo
laboratorio fino alla sua morte
avvenuta il 28 settembre 2005 all’età
di 97 anni, nella sua ultima dimora a
Chaple Hill in North Carolina.
Leo Sternbach e sua moglie Herta, posano nel loro
giardino a Upper Montclair, N.J., il 24 giugno 2003