Dal convegno "Novità diagnostico-terapeutiche in Allergologia e Immunologia Clinica" dell'11 Novembre 2017, Torino

1. Luca Marozio
SCDU Ginecologia e Ostetricia 1
Università degli Studi di Torino
Ospedale Sant’Anna
DIETA MATERNA
IN GRAVIDANZA
E PREVENZIONE DELL’ATOPIA
NEL NEONATO

2. PRESUPPOSTI IPOTETICI
ESISTONO FATTORI CHE DURANTE LA GRAVIDANZA
POSSONO CONDIZIONARE IL FUTURO RISCHIO ATOPICO
DEL BAMBINO
QUESTI FATTORI DEVONO AGIRE MODIFICANDO
LA FUNZIONE IMMUNITARIA GIA’ NEL FETO
POSSONO ESSERE EVITATI O SOMMINISTRATI

3. Un genotipo può dare origine a un range di fenotipi diversi
Il feto risponde ai segnali ambientali intrauterini
scegliendo una specifica traiettoria di sviluppo
che offre vantaggi evolutivi.
Attivazione o repressione di specifiche linee cellulari
Modificazioni di differenziazione e crescita tissutale
Modificazioni dell’espressione genica
Gluckman PD & Hanson MA, Pediatr Res, 56,311,2004
Selezione del fenotipo futuro:
“fetal imprinting/programming”
“DEVELOPMENTAL PLASTICITY”

4. Mortalità per cardiopatia
ischemica (1968-1978)
Mortalità neonatale (1921-
1925)

5. Ott 1944: 1400 cal
Nov 1944: <1000 cal
Dic 1944 – Apr 1945: 400-800 cal
Giu 1945: >2000 cal
Ott 1944 - Mag 1945

7. I PRIMI 1000 GIORNI
Sono il periodo di maggiore sensibilità
dell’individuo verso stimoli esterni
La maggior parte dei periodi critici
è durante la vita fetale

8. POSSIBILI RESPONSABILI
Alcune evidenze su:
Nutrizione e alimentazione materna
Composizione e alterazioni del microbiota materno
Farmaci e altre molecole esogene
Fattori ambientali
Stress
Quali fattori possono influenzare lo sviluppo del sistema immunitario fetale
e condizionarne la funzione futura in senso iperergico?

9. DIETA
FATTORI
CONFONDENTI

10. Un alto Mediterranean Diet Score riduce il rischio di wheeze persistente
(OR=0.22, 0.08-0.58), wheeze atopico (OR=0.30, 0.10-0.90) e altre atopie
(OR=0.55, 0.31-0.97) all’età di 6.5 anni
Il regime alimentare (‘Health conscious’, ‘Traditional’, ‘Processed’,
‘Vegetarian’ e ‘Confectionery’) non è correlato con lo sviluppo di asma e
patologie atopiche nel bambino)
Il consumo di olio d’oliva è associato con una minore incidenza di wheeze
(OR=0.57, 0.4–0.9) nel primo anno di vita
Shaheen et al. Thorax 64,411,2009
Chatzi et al. Thorax 63,507,2008. Chatzi & Kogevinas Pub Health Nutr 12,1629,2017
Castro-Rodriguez et al. Pediatr Pulmonol. 45,395,2010
DIETA E ATOPIE

11. Un alto consumo di margarina (OR=1.49, 1.08-2.04) e di oli vegetali
(OR=1.48, 1.14-1.91) aumenta il rischio di eczema nei primi due anni di vita.
Un alto consumo di pesce lo riduce (OR=0.75, 0.57-0.98).
Un alto consumo di agrumi aumenta il rischio di sensibilizzazione a diversi
allergeni (OR=1.73, 1.18-2.53)
Un alto consumo di carne (RR=1.22, 1.00-1.49) e derivati (RR=1.18, 1.02-
1.37) aumenta il rischio di wheeze a 1 anno di vita .
Un alto consumo di prodotti caseari riduce significativamente il rischio di
wheeze nell’infanzia (RR=0.83, 0.72-0.96)
Sausenthaler et al. Am J Clin Nutr 85,530,2007
Chatzi et al. Br J Nutr 2013
DIETA E ATOPIE

12. Nessun effetto di regime alimentare, gruppi di cibi, supplementazione di vitamine e oligoelementi
su asma, eczema, rinite allergica e altre atopie.
Riduzione dell’incidenza di wheezing proporzionale all’apporto di Vit.D, Vit.E e Zn
Allergy 70, 1588, 2015
32 studi
Nessun effetto significativo del regime alimentare su asma, eczema, rinite allergica e altre atopie.
Tuttavia la dieta mediterranea e il consumo di frutta, verdura, pesce, e cibi ad alto contenuto
di vit.D si associano alla minore incidenza di atopie.
Nutrition 30, 1225, 2014
42 studi

13. Favourable associations Adverse associations
“Western Diet”:
high in processed meat
and fats, refined bread,
low intake of fruits and
vegetables
Sugar sweetened
beverages, salty and
sweet snacks
“Mediterranean Diet”
DIETA E ATOPIE

14. • 5 studi epidemiologici su consumo di pesce in gravidanza suggeriscono
una riduzione del rischio di atopie nell’infanzia
• 4 RCT su supplementazione con olio di pesce in gravidanza:
aumento dei livelli di EPA e DHA negli eritrociti del sangue
ombelicale
più bassi livelli di omega-6 nel neonato
modificazioni immunologiche persistenti nel sangue ombelicale
minor rischio di dermatite atopica e sensibilizzazione all’uovo a 1 anno
di vita significativa riduzione di atopie a 16 anni
Kremmyda et al, Clinic Rev Allerg Immunol 41,36,2011

15. VIT. D IN GRAVIDANZA
• Correlazione inversa con asma e rinite allergica a 5 anni di vita per
assunzione con la dieta. Nessun effetto su eczema atopico.
Erkkola et al, Clin Exp Allergy 39,875,2009
• La supplementazione aumenta l’espressione dei geni ILT3 e ILT4, con
effetto protettivo sul rischio atopico
Rochat et al, Clin Exp Allergy 40,786,2009
• La dose assunta (dieta o supplementazione) è direttamente proporzionale
alla riduzione del rischio di wheeze ricorrente nel bambino
Camargo et al, Am J Clin Nutr 85,788,2007.
Effetto
immunoregolatore
Miyake et al., Eur Respir J 35,1228,2010

16. FATTORI CONFONDENTI
Quali fattori possono influenzare lo sviluppo del sistema immunitario fetale
e condizionarne la funzione futura in senso iperergico?
Alcune evidenze su:
Nutrizione e alimentazione materna
Composizione e alterazioni del microbiota materno
Farmaci e altre molecole esogene
Fattori ambientali
Stress

17. L’esposizione ad antibiotici durante la gravidanza aumenta del 24% il rischio di
asma nel bambino tra 0 e 18 anni di vita (OR 1.52, 95%IC 1.30-1.77)
Murk et al, Pediatrics 127,1125,2011
L’assunzione di paracetamolo durante il primo trimestre di gravidanza
aumenta del 40% il rischio di asma nel bambino a > 5 anni di vita (OR 1.39,
95%IC 1.01-1.91)
Cheelo et al, Arch Dis Childhood 100,81,2015

18. Il fumo di sigaretta nella seconda metà della gravidanza aumenta il rischio di
wheeze a tre anni di vita (OR 1.2, 95% IC 1.1-1.5), ma non di asma, rinite
allergica ed eczema atopico
Magnusson et al, Clin Exp Allergy 35,1550,2005
L’esposizione al fumo ambientale (passivo) aumenta il rischio di
sensibilizzazione ad allergeni alimentari a tre anni (OR 2.3, 95% IC 1.1-4.6) e di
rinite allergica a 12 mesi (OR 2.7, 95% IC 1.1-6.8)
Wegienka et al, Immunol Allergy Clin North Am 35,1,2015

19. Il rischio di sviluppare asma ed eczema atopico all’età di 14 anni è aumentato
dall’esposizione materna a eventi stressanti nella seconda metà della
gravidanza (OR 2.08, 95%IC 1.22-3.54)
Hartwig et al, J Allergy Clin Immunol 134,160,2014
Guxens et al, J Allergy Clin Immunol 133,59,2014
Il rischio di sviluppare wheezing all’età di 6 anni è aumentato
dall’esposizione materna (non paterna) a eventi stressanti in gravidanza
(OR 1.60, 95% IC 1.32-1.93)

20. POSSIBILI RESPONSABILI
Quali fattori possono influenzare lo sviluppo del sistema immunitario fetale
e condizionarne la funzione futura in senso iperergico?
Alcune evidenze su:
Composizione e alterazioni del microbiota materno
Nutrizione e alimentazione materna
Farmaci e altre molecole esogene
Fattori ambientali
Stress

21. Esiste un passaggio fisiologico di microorganismi da madre a feto?
L’ambiente intrauterino è da sempre considerato sterile
nella specie umana, e il riscontro di microbi espressione di patologia
• Esiste un microbiota placentare con specifiche funzioni metaboliche
• Il meconio è colonizzato in modo diverso in neonati pretermine e a termine
Stinson et al, Crit Rev Microbiol 43,352,2016.
MA
ESISTENZA DEL MICROBIOTA FETALE
• Esiste un microbiota amniotico diverso da quello placentare
Tissier, 1900

22. Stinson et al, Crit Rev Microbiol 43,352,2016.
Principali generi di batteri
rinvenuti nei microbioti
materni e fetali,
(Lactobacilli, Bifidobacteria e
Bacteroides)
e possibili vie di trasferimento
(«seeding»)
Possibili meccanismi di
trasferimento di batteri
dall’intestino materno al feto
attraverso l’azione delle
cellule dendritiche

23. Batteri rinvenuti
in colture di meconio
di neonati a termine
e pretermine

24. MICROBIOTA MATERNO
MICROBIOTA FETALE
SHAPING, PRIMING E SVILUPPO DEL SISTEMA IMMUNITARIO FETALE
• A 1 anno di vita, i bambini che svilupperanno atopie hanno un
microbiota intestinale diverso da quelli che non ne svilupperanno
(minore complessità, meno bifidobacteria e lactobacilli)
• Alterazioni del microbiota intestinale feto/neonatale correlano con lo
sviluppo di IBD e malattia celiaca
• Meconio colonizzato da batteri acido lattico + si associa a sviluppo di
disturbi respiratori infantili
Bjorksten et al, J Allergy Clin Immunol 108,516,2001. Penders et al, Gut 56,661,2007
Rautava et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 9,565,2012. Belkaid & Hand, Cell 157,121,2012
Gosalbes et al, Clin Exp Allergy 43,198,2013

25. Macpherson et al. Nature Rev Immunol 2017

26. Myles IA, Nutrition Journal 13,61,2014

28. 6 studi
Il TC è associato con minor quantità e differenze delle linee Acinetobacteria
e Bacteroidetes e con maggior quantità e differenze della linea Firmicute e
Clostridium fino ai 3 mesi di vita.
I generi Bifidobacterium e Bacteroides sono significativamente più
rappresentati nei nati da PV.
Le differenze scompaiono dopo i sei mesi di vita.
“The healthy gut microbiota is considered to promote development and
maturation of the immune system…”

29. Wegienka et al, Immunol Allergy Clin North Am 35,1,2015
Nessuna associazione con eczema e prick-test cutanei.
Maggiore incidenza di allergie/sensibilizzazioni alimentari ma non inalatorie.
Maggiore frequenza di IgE specifiche.
Osservazioni contrastanti su associazione con asma infantile
Been et al, PLoS Med 11,e1001596,2014
Parto a < 37 settimane di EG aumenta il rischio di wheezing nell’infanzia
(OR 1.46, 95% IC 1.29-1.65) .
Parto a < 32 settimane di EG comporta un ulteriore aumento del rischio di
wheezing nell’infanzia (OR 2.81, 95% IC 2.55-3.12)
TC
PTB

30. Rautava et al, J Allergy Clin Immunol 130,1255,2012
L. rhamnosus
+
B. longum
L. paracasei
+
B. longum
CTRL

31. Bifidobacterium breve M-16V e Bifidobacterium longum BB536 somministrati a 130
donne nell’ultimo mese di gravidanza e ai figli per 6 mesi dopo la nascita. Nessun
trattamento in 36 coppie madre/figlio come controllo
- Riduzione del rischio di eczema atopico/dermatite a 10 mesi (OR 0.23, 95% IC 0.08-0.62)
e a 18 mesi di vita (OR 0.30, 95% IC 0.10-0.89)
- Alterata composizione del microbiota fecale a 4 mesi di vita nei soggetti che
sviluppavano eczema atopico/dermatite a 4 e 10 mesi
- Ridotta quantità di Proteobacteria (p = 0.007) al parto nelle donne soggette a
supplementazione, che correlava positivamente (r = 0.283, p = 0.024) con quella dei
bambini a 4 mesi di vita
Enomoto et al, Allergology International 63,575,2014

32. Cuello-Garcia et al, J Allergy Clin Immunol 136,952,2015