Dermatite atopica: eziopatogenesi, fattori scatenanti e aggravanti

1. Dermatite atopica
Annalisa Patrizi
Dipartimento di Medicina Clinica Specialistica e Sperimentale
Sezione di Dermatologia – Direttore Prof. C. Varotti
Università degli Studi di Bologna

2. La dermatite atopica fa parte del gruppo degli eczemi
ECZEMA
Patologia infiammatoria cutanea a decorso:
acuto
subacuto
cronico
Lesione elementare: vescicola spongiotica

3. Vescicola spongiotica
La vescicola spongiotica si forma
nello spessore dell’epidermide,
misura 1-2 millimetri di diametro,
è a contenuto sieroso o più di rado
siero-ematico, il tetto è teso, sottile
e la cute sottostante presenta eritema
ed edema più o meno marcati.

5. Vescicole su base eritemato-edematosa
Essudazione: eczema madidans
L’essudato si rapprende in croste
Trasformazione delle croste in squamo-croste
Desquamazione con restitutio ad integrum

6. Se la noxa persiste l’eczema diviene:
Subacuto (con caratteristiche morfologiche simili a quelle
dell’eczema acuto)
Cronico (il quadro clinico si modifica eczema
lichenificato )

7. Eczema
DERMATITE ATOPICA
DERMATITE DA CONTATTO

8. Dermatite da contatto
Affezione infiammatoria della cute che
consegue al contatto con agenti esterni
di varia natura, ad evoluzione:
acuta
subacuta
cronica

9. Dermatite atopica
Eczema costituzionale o Eczema atopico
Dermatite associata all’atopia
Atopia: termine coniato da Coca e Cooke nel 1923 per indicare
un gruppo di patologie:
• dermatite atopica
• rinocongiuntivite allergica
• asma
dovute ad un disordine geneticamente determinato in cui vi è
predisposizione a formare anticorpi IgE

10. Dermatite atopica (DA)
DA estrinseca: 70-80% dei casi
Presenza di sensibilizzazione IgE mediata
DA intrinseca: 20-30% dei casi
Assenza di sensibilizzazione IgE mediata
I pazienti con DA intrinseca presentano un quadro
clinico sovrapponibile a quello dei pazienti con DA
estrinseca

11. NUOVE DENOMINAZIONI
The Atopic eczema/dermatitis Syndrome
Allergic AEDS Nonallergic AEDS
IgE-associated AEDS Non-IgE-associated allergic AEDS
Johansson SGO, Hourihane JO’B, Bousquet J et al.
A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement
from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; 56: 813-824.

12. ATOPIFORM DERMATITIS
Bos JD.
Atopiform dermatitis.
British Journal of Dermatology 2002; 147: 426-429.
In questo lavoro il termine atopiform dermatitis è
proposto per pazienti che, pur non essendo atopici,
presentano una dermatite con le caratteristiche della DA.

13. Prevalenza della DA
(10-20% nell’infanzia, 1-3% nell’età adulta)
La prevalenza della atopia è in aumento.
Sia l’asma che la DA in Europa si sono
triplicate negli ultimi 30 anni e questo
aumento è maggiore nell’Europa del
nord rispetto a quella del sud.

14. Prevalenza della DA
Regno Unito 15-20% (Kay et al JAAD 1994
Leung et al Ann.Allergy Asthma Immunol. 1997)
14% a 2 anni (Harris et al Br.J.Derm. 2001)
Oregon 17.2% (Laughter et al JAAD 2000)
Danimarca 21.3% (Mortz et al Br.J.Derm. 2001)
Australia 30.8% (Foley et al Arch.Derm. 2001)
Messico 16.9% (Palacios Lopes et al Acta Derm.
Venereol. 2001)
Svezia 25.1% nei 2 anni (Bohme M et al Acta
Derm. Venereol. 2002)
Singapore 18-22% 7-16anni (Tay YK et al Br. J. Derm .
2002)

15. Prevalenza della DA
In uno studio condotto tra Gennaio e Giugno
2003in Italia su 1369 bambini di 9 anni di età
la prevalenza puntiforme della DA fu del 5.8 %,
la prevalenza “life time “ fu del 15.2% maggiore
nelle femmine rispetto ai maschi
The epidemiology of atopic dermatitis in
italian schoolchildren. Allergy 2003

16. Prevalenza della DA
La prevalenza della DA varia anche in seno
ad una singola nazione
(differenze climatiche? di inquinamento?)
e non sempre aumenta consensualmente
all’aumento delle allergie respiratorie.

17. Studi sulla eziopatogenesi

18. Atopia
GENI FATTORI AMBIENTALI
Anormale risposta Iper-reattività a Alterazioni della
Th2 verso allergeni stimoli infiammatori barriera cutanea
ambientali
Eterogeneità della malattia

19. GENETICA DELLA DA
Gli studi di genetica sono per lo più
relativi a pazienti con DA estrinseca

20. GENETICA DELLA DA
Dati a favore di una predisposizione ereditaria
della DA
• aggregazione familiare dell’atopia con trasmissione preferenziale
per via materna
• rischio maggiore se la storia familiare è positiva per DA
• elevata concordanza in gemelli monozigoti
La familiarità è il fattore di rischio più importante
per prevedere lo sviluppo di DA

21. Genetica
Studi sui gemelli
monozigoti eterozigoti
85% di concordanza 21% di concordanza
Familiarità positiva per atopia: 2/3 dei casi
Trasmissione poligenica

22. Geni candidati che evidenziano un legame con la dermatite atopica
Regione Geni Fenotipi
3q21 CD80, CD86 DA
5q31-q33 IL-3. IL4,IL5,IL9, IL13, DA, IgE totali
GM-CSF, IRF-1, GRC
6p21.3 HLA-D (MHC-II) DA grave
11q13 FCεRI β-catena DA, atopia
(totale/specifica IgE)
13q12-14 IgE-dep. HRF, HMGP-1 DA
14q11.2 Mastcelule chinasi DA
16q11.2-12.1 IL4 RECETTORE DA grave, sindr. Iper-IgE
17p12-17q11 RANTES promoter DA
TGFβ-1 low producer
5q SPINK5 Sindrome di Netherton

23. Analisi di associazione genomica della DA
Regione cromosomica Geni candidati
1q21* Loricrina
3q14 CD80/CD86
3q21* CD80/CD86
13q14 HMG-1 (regolazione delle citochine
proinfiammatorie WASF3)
15q14-15 ?
17q21 ILF1 (IL regolatore della trascrizione)
17q25* ILF1 (IL regolatore della trascrizione)
20p* CD25B (regolatore del ciclo cellulare)
* Corrisponde a loci noti per predisposizione alla psoriasi, suggerendo
che le regioni contengano gruppi di geni con effetti sull’infiammazione
cutanea e sull’immunità

24. (Cookson WO et al Nat.Genet. 2001)
In questo studio alla DA sono state collegate regioni del
genoma che corrispondono strettamente a loci in
precedenza collegati alla psoriasi quali 1q21, 17q25, 20p
….la suscettibilità genetica alla DA può essere influenzata
non solo da geni legati all’ atopia, ma anche da geni con
effetti sulla infiammazione e immunità dermica
Sul successivo sviluppo di una così diversa espressione di
malattia quali fattori non ereditari intervengono?

25. Atopia
GENI FATTORI AMBIENTALI
Anormale risposta Iper-reattività a Alterazioni della
Th2 verso allergeni stimoli infiammatori barriera cutanea
ambientali
Eterogeneità della malattia

26. PATO-FISIOLOGIA DELLA DA
• ancora in gran parte sconosciuta
• teoria allergo-immunologica per la DA estrinseca
• poco studiata l’eziopatogenesi della DA intrinseca

27. PATO-FISIOLOGIA DELLA DA ESTRINSECA
risposta immune sistemica di tipo Th2
IL4, IL5, IL13 >
INF-γ <

28. Fattori non ereditari favorenti la DA
La DA è più frequente nei pazienti che:
1) nascono in famiglie piccole come unico figlio
o come primogenito
2) nascono da madri primipare di età avanzata
3) nascono in famiglie di elevata classe sociale, con
elevato livello culturale e di educazione materno
4) sono post-maturi
5) frequentano più tardivamente le comunità
infantili

29. RISCHIO MINORE SE:
• Famiglie più numerose
• Famiglie di classe sociale medio-bassa
• Ingresso precoce nelle comunità infantili

30. PATO-FISIOLOGIA DELLA DA
IPOTESI IGIENICA
Diminuzione delle infezioni nell’infanzia
Le infezioni favoriscono una risposta immunitaria di tipo Th1

31. DA ipotesi igienica
Mc Keever TM et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:43-50
Conclusioni:
- non viene riscontrata chiara evidenza che nell’infanzia le
infezioni personali o l’esposizione ad infezioni nei fratelli
minimizzino significativamente l’incidenza di patologie allergiche
- l’uso di antibiotici nel primo anno di vita potrebbe essere
associato con una diagnosi precoce di patologia allergica
- le infezioni non giustificano i dati precedentemente riportati in
questo gruppo di pazienti che evidenziavano una stretta
correlazione tra l’ordine di nascita e la diagnosi prima dei 2anni
di vita di DA, asma, rino-congiuntivite allergica

32. DA ipotesi igienica
Sheikh A et al.
There is no evidence of an inverse relationship between
Th2-mediated atopy and Th1-mediated autoimmune disorders:
Lack of support of the hygiene hypothesis.
J Allergy Clin Immunol 2003.
I dati di questo lavoro suggeriscono che il paradigma Th1-Th2
possa essere un’eccessiva semplificazione.
Liu AH, Murphy JR. Sheikh A, Strachan DP.
Hygiene hypotesis: fact or fiction? The hygiene theory: fact or fiction?
J Allergy Clin Immunol 2003. Curr opin Otolaryngol
Head Neck Surg 2004.

33. Banfield et al. The role of cutaneous dendritic cells in the
immunopathogenesis of atopic dermatitis. Br J Dermatol,2001
• La DA è un complesso disordine in cui, mentre in fase
acuta si osservano a livello cutaneo soprattutto citochine
rilasciate dai linfociti Th2 (IL -4, IL-5, IL-10,IL-13),
citochine sia di tipo Th1 (IL-2, IFN-) che di tipo Th2 si
osservano nella DA cronica (modello bifasico)
• Le cellule dendritiche cutanee aiutano a determinare il
pattern di citochine prodotto dalle cellule T effettrici
attivate

34. PATO-FISIOLOGIA DELLA DA
Immunoreazione linfocitaria IgE indotta
Citochine Th2 e Th2/Th1 reazione bifasica
Fase cronica malattia da autoanticorpi (?)
Linfociti T
Cellule dendritiche
Cheratinociti
Cellule endoteliali
Eosinofili
Fibroblasti

35. Atopia
GENI FATTORI AMBIENTALI
Anormale risposta Iper-reattività a Alterazioni della
Th2 verso allergeni stimoli infiammatori barriera cutanea
ambientali
Eterogeneità della malattia

36. ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE DI
BARRIERA CUTANEA
Alterazione della matrice lipidica
Diminuzione dei CERAMIDI (C1)
• DA Colesterolo modicamente aumentato
Raddoppiato il contenuto in fosfolipidi
• Aumento TWEL xerosi cutanea
• Maggiore penetrazione di allergeni e di sostanze irritanti
• Cheratinociti mediatori chimici proinfiammatori

37. DERMATITE ATOPICA
MALATTIA MULTIFATTORIALE
• Fattori immunologici
alimentari
inalanti
Allergeni infettivi
autoallergeni
• Infezioni
• Fattori non immunologici
- Irritanti da contatto
- Alterazioni emozionali

38. Fattori scatenanti: infezioni
immunità innata
Sistema immunitario
immunità acquisita

39. Fattori scatenanti: infezioni
Largamente non specifica
Immunità innata E’ semplice e primitiva
E’ la prima linea di difesa
tramite citochine e tramite
la fagositosi da parte di
neutrofili e macrofagi

40. Fattori scatenanti: infezioni
Cute corneociti sistema immunitario
innato
Peptidi antimicrobici
Beta-defensine Catelicidine
Ong PY et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections
in atopic dermatitis. New Engl J Med 2002; 347: 1151-1160.

41. Fattori scatenanti:
infezioni batteriche
S. aureus si lega tramite adesine alla matrice extracellulare
dell’epidermide (fibrinogeno fibronectina).
S. aureus: elevata colonizzazione cutanea in circa il 90% dei
pazienti con DA, che ben correla con la flogosi
Tossine (SEA,altre) superantigeni reazione immunitaria
di tipo IgE
maggior richiamo di linfociti T
con meccanismo non antigene mediato

42. FATTORI SCATENANTI
INFEZIONI MICOTICHE
Malassezia
IgE e risposta Atopy DA del volto e
cellulo-mediata patch test del collo
specifiche positivo

43. Fattori scatenanti: allergeni
alimentari
Allergeni
inalanti
Gli allergeni alimentari hanno un ruolo
preminente nei primi 2 anni di vita

44. Dermatite atopica: ruolo degli alimenti
• DA estrinseca ed intrinseca
• Valore dei test disponibili
• Quali e quanti alimenti considerare?
• Fino a quale età?
• Esiste correlazione col quadro clinico?

45. Allergia alimentare nell’infanzia
S. Seidenari
- prevalenza: 6-8% in generale
64% su casistica selezionata
136 bambini con DA sottoposti a challenge
orale in aperto ripetuto mostrano risposte
positive nel 28% dei casi all’uovo, nel 16%
al latte, nel 9% all’arachide. La maggior
parte delle risposte al challenge era di tipo
eczematoso con comparsa dopo 12-24 ore
dall’inizio del test.

46. Allergia alimentare nell’infanzia
Combined skin prick and
patch testing enhances
identification of peanut-
allergic patients with
atopic dermatitis.
S. Seidenari, F Giusti,
L Bertoni, L Mantovani.
Allergy 2003; 58: 495-499.
Challenge positivo (in aperto) ottenuto in 12
soggetti, pari al 9%; skin prick test positivo in 16
(12%) e atopy patch test positivo in 25 (19%).

47. Natural course of cow’s milk allergy in
childhood atopic eczema/dermatitis syndrome
(AEDS)
Oranje, Wolkerstorfer, Waard-van der Spek. Ann Allergy Asthma Immunol 2002
• Allergia alimentare: ruolo in almeno il 20% dei casi di
AEDS sotto i 4 anni di età.
• Latte vaccino: reazioni IgE mediate (allergiche) e non
IgE mediate (da intolleranza).
• I pazienti con allergia al latte mostrano risoluzione nel
90% dei casi dai 4 anni di età; nei pazienti con
intolleranza ciò avviene spesso entro il primo anno di
vita.
• Reazioni nei confronti di altri alimenti si sviluppano in
circa il 45% dei pazienti.

48. Clinical course of cow’s milk protein
allergy/intolerance and atopic diseases in
childhood.
Host, Halken, Jacobsen et al. Ped Allergy Immunol 2002
• Prognosi complessiva della CMPA/I buona con
remissione completa a 1 anno nel 56%, a 2 anni
nel 77%, a 3 nell’87% ed a 15 anni nel 97% dei
casi.
• I bambini che nella prima infanzia hanno CMPI
mostrano una prognosi migliore di quelli con
CMPA, che sviluppano altre allergie
alimentari, asma e rinocongiuntivite.

49. Clinical course of cow’s milk protein
allergy/intolerance and atopic diseases in
childhood.
Host, Halken, Jacobsen et al. Ped Allergy Immunol 2002
La sensibilizzazione ad inalanti e/o alimenti fu
bassa nei pazienti asintomatici ed assai più
elevata negli atopici:
3% a 1,5 anni 8%
10% a 5 anni 39%
12% a 10 anni 30%

50. Dermatite atopica: ruolo degli alimenti
DA ESTRINSECA ED INTRINSECA
Nei confronti delle proteine del
latte vaccino, sia l’intolleranza che
l’allergia, diagnosticate nei primi
mesi di vita, mostrano una buona
prognosi, con rapida
regressione, tuttavia nei pazienti
allergici compare sensibilizzazione
sia ad altri alimenti, che ad inalanti.

51. Atopia
GENI FATTORI AMBIENTALI
Anormale risposta Iper-reattività a Alterazioni della
Th2 verso allergeni stimoli infiammatori barriera cutanea
ambientali
Eterogeneità della malattia

52. Fattori aggravanti la DA
Irritanti
• Sudore
• Detergenti
• Prurito e grattamento *
• Esercizio fisico
• Indumenti
• Stress
• Cibi
• Polvere, sabbia, terriccio, piante, etc
* Leung DYM, Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 2003.