Dermatite atopica

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Dermatite atopica: eziopatogenesi, fattori scatenanti e aggravanti

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Dermatite atopica

  1. 1. Dermatite atopica Annalisa PatriziDipartimento di Medicina Clinica Specialistica e Sperimentale Sezione di Dermatologia – Direttore Prof. C. Varotti Università degli Studi di Bologna
  2. 2. La dermatite atopica fa parte del gruppo degli eczemi ECZEMAPatologia infiammatoria cutanea a decorso: acuto subacuto cronicoLesione elementare: vescicola spongiotica
  3. 3. Vescicola spongioticaLa vescicola spongiotica si formanello spessore dell’epidermide,misura 1-2 millimetri di diametro,è a contenuto sieroso o più di radosiero-ematico, il tetto è teso, sottilee la cute sottostante presenta eritemaed edema più o meno marcati.
  4. 4. Vescicole su base eritemato-edematosa Essudazione: eczema madidans L’essudato si rapprende in crosteTrasformazione delle croste in squamo-crosteDesquamazione con restitutio ad integrum
  5. 5. Se la noxa persiste l’eczema diviene:Subacuto (con caratteristiche morfologiche simili a quelle dell’eczema acuto)Cronico (il quadro clinico si modifica eczema lichenificato )
  6. 6. EczemaDERMATITE ATOPICADERMATITE DA CONTATTO
  7. 7. Dermatite da contattoAffezione infiammatoria della cute checonsegue al contatto con agenti esternidi varia natura, ad evoluzione: acuta subacuta cronica
  8. 8. Dermatite atopica Eczema costituzionale o Eczema atopico Dermatite associata all’atopiaAtopia: termine coniato da Coca e Cooke nel 1923 per indicareun gruppo di patologie:• dermatite atopica• rinocongiuntivite allergica• asmadovute ad un disordine geneticamente determinato in cui vi èpredisposizione a formare anticorpi IgE
  9. 9. Dermatite atopica (DA)DA estrinseca: 70-80% dei casiPresenza di sensibilizzazione IgE mediataDA intrinseca: 20-30% dei casiAssenza di sensibilizzazione IgE mediataI pazienti con DA intrinseca presentano un quadroclinico sovrapponibile a quello dei pazienti con DAestrinseca
  10. 10. NUOVE DENOMINAZIONI The Atopic eczema/dermatitis Syndrome Allergic AEDS Nonallergic AEDS IgE-associated AEDS Non-IgE-associated allergic AEDSJohansson SGO, Hourihane JO’B, Bousquet J et al.A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statementfrom the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; 56: 813-824.
  11. 11. ATOPIFORM DERMATITISBos JD.Atopiform dermatitis.British Journal of Dermatology 2002; 147: 426-429.In questo lavoro il termine atopiform dermatitis èproposto per pazienti che, pur non essendo atopici,presentano una dermatite con le caratteristiche della DA.
  12. 12. Prevalenza della DA (10-20% nell’infanzia, 1-3% nell’età adulta)La prevalenza della atopia è in aumento.Sia l’asma che la DA in Europa si sonotriplicate negli ultimi 30 anni e questoaumento è maggiore nell’Europa delnord rispetto a quella del sud.
  13. 13. Prevalenza della DARegno Unito 15-20% (Kay et al JAAD 1994 Leung et al Ann.Allergy Asthma Immunol. 1997) 14% a 2 anni (Harris et al Br.J.Derm. 2001)Oregon 17.2% (Laughter et al JAAD 2000)Danimarca 21.3% (Mortz et al Br.J.Derm. 2001)Australia 30.8% (Foley et al Arch.Derm. 2001)Messico 16.9% (Palacios Lopes et al Acta Derm. Venereol. 2001)Svezia 25.1% nei 2 anni (Bohme M et al Acta Derm. Venereol. 2002)Singapore 18-22% 7-16anni (Tay YK et al Br. J. Derm . 2002)
  14. 14. Prevalenza della DAIn uno studio condotto tra Gennaio e Giugno2003in Italia su 1369 bambini di 9 anni di età la prevalenza puntiforme della DA fu del 5.8 %, la prevalenza “life time “ fu del 15.2% maggiorenelle femmine rispetto ai maschi The epidemiology of atopic dermatitis in italian schoolchildren. Allergy 2003
  15. 15. Prevalenza della DALa prevalenza della DA varia anche in senoad una singola nazione (differenze climatiche? di inquinamento?)e non sempre aumenta consensualmenteall’aumento delle allergie respiratorie.
  16. 16. Studi sulla eziopatogenesi
  17. 17. Atopia GENI FATTORI AMBIENTALIAnormale risposta Iper-reattività a Alterazioni dellaTh2 verso allergeni stimoli infiammatori barriera cutaneaambientali Eterogeneità della malattia
  18. 18. GENETICA DELLA DAGli studi di genetica sono per lo piùrelativi a pazienti con DA estrinseca
  19. 19. GENETICA DELLA DA Dati a favore di una predisposizione ereditaria della DA• aggregazione familiare dell’atopia con trasmissione preferenziale per via materna• rischio maggiore se la storia familiare è positiva per DA• elevata concordanza in gemelli monozigotiLa familiarità è il fattore di rischio più importanteper prevedere lo sviluppo di DA
  20. 20. Genetica Studi sui gemelli monozigoti eterozigoti85% di concordanza 21% di concordanzaFamiliarità positiva per atopia: 2/3 dei casi Trasmissione poligenica
  21. 21. Geni candidati che evidenziano un legame con la dermatite atopica Regione Geni Fenotipi 3q21 CD80, CD86 DA 5q31-q33 IL-3. IL4,IL5,IL9, IL13, DA, IgE totali GM-CSF, IRF-1, GRC 6p21.3 HLA-D (MHC-II) DA grave 11q13 FCεRI β-catena DA, atopia (totale/specifica IgE) 13q12-14 IgE-dep. HRF, HMGP-1 DA 14q11.2 Mastcelule chinasi DA 16q11.2-12.1 IL4 RECETTORE DA grave, sindr. Iper-IgE 17p12-17q11 RANTES promoter DA TGFβ-1 low producer 5q SPINK5 Sindrome di Netherton
  22. 22. Analisi di associazione genomica della DARegione cromosomica Geni candidati1q21* Loricrina3q14 CD80/CD863q21* CD80/CD8613q14 HMG-1 (regolazione delle citochine proinfiammatorie WASF3)15q14-15 ?17q21 ILF1 (IL regolatore della trascrizione)17q25* ILF1 (IL regolatore della trascrizione)20p* CD25B (regolatore del ciclo cellulare)* Corrisponde a loci noti per predisposizione alla psoriasi, suggerendoche le regioni contengano gruppi di geni con effetti sull’infiammazionecutanea e sull’immunità
  23. 23. (Cookson WO et al Nat.Genet. 2001)In questo studio alla DA sono state collegate regioni delgenoma che corrispondono strettamente a loci in precedenza collegati alla psoriasi quali 1q21, 17q25, 20p….la suscettibilità genetica alla DA può essere influenzatanon solo da geni legati all’ atopia, ma anche da geni coneffetti sulla infiammazione e immunità dermicaSul successivo sviluppo di una così diversa espressione dimalattia quali fattori non ereditari intervengono?
  24. 24. Atopia GENI FATTORI AMBIENTALIAnormale risposta Iper-reattività a Alterazioni dellaTh2 verso allergeni stimoli infiammatori barriera cutaneaambientali Eterogeneità della malattia
  25. 25. PATO-FISIOLOGIA DELLA DA• ancora in gran parte sconosciuta• teoria allergo-immunologica per la DA estrinseca• poco studiata l’eziopatogenesi della DA intrinseca
  26. 26. PATO-FISIOLOGIA DELLA DA ESTRINSECA risposta immune sistemica di tipo Th2 IL4, IL5, IL13 > INF-γ <
  27. 27. Fattori non ereditari favorenti la DA La DA è più frequente nei pazienti che:1) nascono in famiglie piccole come unico figlio o come primogenito2) nascono da madri primipare di età avanzata3) nascono in famiglie di elevata classe sociale, con elevato livello culturale e di educazione materno4) sono post-maturi5) frequentano più tardivamente le comunità infantili
  28. 28. RISCHIO MINORE SE:• Famiglie più numerose• Famiglie di classe sociale medio-bassa• Ingresso precoce nelle comunità infantili
  29. 29. PATO-FISIOLOGIA DELLA DA IPOTESI IGIENICA Diminuzione delle infezioni nell’infanziaLe infezioni favoriscono una risposta immunitaria di tipo Th1
  30. 30. DA ipotesi igienicaMc Keever TM et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:43-50Conclusioni:- non viene riscontrata chiara evidenza che nell’infanzia le infezioni personali o l’esposizione ad infezioni nei fratelli minimizzino significativamente l’incidenza di patologie allergiche- l’uso di antibiotici nel primo anno di vita potrebbe essere associato con una diagnosi precoce di patologia allergica- le infezioni non giustificano i dati precedentemente riportati in questo gruppo di pazienti che evidenziavano una stretta correlazione tra l’ordine di nascita e la diagnosi prima dei 2anni di vita di DA, asma, rino-congiuntivite allergica
  31. 31. DA ipotesi igienicaSheikh A et al.There is no evidence of an inverse relationship betweenTh2-mediated atopy and Th1-mediated autoimmune disorders:Lack of support of the hygiene hypothesis.J Allergy Clin Immunol 2003.I dati di questo lavoro suggeriscono che il paradigma Th1-Th2possa essere un’eccessiva semplificazione.Liu AH, Murphy JR. Sheikh A, Strachan DP.Hygiene hypotesis: fact or fiction? The hygiene theory: fact or fiction?J Allergy Clin Immunol 2003. Curr opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004.
  32. 32. Banfield et al. The role of cutaneous dendritic cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis. Br J Dermatol,2001• La DA è un complesso disordine in cui, mentre in faseacuta si osservano a livello cutaneo soprattutto citochinerilasciate dai linfociti Th2 (IL -4, IL-5, IL-10,IL-13),citochine sia di tipo Th1 (IL-2, IFN-) che di tipo Th2 siosservano nella DA cronica (modello bifasico)• Le cellule dendritiche cutanee aiutano a determinare ilpattern di citochine prodotto dalle cellule T effettriciattivate
  33. 33. PATO-FISIOLOGIA DELLA DA Immunoreazione linfocitaria IgE indotta Citochine Th2 e Th2/Th1 reazione bifasica Fase cronica malattia da autoanticorpi (?)Linfociti TCellule dendriticheCheratinocitiCellule endotelialiEosinofiliFibroblasti
  34. 34. Atopia GENI FATTORI AMBIENTALIAnormale risposta Iper-reattività a Alterazioni dellaTh2 verso allergeni stimoli infiammatori barriera cutaneaambientali Eterogeneità della malattia
  35. 35. ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE DI BARRIERA CUTANEA Alterazione della matrice lipidica Diminuzione dei CERAMIDI (C1)• DA Colesterolo modicamente aumentato Raddoppiato il contenuto in fosfolipidi• Aumento TWEL xerosi cutanea• Maggiore penetrazione di allergeni e di sostanze irritanti• Cheratinociti mediatori chimici proinfiammatori
  36. 36. DERMATITE ATOPICA MALATTIA MULTIFATTORIALE• Fattori immunologici alimentari inalanti Allergeni infettivi autoallergeni• Infezioni• Fattori non immunologici - Irritanti da contatto - Alterazioni emozionali
  37. 37. Fattori scatenanti: infezioni immunità innataSistema immunitario immunità acquisita
  38. 38. Fattori scatenanti: infezioni Largamente non specificaImmunità innata E’ semplice e primitiva E’ la prima linea di difesa tramite citochine e tramite la fagositosi da parte di neutrofili e macrofagi
  39. 39. Fattori scatenanti: infezioni Cute corneociti sistema immunitario innato Peptidi antimicrobici Beta-defensine CatelicidineOng PY et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infectionsin atopic dermatitis. New Engl J Med 2002; 347: 1151-1160.
  40. 40. Fattori scatenanti: infezioni battericheS. aureus si lega tramite adesine alla matrice extracellularedell’epidermide (fibrinogeno fibronectina).S. aureus: elevata colonizzazione cutanea in circa il 90% dei pazienti con DA, che ben correla con la flogosiTossine (SEA,altre) superantigeni reazione immunitaria di tipo IgE maggior richiamo di linfociti T con meccanismo non antigene mediato
  41. 41. FATTORI SCATENANTI INFEZIONI MICOTICHE Malassezia IgE e risposta Atopy DA del volto ecellulo-mediata patch test del collo specifiche positivo
  42. 42. Fattori scatenanti: allergeni alimentari Allergeni inalantiGli allergeni alimentari hanno un ruolopreminente nei primi 2 anni di vita
  43. 43. Dermatite atopica: ruolo degli alimenti• DA estrinseca ed intrinseca• Valore dei test disponibili• Quali e quanti alimenti considerare?• Fino a quale età?• Esiste correlazione col quadro clinico?
  44. 44. Allergia alimentare nell’infanziaS. Seidenari- prevalenza: 6-8% in generale 64% su casistica selezionata136 bambini con DA sottoposti a challengeorale in aperto ripetuto mostrano rispostepositive nel 28% dei casi all’uovo, nel 16%al latte, nel 9% all’arachide. La maggiorparte delle risposte al challenge era di tipoeczematoso con comparsa dopo 12-24 oredall’inizio del test.
  45. 45. Allergia alimentare nell’infanziaCombined skin prick andpatch testing enhancesidentification of peanut-allergic patients withatopic dermatitis.S. Seidenari, F Giusti,L Bertoni, L Mantovani.Allergy 2003; 58: 495-499.Challenge positivo (in aperto) ottenuto in 12soggetti, pari al 9%; skin prick test positivo in 16(12%) e atopy patch test positivo in 25 (19%).
  46. 46. Natural course of cow’s milk allergy inchildhood atopic eczema/dermatitis syndrome(AEDS)Oranje, Wolkerstorfer, Waard-van der Spek. Ann Allergy Asthma Immunol 2002• Allergia alimentare: ruolo in almeno il 20% dei casi di AEDS sotto i 4 anni di età.• Latte vaccino: reazioni IgE mediate (allergiche) e non IgE mediate (da intolleranza).• I pazienti con allergia al latte mostrano risoluzione nel 90% dei casi dai 4 anni di età; nei pazienti con intolleranza ciò avviene spesso entro il primo anno di vita.• Reazioni nei confronti di altri alimenti si sviluppano in circa il 45% dei pazienti.
  47. 47. Clinical course of cow’s milk protein allergy/intolerance and atopic diseases in childhood. Host, Halken, Jacobsen et al. Ped Allergy Immunol 2002• Prognosi complessiva della CMPA/I buona con remissione completa a 1 anno nel 56%, a 2 anni nel 77%, a 3 nell’87% ed a 15 anni nel 97% dei casi.• I bambini che nella prima infanzia hanno CMPI mostrano una prognosi migliore di quelli con CMPA, che sviluppano altre allergie alimentari, asma e rinocongiuntivite.
  48. 48. Clinical course of cow’s milk proteinallergy/intolerance and atopic diseases inchildhood.Host, Halken, Jacobsen et al. Ped Allergy Immunol 2002 La sensibilizzazione ad inalanti e/o alimenti fu bassa nei pazienti asintomatici ed assai più elevata negli atopici: 3% a 1,5 anni 8% 10% a 5 anni 39% 12% a 10 anni 30%
  49. 49. Dermatite atopica: ruolo degli alimenti DA ESTRINSECA ED INTRINSECA Nei confronti delle proteine del latte vaccino, sia l’intolleranza che l’allergia, diagnosticate nei primi mesi di vita, mostrano una buona prognosi, con rapida regressione, tuttavia nei pazienti allergici compare sensibilizzazione sia ad altri alimenti, che ad inalanti.
  50. 50. Atopia GENI FATTORI AMBIENTALIAnormale risposta Iper-reattività a Alterazioni dellaTh2 verso allergeni stimoli infiammatori barriera cutaneaambientali Eterogeneità della malattia
  51. 51. Fattori aggravanti la DA Irritanti• Sudore• Detergenti• Prurito e grattamento *• Esercizio fisico• Indumenti• Stress• Cibi• Polvere, sabbia, terriccio, piante, etc* Leung DYM, Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 2003.

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