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PPT De lorenzo "Multidrug-resistant TB", Symposium on TB, 15 October, VI Session (Physicians & surgeons), Monza, Italy.

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    PPT De lorenzo "Multidrug-resistant TB" PPT De lorenzo "Multidrug-resistant TB" Presentation Transcript

    • La tubercolosiMDRS. De LorenzoMonza 14-15ottobre
    • OUTLINE Definizioni ed Epidemiologia Patogenesi Fitness e contagiosità Diagnosi (valore e limiti dell’ABG) Problemi di trattamento Prevenzione
    • TB farmacoresistente: Definizioni Primary drug resistance: riscontro di ceppo resistente di MT in un paziente “nuovo caso” che non ha mai ricevuto farmaci antiTB o è stato trattato per meno di 30 giorni. Acquired drug resistance: riscontro di ceppo resistente di MT in paziente già trattato (storia di assunzione dei farmaci antitubercolari per più di un mese). Multidrug-resistant TB (TB-MDR) è causata da un ceppo di M.tuberculosis resistente ad almeno isoniazide e rifampicina. Extensively resistant TB (XDR-TB) causata da un ceppo non solo MDR, ma anche resistente ai FQ e almeno a un aminoglicoside iniettabile
    • The global burden of TB in 2008 Estimated number Estimated of cases number of deaths 9.37 million 1.3 million* All forms of TB (range, 8.9–9.9 million) (range, 1.1–1.7 million)La maggior parte dei casi in Asia 55% (India e Cina) e in Africa 31% 1.4 million (15%) 0.52 millionHIV-associated TB (range, 1.3–1.6 million) (range, 0.45–0.62 million) Multidrug-resistant 0.5 million >150,000 TB (MDR-TB) *excluding deaths among HIV+ people
    • Epidemiologia: Incidenza MONDO ITALIATB 9.270.000 casi/anno TB 7:100.000TB MDR 500.000 casi/anno TB MDR 56 (di cui 16 nuovi casi) WHO REPORT 2009
    • TUBERCULOSIS MDR-TB E XDR-TB 2010 REPORTMDR-TB rappresenta il 3.6% circa dei casi incidentidi tubercolosi a livello globale.440 mila casi stimati e 150 mila deceduti nel 2008.Il 50% dei casi si concentra tra India e Cina,seguite da ex URSS (9%)
    • TREND DELLA TB MDR Colture e DST si eseguono routinariamente solo nel 22% dei Paesi, sporadicamente nel 37%, nel restante 41% non si eseguono Solo il 7% dei casi stimati 440.000 (CI 390-510) sono riportati dal WHO Solo 1-2% dei casi sono trattati secondo le linee guida del WHO I dati raccolti non sono sufficienti a definire il trend della TB-MDR WHO. Global tuberculosis control 2009
    • EPIDEMIOLOGIA SONDALO117 ricoveri: distribuzione per nazionalita’ 35 30 103 pazienti: 25 distribuzione per nazionalita’ 20 15 10 5 71 32 0 2003 2004 2005 2006 2007 2008Stranieri 5 5 12 12 23 24Italiani 3 6 10 6 8 3 Sudam e rica Africa As ia Es t-e uropa2003 2004 2005 2006 2007 2008
    • RISULTATI 2: EPIDEMIOLOGIA Distribuzione per eta’ MDR Primaria/Secondaria60 80 70 p 0.0440 6020 50 40 0 30 <25 25-44 45-64 >64 20 10 Italiani stranieri 0 Italiani Stranieri
    • GENESI DELLA RESISTENZA MICOBATTERICA La resistenza ai farmaci antitubercolari è il risultato di spontanee mutazioni del genoma del MT e non consegue al trasferimento orizzontale di un gene. Sono state identificate le mutazioni responsabili della resistenza E’ nota la frequenza con cui tali mutazioni avvengono.
    • Patogenesi della farmacoresistenzaI meccanismi generali alla base della farmacoresistenza batterica sonomolteplici:l’inattivazione del farmaco da parte di enzimi specificiAlterazioni qualitative o quantitative del bersaglio del farmacoalterazioni della permeabilità e quindi della concentrazione intrabatterica delfarmaco. 1:106 per isoniazide 1:108 per rifampicina 1:1014 per rifampicina + isoniazide Adapted from Reichman LB, 1992
    • Patogenesi della farmacoresistenzaI mutanti farmacoresistenti vengono selezionati quando la terapia èinadeguata, per esempio quando un singolo farmaco viene utilizzatoper trattare una vasta popolazione di bacilli.Inoltre, quando coesistono molti ceppi mutanti, si può verificare una mutazioneadditive dando lungo a bacilli doppiamente resistenti. Le due cause principali di farmacoresistenza sono : scarsa aderenza terapia inadeguata Adapted from Reichman LB, 1992
    • PATOGENESI DELLA FARMACORESISTENZA nel materiale caseoso fluidificato che ricopre le pareti delle caverne tubercolari si concentra la popolazione di bacilli più ampia (108-109) nella quale è più probabile trovare mutanti farmaco- resistenti. Una cavità polmonare può contenere da 107 a 109 bacilli è verosimile che contenga un piccolo numero di bacilli resistenti a ciascun farmaco antitubercolareè assai poco probabile che contenga bacilli contemporaneamente resistenti a due farmaci antitubercolari. (108 x 106 = 1014)
    • PATOGENESI DELLA MULTIRESISTENZA E’ quindi necessario che si verifichi una pressione selettiva da parte della terapia antibiotica, perché un una sottopopolazione di ceppi resistenti divenga dominante.  Il fenomeno della resistenza è quindi un “MAN MADE phenomenon “
    • FATTORI FAVORENTI LO SVILUPPO DI MDR Fallimenti terapeutici e recidive mostrano una stretta correlazione con la presenza di una iniziale resistenza: Incidenza di resistenza acquisita con ceppo inizialmente suscettibile = 0.8% (0.5-1 IC) Incidenza di resistenza acquisita con ceppo inizialmente monoresistente = 6% (4-8 IC) Incidenza di resistenza acquisita con ceppo inizialmente poliresistente = 14% (9-20 IC) Lew Ann Intern Med 2008
    • COME SI DIVENTA MDR…Cause di trattamento inadeguato e conseguente sviluppo di ceppi di Mt farmacoresistente Operatore sanitario: Farmaci: Paziente: regime prescritto rifornimento/qualità assunzione scorretta inadeguato inadeguata Linee guida scorrette Cattiva qualità Scarsa aderenza (…) Non compliance alle linee Rotture di stock Mancata educazione guida vigenti sanitaria Assenza di linee guida Cattiva conservazione Effetti collaterali Formazione scadente Dose o combinazioni errate Barriere sociali Monitoraggio del trattamento Malassorbimento assente Programmi di controllo mal organizzati o senza risorse
    • STRATEGIA OMS La nuova strategia (linee guida OMS del 2008) sottolinea come la diagnosi ed il trattamento di tutte le forme di TB, incluse quelle farmaco resistenti dovrebbero essere integrate nei programmi nazionali di controllo della TB Maggiore enfasi  sulla disponibilità e l’impiego del DST per una pronta diagnosi dei casi di TB MDR  Sull’impiego di misure preventive per limitare la trasmissione  Sull’approccio integrale centrato sul paziente (supporto sociale, nutrizionale e diritti umani)
    • COME DISEGNARE UNO SCHEMA DITRATTAMENTO PER TB -MDR  Informazione/formazione adeguata del paziente  Completa e accurata raccolta anamnestica  Quali farmaci usare  Quanti farmaci usare  Per quanto tempo  Dove trattare il paziente
    • INFORMAZIONE/FORMAZIONE DEL PAZIENTE Sulle modalità del trattamento, sulla durata del ricovero, sugli obiettivi terapeutici, sulla necessità che la terapia sia direttamente osservata (DOT), almeno sino alla negativizzazione dell’espettorato Sui rischi derivanti da una inadeguata compliance Costante Incoraggiamento a tollerare i prevedibili effetti collaterali dei farmaci, se non pericolosi per la vita.
    • COME DISEGNARE UNO SCHEMA DITRATTAMENTO PER TB -MDR  Informazione/formazione adeguata del paziente  Completa e accurata raccolta anamnestica  Quali farmaci usare  Quanti farmaci usare  Per quanto tempo  Dove trattare il paziente
    • LA RACCOLTA DELL’ANAMNESI Precedenti schemi terapeutici e loro durata; Quali, tra i farmaci prescritti, il paziente ha effettivamente assunto, a quale dosaggio e per quanto tempo; Situazione batteriologica iniziale e l’esito di eventuali antibiogrammi ripetuti nel corso del trattamento. Variazione cliniche e radiologiche intercorse
    • STRATEGIE DI TRATTAMENTO (WHO) Trattamento standard Trattamento standard seguito da un regime individualizzato Trattamento empirico seguito da un regime individualizzatoOrestein E: treatmen outcome among patients with multidrug- resistant tuberculosis: Lancet Infect Dis. 2009: superiorità del regime individualizzato
    • Any practitioner treating a patient fortuberculosis is assuming an importantpublic health responsibility.To fulfill this responsibility the practitionermust not only prescribe an appropriateregimen but, also, be capable of assessingthe adherence of the patient to theregimen and addressing poor adherencewhen it occurs.By so doing, the provider will be able toensure adherence to the regimen untiltreatment is completed.
    • COME DISEGNARE UNO SCHEMA DI TRATTAMENTO PER TB -MDR Informazione/formazione adeguata del paziente Completa e accurata raccolta anamnestica Quali farmaci usare Quanti farmaci usare Per quanto tempo Dove trattare il paziente
    • L’IMPOSTAZIONE DELLA TERAPIA Il management di un paziente con TB-MDR necessita di 3 condizioni:  La disponibilità di un laboratorio in grado di fornire un antibiogramma affidabile;  Il disegno di un regime terapeutico appropriato per il singolo paziente;  la costante disponibilità dei farmaci;
    • DST AFFIDABILE Un DST inaffidabile è uno spreco di risorse e un possibile fattore confondente. (PZA ? EMB ?). Il clinico dovrebbe conoscere le modalità d’esecuzione dei DST nel proprio laboratorio (MIGIT… terreni solidi.. sonde genetiche ecc…) Il DST ai farmaci di II linea dovrebbe essere affidato a laboratori di riferimento
    • AFFIDABILITÀ DEL DST AI FARMACI DI II Il DST ai farmaci di II può essere relativamente affidabile anche nei laboratori esperti In genere un esito di sensibilità è più affidabile di un esito di resistenza (più facilmente incidenti possibilità di errore) Il DST in BACTEC per la CS non è affidabile, Il DST per il PAS non è affidabile se non in terreni solidi Non sempre vi è corrispondenza tra DST e risposta clinica (?)
    • I NUOVI TEST PER LA DETERMINAZIONE DEL TST WHO 2011 update: Ne è raccomandato l’uso estensivo in quanto costo efficace nei Paesi con prevalenza di MDR > 1% o Isoniazide resistenza > 2% Si consigliano metodiche in grado di rilevare, la resistenza sia alla rifampicina che all’isoniazide. Evidenza bassa (simulazioni), raccomandazione condizionale
    • VANTAGGI TST RAPIDI Iniziare precocemente un trattamento mirato: il riscontro di resistenza alla R può essere sufficiente ad indirizzare il trattamento verso un regime di II linea. (0,5% di resistenza isolata alla R – ISS dati 2010) Riduzione del numero di resistenze indotte Un aumento delle percentuali di guarigione, riduzione di mortalità.
    • STEPS NEL TRATTAMENTO DELLA TB-MDR1. Disegno di un regime appropriato2. Aggiunta progressiva dei farmaci per migliorare la tollerabilità3. Monitoraggio degli effetti avversi4. Monitoraggio microbiologico5. Monitoraggio della compliance
    • CLASSIFICAZIONE RAZIONALE DEI FARMACIAMB NELLA TB MDR Gruppo 1  Z, (EMB), Moxifloxacina, Levofloxacina Gruppo 2  Kana, AK, CM Gruppo 3  Etionamide/protionamide, cicloserina/terizidone, PAS Gruppo 4  Linezolid, clofazimina, amoxacillina/clavulanato, carbapenemi, alte dosi di isoniazide
    • CARATTERISTICHE PRINCIPALI DEI FARMACI AMBDI SECONDA LINEA  Ridotta efficacia rispetto ai farmaci tradizionali  Maggior numero di effetti indesiderati  Maggior costo  Difficile reperibilità
    • GERARCHIE DEL TRATTAMENTO UPDATE 2011 Target: utilizzare 4 farmaci disponibili in un ordine gerarchico:1. Pirazinamide (indipendentemente dall’esito del TST)2. Usare un FQ di ultima generazione (moxi o levofloxa)3. Aggiungere 1 del Il gruppo tra gli iniettabili (AK, CM, KM,) (non vi sono gerarchie).4. Inserire in ordine etionamide cicloserina PAS (sino a raggiungere il numero di 4-5 farmaci utili)5. Solo se il regime terapeutico così impostato non raggiunge il numero di 4 farmaci, considerare l’impiego di farmaci del gruppo 4 (?)
    • TRATTAMENTO MDR: UPDATE 2011…….. Il DST alla Z non è tra i più affidabili…..a. Non si esegue il DSTb. L’uso della Z è lasciato alla decisione del clinico (valutazione dell’affidabilità del laboratorio) L’EMB può essere utilizzato nel protocollo di trattamento, ma non contribuisce al raggiungimento del numero dei farmaci utili ??
    • TRATTAMENTO MDR: UPDATE 2011…….. Il DST ai farmaci di II linea è meno affidabile, (ad esclusione di chinoloni e iniettabili) di quello eseguito sui farmaci di I.a. Si torna alla terapia standard ?b. Le linee guida valgono solo per i Paesi che non eseguono DST ?
    • MODALITÀ DEL TRATTAMENTO Aggiungere l’ETH e o la cicloserina in dosi progressive e frazionate per migliorarne la tollerabilità. Aggiungere successivamente, se necessario, il PAS, anch’esso a dosi crescenti e meglio se frazionato (migliore tollerabilità) Assicurare disponibilità di terapia ancillare sintomatica per la gestione degli effetti collaterali
    • LATVIA, SIDE EFFECTS - COHORT 2000  86% of patients experienced side effects  Median of 4 side effect reports per person  Most common side effects • Nausea 73.0% • Vomiting 38.7% • Abdominal pain 38.2% • Dizziness 35.8% • Hearing problems 28.4%  61% changed or discontinued drugs during treatment owing to side effects  2 patients stopped treatment due side effects 38
    • MONITORAGGIO E MENAGEMENT DEGLI EFFETTI AVVERSI• Assicurare disponibilità costante di una valutazione basale/in itinere (es. biochimici, sierologici, test audiometrici, controlli oculistici)• Rassicurare e incoraggiare il paziente a tollerare gli effetti avversi di minore entità• Riconoscere prontamente gli effetti avversi gravi e il farmaco che ne è responsabile• Alto numero di default in corso di terapia (dal 13% al 39%)
    • MONITORAGGIO MICROBIOLOGICO Esame diretto e colturale almeno a scadenza mensile (il solo esame microscopico sottostima i fallimenti) Valutare positivamente o negativamente il variare dei tempi di crescita del MT in coltura La grande maggioranza delle conversioni avviene tra il 3° e il 6° mese di terapia Nessuno dei nostri pazienti sputo positivi al 5° mese ha presentato una conversione in tempi successivi ? Cosa fare dei pazienti persistentemente positivi ?
    • COME DISEGNARE UNO SCHEMA DITRATTAMENTO PER TB -MDR Informazione/formazione adeguata del paziente Completa e accurata raccolta anamnestica Quali farmaci usare Quanti farmaci usare Per quanto tempo Dove trattare il paziente
    • DURATA DEL TRATTAMENTO UPDATE 2011 Fase intensiva di 8 mesi, durante i quali viene mantenuta la terapia iniziale. Successiva fase non precisata (varia in rapporto al numero e alla qualità dei farmaci utilizzati) Non vi sono evidenze che consentano una riduzione dei tempi di trattamento, resta invariata l’indicazione ad almeno 20 mesi di trattamento (basso grado di evidenza, raccomandazione condizionata!)
    • COME DISEGNARE UNO SCHEMA DITRATTAMENTO PER TB -MDR Informazione/formazione adeguata del paziente Completa e accurata raccolta anamnestica Quali farmaci usare Quanti farmaci usare Per quanto tempo Dove trattare il paziente
    • DOVE CURARE LA TB MDR Strutture di Riferimento 1. Continuità nell’approvvigionamento dei farmaci 2. Consuetudine nella gestione degli effetti collaterali 3. Atteggiamento “aggressivo” 4. Rapporti continuativi con Strutture periferiche ambulatoriali
    • DOVE CURARE LA TB MDRVariabili Non Specialistica P value specialisticaN. Farmaci usati 3 (0-5) 5 (3-10) <0.001T. Di negativizzazione 39 19 0.946Outcome (trattamento 48% 79% 0.006completato/deceduti/ 26% 18%fallimenti 26% 3%
    • GLI MDR SONO UNA CATEGORIA OMOGENEA?
    • NAZIONALITA’ Profilo di resistenza SM INI RMP ETB PZA CH ETH CICLO AK PASITALIA R R R R R R ? R R ?PERU R R R S R S R R S RPERU R R R S R S S R R RROMANIA R R R R R S R R S SITALIA S R R S S S S R S RITALIA R R R R R R S S S RCINA R R R R S S R S R SITALIA R R R R R R S R R RITALIA R R R R R R S R R SALBANIA R R R R R S S R R RITALIA S R R R R R R R S RITALIA S R R R S R R R S RMOLDAVIA R R R R R S R R S RROMANIA S R R S R S R R S RMOLDAVIA R R R R S R R R S R
    • RISULTATI 6: OUTCOME/RESISTENZE Outcome a seconda del tipo di resistenza: primaria VS secondaria Positivo Negativo 52%MDR SECONDARIA p 0.001 MDR PRIMARIA 91% 0 10 20 30 40 Numero pazienti
    • RISULTATI 7 OUTCOME/RESISTENZE Outcome a seconda del pattern di resistenza MDR 76% MDR+CH S 82% MDR+CH R 28% p 0.008MDR+1a linea S 83%MDR +1a linea R 70% Positivo 25% p 0.02 Negativo XDR 0 10 20 30 40 50 60 Numero pazienti
    • RISULTATI 8: OUTCOME/TERAPIE Outcome a seconda del tipo di farmaci utilizzati 76% MDR 81% 69% 67%Con farmaci non convenzionali 85% 82% 40% CH senza 1a linea 0 10 p 0.02 30 20 40 50 60 Positivo Negativo numero pazienti
    • PROSPETTIVE Trial clinici prospettici che consentano la raccolta di dati omogenei e valutabili Nuovi farmaci, (attualmente in fase di sperimentazione il TMC 207) Definizione del ruolo dei farmaci di categoria IV (soprattutto linezolid e carbapenemici + clavulanato) ……… Nel frattempo non disperare …….
    • GRAZIE PER L’ATTENZIONE