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  1. 1. Clinica  e  terapia   dell’infezione  da  HIV     Stefano  Bonora   Università  di  Torino  
  2. 2. Outline   La  clinica  dell’HIV  oggi     Le  lezioni  della  terapia  an>tubercolare  
  3. 3. 0   2   4   6   8   10   12   14   1997-­‐1999   2000-­‐2002   2003-­‐2005   2006-­‐2008   2009-­‐2010   2011-­‐2013   Incidence  of  death  by  cause  and  calendar  period   Cardio-­‐cerebro-­‐vascular   Drug  abuse   Hepa>c   HIV  related   Non  HIV  related   infec>ons   Non-­‐AIDS  malignancies   (excluded  HCC)   Other   Suicide   Unknown   for  2013,  10  months   ICONA:  update  2013  
  4. 4. 54,1   46,1   32,7   39,3   29,6   31,0   13,5   24,3   21,8   16,7   33,8   10,3   20,3   9,9   13,6   9,5   8,5   6,9   0   3,3   5,5   11,9   8,5   19,0   6,8   5,9   10,0   9,5   4,2   13,8   2,0   2,6   4,5   8,3   7,0   5,2   2,7   2,6   3,6   2,4   4,2   8,6   0,7   2,6   3,6   2,4   4,2   3,4   0   2,6   4,5   0   0   1,7   0%   10%   20%   30%   40%   50%   60%   1997-­‐1999   n=148   2000-­‐2002   n=152   2003-­‐2005   n=110   2011-­‐2013   n=84   2006-­‐2008   n=71   2009-­‐2010   n=58   Causes  of  death  according  to  calendar  period  of  death   HIV  related   HepaEc   Other   Non-­‐AIDS  malignancies  (excluded  HCC)   Unknown   Cardio-­‐cerebro-­‐vascular   Suicide   Non  HIV  related  infecEons   Drug  abuse   for  2013,  10  months   ICONA:  update  2013  
  5. 5. 9,0   10,3   12,6   7,7   7,3   8,8   13,8   17,6   12,6   14,1   12,9   14,4   16,2   16,6   19,4   19,7   18,3   20,0   22,1   18,6   19,2   22,3   25,1   22,7   38,9   36,8   36,2   36,2   36,4   34,2   0%   5%   10%   15%   20%   25%   30%   35%   40%   45%   1997-­‐1999   n=3986   2000-­‐2002   n=1395   2003-­‐2005   n=588   2006-­‐2008   n=795   2009-­‐2010   n=1132   2011-­‐2013   n=2468   CD4  count  strata  at  enrolment  according  to  calendar  period   CD4  -­‐  <=50   CD4  -­‐  51-­‐200   CD4  -­‐  201-­‐350   CD4  -­‐  351-­‐500   CD4  -­‐  >500   0,3   1,7   1,6   1,6   1,9   2,5   9,1   5,7   4,9   2,7   3,3   3,1   47,9   42,1   38,1   43,8   39,0   37,4   19,4   22,5   26,7   24,1   26,4   24,0  23,4   27,9   28,6   27,8   29,4   32,9   0%   5%   10%   15%   20%   25%   30%   35%   40%   45%   50%   1997-­‐1999   n=3904   2000-­‐2002   n=1378   2003-­‐2005   n=569   2006-­‐2008   n=772   2009-­‐2010   n=1106   2011-­‐2013   n=2404   HIV  RNA  strata  at  enrolment  according  to  calendar  period   VL  -­‐  <=50   VL  -­‐  51-­‐500   VL  -­‐  501-­‐30.000   VL  -­‐  30.001-­‐100.000   VL  -­‐  >100.000   for  2013,  10  months   /mm3   /mm3   /mm3   /mm3   /mm3   cps/mL   cps/mL   cps/mL   cps/mL   cps/mL   ICONA:  update  2013  
  6. 6. Persions  with  HIV  are  not  fully  immune  reconsEtuted  unEl  the  CD4  count  increases   to>750  cells/uL.   CID  2013  
  7. 7. JAIDS  Feb  2014   In  conclusion,  this  study  shows  that  within  the  HIV  infected   popula>on  the  propor>on  of  subjects  that  has  achieved  a   sa>sfactory  immune  recovery  has  increased  over  >me.  As  a   consequence,  a  higher  propor>on  of  pa>ents  approaches   life  expectancy    of  the  general  popula>on.  
  8. 8. Strategie  validate  per  ocmizzare  il  recupero   immunologico  in  soggec  a  rischio  di  risposta   immunologica  subocmale  
  9. 9. Linee  guida  italiane  HIV  2013  
  10. 10. The  end  of  AIDS:  HIV  infec>on  as  a  chronic  disease   Steven  G  Deeks,  Sharon  R  Lewin,  Diane  V  Havlir   Lancet  nov  2013    
  11. 11. Prevalence  of  different  non-­‐AIDS  related  co-­‐morbidiEes   at  different  age  strata  in  naive  paEents   0,3   0,8   1,1   0,4   1,1   2,9   0,6   1,7   5,1   0   0,3   0,7   0,1   0,4   1,4   3,2   15,1   0,5   1,2   2,9   0%   2%   4%   6%   8%   10%   12%   14%   16%   <=50  (N=8411)   51-­‐60  (N=1031)   >60  (N=272)   naive   Cerebrovascular   Diabetes   Hypertension   Myocardial  infarc>on   Lipodystrophy   eGFR  <60   ICONA:  update  2013  
  12. 12. CID  2011  
  13. 13. Crothers  K,  CROI  2014,  poster  774  
  14. 14. Linee  guida  italiane  HIV  2013   Terapia  HIV:  29  pagine   Management  comorbidità:  24  pagine  
  15. 15. Linee  guida  italiane  HIV  2013  
  16. 16. Lessons  from  anE-­‐TB  therapy   •  INH 300 mg/die •  Rifampicin 600 mg/die •  Pyrazinamide 25 mg/kg/die •  (Ethambutol 15-25 mg/kg/die) •  INH 300 mg/die •  Rifampicin 600 mg/die Why  a  combina>on  therapy?     1.  Preven>on  of  selec>on  of  resistance  
  17. 17. How drug resistance arises. Richman DD. Scientific American, July 1998. How Drug-resistance Arises When HIV replication is not completely blocked •  Sub-optimal therapy regimens eg monotherapy at initial stage •  Adherence problems •  Pharmacokinetic problems: poor drug absorption, inadequate dosing or drug- drug interactions These conditions can allow drug-resistant virus, already present in the population to dominate
  18. 18. Less  (than  3)  Drug  Regimens     Ra>onale     Less  than  3  drugs  could  be  sufficient  to  maintain  viral   suppression  in  stable  pa>ents     (data  are  more  conflic>ng  in  naive)           Clinical  needs     Extensive-­‐  resistance  and/or  toxicity  related  to  NRTIs   Preserva>on  of  future  therapu>cal  op>ons   Cost  saving        
  19. 19. Among  pts  with  moderate  adherence  (80%  -­‐  95%)  probability  of    VF  was  0.85  aner   12-­‐months  suppression  and  0.08  aner  72-­‐months  suppression  
  20. 20. In  pazien>  seleziona>:   §  senza  storia  di  fallimento  virologico,     §  con  viremia  non  rilevabile  (<  50  copie/mL)  da  almeno  6  mesi,     §  buon  recupero  immunologico  e  nadir  dei  CD4+  >  100  cellule/μL,     §  non  anemici,     §  in  trapamento  con  IP  e  senza  mutazioni  di  resistenza  agli  IP   determinata  prima  dell’inizio  del  trapamento  an>retrovirale,     lo  switch  a  monoterapia  con  LPV/r  BID  o  DRV/r  QD  può   rappresentare  un’opzione  accepabile  in  un  contesto  di   ocmizzazione  della  terapia.     CRITERI  DI  SELEZIONE  DEI  PAZIENTI  CANDIDATI  A  MONOTERAPIA   (linee  guida  italiane  2013)  
  21. 21. Dynamics  of  cellular  HIV-­‐1  DNA  levels  over  144  weeks  of   darunavir/ritonavir  monotherapy  versus  triple  therapy  in  the   MONET  trial.   Gerec  AM,  Arribas  JR,  Lathouwers  E,  Foster  GM,  Yakoob  R,  Kinloch   S,  Hill  A,  van  Deln  Y,  Moecklinghoff  C.   §  In  this  substudy  of  the  MONET  trial,  HIV-­‐1  DNA  levels  remained   stable  during  144  weeks  of  either  DRV/r  monotherapy  or  triple   therapy  with  DRV/r  +  2  NRTIs.     §  In  both  treatment  arms,  baseline  HIV-­‐1  DNA  levels  were   predicted  by  the  nadir  CD4  cell  count  and  predic>ve  of  plasma   HIV-­‐1  RNA  detec>on  during  follow-­‐up.  
  22. 22. Early  treatment  facilitated  the  achievement  of  undetectable  levels  of  plasma   viremia  and  cellular  HIV  DNA  and  a  beper  recovery  of  CD4  lymphocytes.  HIV   DNA  levels  before  and  during  highly  ac>ve  an>retroviral  therapy  may  be  used   as  a  new  tool  for  monitoring  treatment  efficacy  
  23. 23. Lessons  from  anE-­‐TB  therapy   •  INH 300 mg/die •  Rifampicin 600 mg/die •  Pyrazinamide 25 mg/kg/die •  (Ethambutol 15-25 mg/kg/die) •  INH 300 mg/die •  Rifampicin 600 mg/die Why  a  combina>on  therapy?     1.  Preven>on  of  selec>on  of  resistance   2.  Differen>al  papern  of  compartmentaliza>on  and  ac>vity  of   an>-­‐TB  drugs  
  24. 24. Hypothetical model of TB chemoterapy 0 1 2 3 4 5 6 A B C Bactericidal  acEvity     and     sterilizing  effect   A = rapidly multiplying (extracell) INH>>SM>RIF>EMB B = slowly multiplying (acid) PZA>>RIF>INH C = sporadically multiplying (caseum) RIF>>INH Rifampin  is  the  only  drug   ac>ve  on  dormant  bacilli  in   caseum,  allowing  cure  of   TB  and  preven>on  of   relapses        
  25. 25. Poten>al  Strategies  for  Eradica>ng  HIV   Chun  TW  and  Fauci  AS.    AIDS  2012;26:1261-­‐68.  
  26. 26. Ac>va>on  of  the  Latent  Viral  Reservoir   “Shock  and  Kill”   Key steps and assumptions of the induction and clearance approach: n  Activate viral replication by reversing latency, n  HIV RNA synthesis è viral protein production è release of HIV particles, n  Killing of the infected cell by the virus cytopathic effect or the patient’s immune system or both, n  Inhibition of released infectious virus by ART. Deeks  SG.    Nature  2012;487:439-­‐40.   HAART  must  block  majority  of   new  infec>on  events.    Are  ARVs   available  in  all  the    compartments   where  they  are  needed?  
  27. 27.     Grazie    

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